AULA 5 OK!imuno

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Imunologia – AULA 05 - 13/03/2014-MHC
Mas hoje a gente vai falar só sobre essa molécula, só sobre MHC, que é a siglas em inglês, que em português, a siglas em nós, seres humanos, a siglas é HLA, Antígenos Leucocitários Humanos, vamos ver lá. Vou fazer uma breve revisão sobre as aulas que Amália já ministrou, sobre imunidade inata, é nossa primeira linha de defesa, ou seja, nascemos com ela. Quais são os componentes da imunidade inata? Os componentes químicos, físicos, celulares, proteicos... exemplos de componentes físicos, a pele, a pele integra é uma proteção, diferente de uma pele queimada, de uma pele com ferida, né? Então uma pele queimada, uma pele com ferida, ela é passível de contaminação, então a pele integra é um mecanismo de defesa, é um tipo de imunidade inata, é... pH estomacal, também, né? Muco, as mucosas, tudo isso estando perfeitamente funcionando é um tipo de imunidade. Assim como células, as células fagocíticas, as células NK, as citocinas, proteínas plasmáticas, são proteínas do sistema complemento, por exemplo, tudo isso faz parte da imunidade inata, e tudo isso funcionando devidamente, nós estamos nos defendendo devidamente, o problema é quando isso não tá bem. Aí outra coisa importantíssima da imunidade inata é que ela estimula a resposta da imunidade adquirida, então eu primeiro percebo o contato com algo estranho, quem vai fazer a defesa inicial é a imunidade inata para depois a imunidade adquirida enxergar e começar a fazer essa defesa. Então a gente pode até dizer que a imunidade adquirida é meio cega, tem que alguém apresentar pra ela o que é estranho, se não apresentar ela não responde e quem fazer essa apresentação são alguns componentes da imunidade inata. Então vamos primeiro... por isso que quando a gente entra em contato com um microrganismo pela primeira vez, a nossa resposta demora um pouco, porque até a imunidade inata apresentar para a imunidade adquirida, e a gente começar a produzir, por exemplo, anticorpos, isso demora um pouquinho, por isso que a gente toma vacina, para que esse estimulo ocorra e a gente já tenha uma imunidade adquirida pronta pra quando a gente receber, entrar em contato com esse antígeno estranho, o nossa esquema de defesa já esteja todo ok, então é importante tomar vacina? É importante. Então vamos lá, e a imunidade adquirida? O que é imunidade adquirida? Ela é iniciada quando os receptores antigênicos dos linfócitos reconhecem os antígenos, ou seja, as células chaves da imunidade adquirida são os linfócitos, tanto T e B, tá? 
E eles só vão reconhecer os linfócitos T dos antígenos se alguém apresentar, que é o assunto da nossa aula. Então os linfócitos T só podem identificar fragmentos peptídicos (Essa informação é importantíssima) de antígenos proteicos e assim mesmo, apenas quando esses são apresentados por moléculas especializadas. Que molécula é essa? O MHC, que a gente vai estudar hoje. Ah, tem co-receptores? Tem, mas não é o nosso foco agora, nosso foco agora é entender o mecanismo do HLA. Porque além do MHC você tem co-receptores também, que fazem essa ligação e a apresentação do antígeno, mas não é o nosso foco no momento. 
Nossa aula está dentro desse tópico que já foi abordado, que é a Imunidade Adquirida, nossa aula é a apresentação desses fragmentos peptídicos via uma molécula. Então, para o sistema imunológico (SI) produzir uma resposta, para o SI ficar ativo, é necessário que o antígeno tenha (na sua constituição química) proteína, fragmentos proteicos, se não o sistema imune não reconhece. “Ah, mas no livro tem dizendo que reconhece carboidrato, lipídio...” Mas é fracamente, os antígenos melhor reconhecidos são os antígenos proteicos. – Reconhece lipídio? Quase nada, praticamente não. Carboidrato? Pouquíssimo também. Ácido nucleico? Também fracamente. Então é necessário que tenha fragmentos realmente proteicos. Por isso que quando vai produzir uma vacina se incorpora uma proteína, como no H1N1 que incorporou a albumina,era o carreador pra fazer uma resposta imunológica. 
Primeiros conceitos, o MHC é a sigla do nome em inglês, em português é Complexo Principal de Histocompatibilidade ou HLA, chamado assim em nós seres humanos. Vamos para o conceito, vamos mastigar pra não decorar e sim compreender e entender o que é essa molécula. Primeiro eu estou dizendo que o MHC é uma região de genes. Se é uma região de genes significa dizer que nós herdamos um alelo paterno e um alelo materno, é algo que nós herdamos. Altamente polimórfica, o que significa isso? Diferente, apresenta várias formas. Isso significa dizer que o meu HLA é diferente do HLA de Bárbara, de Ingrid, de Renata. Então cada um de nós temos nossa identidade, que seria o ideal, ao invés da nossa identidade ser a digital, o ideal seria que a nossa identidade fosse o HLA.
Porque somos diferentes. Não existe... Aliás, existe 100% compatível. Quem são os 100% compatíveis? Gêmeos monozigóticos, idênticos. Então você e sua irmã são diferentes apesar de ter o mesmo pai e a mesma mãe. Olhe só porque essa teoria é válida: não é um par de alelos? Vamos dizer que a mãe seja um quadrado e um triângulo e o pai seja uma bolinha e um retângulo. Tiveram filhos. Um pode ser... (mostrando no quadro) e o outro pode ser... (mostrando no quadro). Vocês já ouviram “fulaninho tá com leucemia e precisa de um transplante, mas nem o irmão foi compatível”? O que é que não foi compatível? O HLA. Então o exame pré-transplante essencial é o sequenciamento do HLA, técnica de biologia molecular, dada no semestre passado. Sequenciado. O que é sequenciado? É a leitura dos nucleotídeos, dos genes do doador e do receptor.
	Vocês já se prestaram a serem doadores de medula? O que vocês doaram foi um pouquinho de sangue, num foi? O que foi que aconteceu com aquele pouquinho de sangue?
[aluna] Ele vai pra um banco, para, caso haja alguma pessoa com compatibilidade, eles entram em contato com você...
Professora: Mas aí o sangue já foi pro lixo. Assim, o que aconteceu com o seu sangue? Que você doou? Você tem o seu HLA sequenciado. E aí essa sequencia está nesse software, nesse banco de dados. Se em Florianópolis tem alguém que precisa receber uma medula, pegam o sangue dessa pessoa doente, faz também o sequenciamento do HLA e aí tem como você fazer essa comparação visual. 
[aluna] Mas é possível, professora, tão distante?
[Professora] É possível. É uma loteria, uma mega-sena. A probabilidade de você ser chamada pra doar é pouca. Por isso que tem as campanhas. Quanto mais gente possa ter sequenciado o seu HLA, a probabilidade de encontrar alguém compatível se torna maior. Mas é uma mega-sena. A probabilidade de chamarem você pra ir lá num sei aonde é pequena.
	Aí vocês podem me perguntar assim: ah, mas tem que ser 100% compatível? Já disse que não tem. 100% só gêmeos. Mas vai depender do tipo de transplante. 
Depende do paciente, depende de como ele está clinicamente. Por exemplo, para a medula, é um dos transplantes mais complicados, porque exige uma compatibilidade alta, se não o paciente vai rejeitar e você não vai ter sucesso nesse transplante. Se for de rim? De rim já existe uma compatibilidade mais baixa. Quando é leucemia, quando é transplante de medula é mais complicado, vai exigir uma compatibilidade bem maior. Então pra te chamarem vai ser pouquíssimo provável, mas o que é que se faz hoje pra minimizar esse problema do HLA? Isso é uma desvantagem (nós sermos incompatíveis), lá na frente eu vou mostrar uma vantagem disso. Qual a solução pra esses pacientes que precisam de transplante de medula? Tudo bem, se usa imunossupressores para fazer o transplante de duas pessoas diferentes, mas não há jeito, nem com imunossupressor, a incompatibilidade é muito grande, você não tem como fazer com que o paciente tome imunossupressor para o resto da vida, porque também vai ficar com as defesas dele lá em baixo e aí infecção oportunista pode matar. A solução é o autotransplante, o paciente auto se transplanta. [Pergunta]: O conceito você sabe, mas como é que isso pode acontecer num paciente com,por exemplo, leucemia? [Resposta]: É assim mais ou menos, não é 100% cientificamente o que eu vou falar, é bem por cima. O auto transplante ele acontece da seguinte maneira, qual é a intenção? Que não tenha célula maligna. Pra não ter célula maligna primeiro o paciente tem que tomar uma dose quimioterápica tão agressiva que destrua tudo, deixe ele zero. Tão zerado de células de defesa que ele perde até o esquema vacinal que ele fez. Gianecchini, aquele rapaz, ele fez isso. Ele foi pra um quarto de hospital aonde tinha filtros para filtrar o ar, onde não entrava ninguém, só o médico, um enfermeiro e uma pessoa da família completamente paramentada, é aqueles quartos que evita a circulação de microrganismos. Porque se a gente pega aquela Placa de Petri lá do laboratório, que colocamos fio de cabelo, se a gente deixar aberta para o ar e fechar, deixa só 10, 20 minutos aberta, depois fecha e incube. No outro dia você vai ver um monte de crescimento de bactérias, que estão no ar e pra gente não tem problema nenhum, a gente convive, faz parte da nossa flora ter bactérias, mas uma pessoa que está completamente imunossuprimida vai ter problema, então eles ficam dentro desses ambientes de pressão negativa, de filtro, quem vai tratar tem que estar completamente paramentado, porque vai tomar uma quimioterapia tão severa que vai destruir tudo, zera mesmo. E aí a intenção é que a partir daí as stemcells comecem a produzir novas células, e que essas novas células não venham clones malignos.
Ai qual é a angústia? Você começa a coletar essas steel cell (acho que é isso), pra poder fazer esse transplante, pra poder voltar com esse produto para o paciente eu tenho que ter uma quantidade mínima de steel cell, então as vezes o paciente também não consegue produzir aquela quantidade mínima, isso é igual a sabe o que gente? Vocês quando forem ter neném e forem ter intenção de congelar sangue de cordão umbilical, se não tiver steel cell suficiente não adianta. Para se futuramente em uma necessidade fazer um transplante.
Pergunta: Qual é o nome professora?
Resposta: Steel cell, é a célula jovem indiferenciada, é a primeira célula da gente la na medula óssea. 
A partir dela se produz dois clones de células: mielóide e linfóide. A partir dos clones mielóide e linfóide você vai ter todas as suas células na corrente sanguinea. Esse clone linfóide aqui produz a parte linfocítica e essa parte mielóide produz todas as outras células mielóides: neutrófilos, plaquetas... enfim! Então a partir dessa célula indiferenciada da medula óssea você vai ter a produção de todas as suas células, elas recebem estímulos e esses estímulos fazem com que ela va se diferenciando, isso a gente vai ver próxima aula com o professor convidado, ele vai mostrar isso aqui, o que ela ganha e perde nessa diferenciação, a célula ganha CD e perde CD e a gente vai ter que identificar qual o clone maligno através dessa identidade que a célula nos dá.
Então gente o segredo está aqui, nessa célula tronco. E ai quando o paciente vai fazer autotransplante a gente tem que coletar as steel cell e so reproduzir nele quando tiver uma quantidade suficiente e as vezes é difícil, com o tempo ele ficar produzindo isso pra poder fazer essa volta dessas células. O risco de rejeição no autotransplante não há porque ele ta recebendo suas próprias células, agora o risco do autotransplante é de ir algum clonizinho maligno.
Quando eu fui fazer meu mestrado quem nos levou foi professor Geraldo que da aula de imunologia La na UFRN e ele tinha dois conhecimentos um na Fiocruz e outro no INCA, ele sempre trabalhou com a parte de leucemia, então ele queria que os alunos que ele tava levando fosse para o INCA para trabalhar com essa parte de câncer, de leucemia. Eu passei uma semana no INCA, não agüentei emocionalmente porque é terrível. O laboratório do INCA ficava assim no sétimo andar então você entrava e dava de cara com o paciente acabado, subia no elevador com crianças terríveis, os pais com crianças nos braços, com traqueostomia... e aquilo me abalava profundamente, eu disse: “Ah profrssor, eu não tenho condição de ficar aqui não” ai fui para Fiocruz que ele também tinha conhecimento, fiquei na parte de infecciosa que também é complicado, era paciente com HIV, mais eu achei mais tranqüilo do que trabalhar com câncer. Ai lá ele fazia essa contagem das steel cell para fazer esse autotransplante.
Nessa semana que eu fiquei lá, a criança não produzia stemcell, então deixa toda a equipe angustiada. Mas vocês vão lidar com essas situações. Pergunta inaudíviel. Resposta: quando você não arruma um doador, então a única opção que você tem é o autotransplante. Pergunta: não tem como estimular? Resposta: tem, por exemplo quando vai se doar, tem duas técnicas, uma delas é coletar a medula do osso, e aí é um processo dolorido pra quem ta doando. Se eu não me engano existe uma medicação que é granulokine que faz com que as células jovens caiam na corrente sanguínea e aí ao invés de você fazer esse procedimento perfurando o osso, você faz através a doação de sangue, para que não seja um procedimento tão agressivo, no caso do doador esse medicamento vai estimular as células novas a sair da medula e ir para a corrrente sanguínea, no caso de quem ta sendo transplantado eu não sei se pode usar o granulokine. Aqui em natal faz no natal hospital center. Então essa moleculazinha tem capacidade de ser super polimórfica, variável e trazer esse problema nos transplantes, porque se não houver compatibilidade no HLA você não vai ter sucesso no transplante. Qual célula não expressa o HLA? “hemácia” por que? “porque não tem núcleo”. Então praticamente todas as nossas células expressão o HLA. Na parte forense que a nossa querida Dilma já autorizou fazer o mapeamento dos criminosos geneticamente, o que vai mapear é o HLA deles, esse HLA será sequenciado.
Pergunta: - Então o MHC é a mesma coisa?
Resposta: - É, só que MHC é a sigla em inglês, e em português, em nós seres humanos ficou HLA (Antígenos Leucocitários Humanos).
Bom, esses genes do MHC, a função deles é apresentar os antígenos proteicos ao linfócito T, então você tem uma célula apresentadora de antígeno, seja ela qual for, essa molécula do MHC vai se ligar aos antígenos proteicos desse microrganismo, e vai apresentar ao linfócito T. O linfócito T vai reconhecer que aquilo é estranho e vai fazer toda aquela função de defesa, de liberar citocinas, de fazer células fagocíticasfagocitem mais ainda esse antígeno, de fazer com que o linfócito B se ative e fazer anticorpo, então o processo de rejeição é dado por isso aqui. No momento que o MHC apresenta fragmentos proteicosdo que ele enxerga como estranho ao linfócito T, o linfócito T vai dizer que é estranho, vamos trabalhar para destruir o que é estranho, quem rejeita é o linfócito T, porque o MHC apresentou pra ele um fragmento proteico que ele enxerga como não-próprio, isso também é o mecanismo de algumas doenças autoimunes, porque o MHC pode muito bem estar se ligando a qualquer fragmento proteico e estar apresentando ao linfócito T, nós temos um mecanismo que isso aqui é desligado para que nossos linfócitos T não reconheçam nossas próprias células como algo estranho. Numa doença autoimune, um dos mecanismos (existem outros) é isso aqui, o MHC apresenta fragmentos proteicos de uma determinada célula ao linfócito T, e por algum motivo (Deve ser alguma falta de regulação genética) esse linfócito T vai enxergar isso aqui como estranho e vai atuar num processo inflamatório de defesa, de destruir aquilo que para ele é estranho. Por exemplo, uma doença chamada anemia hemolítica autoimune, que o paciente destrói suas próprias hemácias, o sistema imune tá enxergando uma hemácia como algo estranho. Anemia perniciosa, que é o fator intrínseco que temos nas células gástricas do estômago, por algum mecanismo passa a se enxergar aquilo como estranho, e aí o sistema imune começa a atuar ali, então isso é um dos mecanismos de doenças autoimunes, então quem rejeita é o linfócito T, mas rejeita porquea molécula do MHC apresentou para ele.
Pergunta: - Como é o reconhecimento das hemácias, se elas não expressam MHC?
Reposta: - Ela não expressa MHC, mas ela tem antígenos na sua superfície.
Os anticorpos é que reconhecem esses antígenos. Aí os anticorpos se ligam aqui. Quando o anticorpo aqui, ele está avisando que isso aqui é estranho também, aí tem todo um mecanismo de resposta contra isso aí. Não deixa de ser via MHC porque quando isso aqui é reconhecido como estranho, vem as minhas células de defesa, como o macrófago, e fagocitam isso aqui. Gera fragmentos proteicos que serão apresentados via MHC pro linfócito T.
P- Professor, aí a pessoa tem uma doença autoimune, ela está mais predisposta a ter outro tipo de doença imune?
R – Não, é genética a maioria das doenças autoimunes. Existem doenças autoimunes por fatores externos, como vocês disseram no seminário passado que o próprio DPOC pode ser... como, por exemplo, a febre reumática... A origem da febre reumática é externa, é infecção externa por Streptococcus pyogenes, mas é genético. Se você recebeu geneticamente que vai ter doença autoimune... Por exemplo, tireoide de Hashimoto é porque você tem um alelozinho que diz que você pode ativar aquele gene que vai fazer com que você tenha tireoide de Hashimoto. Você recebe um par de alelos, não é?! Você pode receber um alelo da mãe e um do pai. Este aqui, digamos que seja doente o que carrega informação para a tireoide de Hashimoto. Okay, você carrega a informação, mas a gente sabe que para esse gene se ativar, precisa de fatores principalmente ambientais. Então pode até ver geneticamente que somos portadores para tal doença autoimune, se esse gene que eu carrego vai ser ativado ou não, será outra história. Pode ser que ele seja ativado ou não. Então, a gente pode ter um gene para tireoide de Hashimoto e pode passar a vida toda sem ativá-lo. Alergia, a gente pode receber um alelozinho que diz geneticamente que você vai ter alergia a chocolate. Aí vem “Ah, a primeira, segunda, terceira, quarta vez que eu comi chocolate eu não tive, tive na décima quinta”. Tá? A gente vai ter aula de alergia.
P – Inaudível.
R – Espera eu chegar na figura.	
	Então existem pelo menos três produtos, mas a gente trabalha com dois que é os que fazem todo esse mecanismo de apresentação de antígeno. Então existem dois tipos de produtos do gene MHC, designados como MHC de classe 1 e classe 2. Então a gente tem MHC classe 1 e MHC classe 2. Qual é a diferença entre essas moléculas? Qual é a diferença entre as moléculas de MHC classe 1 e classe 2, vamos lá.
Eu vou desenhar pra gente ir entendendo os conceitos que estão aí na tabela, mas tem desenho bem bonitinho aí que eu tirei do Google imagens. Bom, o MHC de classe um, ele tá me dizendo, que os fragmentos proteicos que ele apresenta, ele tem uma origem endógena; o que é uma coisa que tem origem endógena? Produzido dentro da célula, então olhe...
Aluno: professora, o que você falou do produto, no caso é 2T/2, não é?
Prof.: é
Então olha só, vamos explicar primeiro isso aqui, eu to dizendo que o gene de MHC de classe 1 vai apresentar fragmentos proteicos de origem endógena, origem endógena é uma coisa que está dentro da célula; eu vou começar a dar nomes pra gente entender com mais facilidade, uma célula do fígado, como se chama?
Todos: hepatócitos
Prof.: isso, hepatócito...e o vírus que gosta de infectar o hepatócito, da hepatite C por exemplo. Então eu tenho aqui um hepatócito infectado pelo vírus da hepatite C; porque eu estou tratando vírus? Porque vírus é um microorganismo que infecta dentro das células, ele tem a sua atividade intracelular, é um parasita intracelular obrigatório, existem bactérias que infectam dentro de células? Existem, como por exemplo a neisseria, mas vamos falar de vírus, que vírus é uma coisa geral. Então esse vírus, ele para replicar, para fazer novas partículas virais, ele começa a produzir tudo que ele precisa: proteínas, ácido nucleico, enfim...no momento que ele começa a produzir essas proteínas que vão se juntar para formar novos vírus, lá no primeiro slide eu disse que todas as nossas células nucleadas expressavam MHC, num foi? Então, olha aqui o MHC; e aí quando o vírus começa a se expressar o MHC vai reconhecer a parte proteica, vai se ligar a essa parte proteica e vai expressar na superfície da célula o antígeno proteico, tá? Quando é de origem endógena...
Quando é de origem endógena o MHC que faz essa apresentação nesse antígeno. Quem vai reconhecer esse antígeno de origem endógena é o linfócito TCD8. Que também tem um receptor de células T, que reconhece o antígeno ligado ao MHC. No momento que minha célula consegue reconhecer isso aqui, ela parte pra me defender. Como o CD8 se defende? Citotoxicidade, destrói a célula. Então o mecanismo de defesa nosso, de micro-organismos intracelulares é via CD8 sobre a ação de citotoxicidade. Por isso que no fígado começa a formar:necrose, depois uma fibrose e depois um transplante. Pela destruição das células que estavam infectadas. 
Então o MHC de classe 1 vai apresentar as proteínas de origem endógena. A maioria dessas proteínas vem de vírus e bactérias intracelulares. O MHC de classe 1 apresenta pro linfócito CD8. E onde temos o MHC de classe 1? Em todas as nossas células nucleadas. Então qualquer célula nucleada o mecanismo de defesa é esse.
O MHC de classe 2 a origem das proteínas é exógena. Então, eu tenho um antígeno externo que a maioria das vezes são: os fungos, as bactérias, os parasitas, a própria vacina. Aqui é o antígeno. Quando eu to infectado por uma bactéria qual é o meu mecanismo de defesa? Inata. Através das célula que fazem fagocitose. Então eu tenho uma célula que faz fagocitose que vai fagocitar esse antígeno. 
Quando esse antígeno é fagocitado, ele fica todo em pedacinho. Qual é o pedacinho do antígeno que interessa? A parte proteica, o peptídeo, que vai se ligar ao MHC e vai expressar na superfície dessa célula. Para os antígenos externos, exógenos, essa molécula aqui é o MHC, esse fragmento aqui do antígeno, proteico, vai ser apresentado ao linfócito TCD4. O linfócito TCD4 também apresenta na sua superfície que reconhece esse antígeno ligado ao MHC. Então, o linfócito TCD4, qual é o mecanismo de resposta dele? Produzir citocinas. Essas citocinas vão ter como ação ativar linfócito B para que vire plasmócito e produza os nossos anticorpos. Essas citocinas vão ativar mais ainda nossas células de defesa, nossas células fagocíticas, fazendo com que essas células fagocitem mais, gerando, inclusive, o processo inflamatório. 
Então, para antígenos internos, endógenos, o mecanismo é via TCD8. Para antígenos externos, exógenos, bactéria, fungo, parasita, uma própria vacina, um alérgeno, seja qual que for, o mecanismo é via TCD4. 
Você pode ter um antígeno que pode não estar internalizado, como por exemplo, um vírus, que faça essa resposta via TCD4. E aí depois é ativado o TCD8. 
Tem também a resposta T helper 1 e T helper 2 que eu irei falar mais na minha aula de hipersensibilidade. A resposta T helper 2 é mais para hipersensibilidade (alérgenos) e a T helper 1 para microorganismos bacterianos. (Depois que ela fala isso, ela diz que T helper 2 é mais para antígenos bacterianos, fungos, parasitas ... por isso, há uma contradição. Melhor tirar a dúvida com ela sobre essas respostas T helper 1 e T helper 2).
A resposta T-Helper2 (Th2) ela ocorre mais para alérgicos, parasitas do tipo helmintos. Tanto é que quando você tem uma resposta via Th2 essa citocina liberada elas irão ativar uma célula de defesa nossa, fagocitária, chamada eosinófilo. O caminho dessa resposta depende do antígeno. As partículas do antígeno que irá fazer com que o sistema imunológico responda especificamente contra ele. Então isso aqui é o que ocorre para antígenos internos e, isso aqui, para o que ocorre com antígenos externos. 
	O HIV é um vírus e ele ataca os linfócitos T CD4. O linfócito é uma célula nucleada, portanto tem MHC, então irá expressar o fragmento proteico do HIV para o CD8,que vai eliminar a célula infectada. Por isso que se pede, por toda a vida do paciente HIV positivo, a contagem de linfócitos T CD4 e CD8. O paciente estará mal quando o CD4 estiver baixo e o CD8 alto. Essa relação não pode ficar assim. O vírus infecta outras células também, o T CD4 é a mais fácil, mas ele pode infectar uma célula dendritica, um macrófago etc. Ele pode infectar e ficar quieto fazendo com que o sistema imune não o enxergue, isso acontece muito em recém-nascido (você tem o pró-vírus, ele latente dentro da célula sem estar produzindo suas partículas virais e aí não poder ser apresentado). E, muitas vezes os bebês nascem assim, não começam logo a produzir partículas virais e o sistema imune não enxerga, então não defende e vai começar a replicar lá para frente.
	A queda do CD4 seria o quadro grave porque o CD8 o destruí maciçamente. Essa contagem de ambos os linfócitos citados é inclusive pedida pelos médicos do INSS para saber se aposentam ou não o cidadão, não é nem a carga viral. 
	As pessoas com HIV ficam susceptíveis a infecções bacterianas. 
Então quando cai essa defesa sua as suas células principais de sua defesa cai, que são os linfócitos tcd4, então você fica muito susceptível a qualquer infecção oportunista, principalmente por bactéria fungos, parasitas. Por isso que o paciente quando esta imunodeprimido, esta imunodeprimido pq? Pq esta com cd4 lá em baixo e ai a possibilidade de fazaer infecções oportunistas é enorme, não tem defesa, não tem células pra defender. E ai o bebezinho que esta assim sem apresentar os antígenos é de difícil diagnóstico para um medico, pq quando ele nasce portador de uma mãe soropositiva não adianta a gente fazer a sorologia, lembrem da aula passada, pq o igG foi transferido e ele vai ter anticorpo materno, então ele é um anti hiv positivo, o bebe ele nasce ante hiv positivo, é fato. Lembra que hiv a gente (inaudível) igG e IgM, então ele tem anticorpo para hiv, anticorpo materno, sorologia positiva. Tem vírus ? Não sei, o que faz pra saber se tem vírus? Contagem do vírus, carga viral que vai quantificar o vírus por biologia molecular, pcr pro hiv. Se esse danado tiver aqui quietinho, a carga viral bem pequenininha a biologia molecular também não encontra. O teste quantitativo tem um limite de detecção de 600 und int por ml, se a carga viral esta menor do que isso pode ser entregue um teste que diga abaixo do limite de detecção do teste. E isso deixa vc como medico continuar na duvida. E ai o bebe ta ou não ta com o vírus? (inaudível) cd8? Normal, carga viral abaixo do limite de detecção. Vou da alta pro bebe, não tem vírus.. não, você não pode dizer isso, vctem que esperar no mínimo 1 ano e meio com todo mês ele fazendo carga viral, ai depois de 8 meses vc faz sorologia para ve se negativou e se era só no corpo materno. Pergunta: inaudível. Resposta: Pois é, alguns médicos fazem a medicação profilática desde o inicio, a gente pode ate pergunta pra Roberto como esta funcionando agora, se faz logo a medicação ou se fica esperando isso aqui. Pergunta: inaudível. Resposta: É, quando as mães são hiv positiva elas já saem da sala de parto com as mamas enfaixadas para evitar a produção de leite pq o hiv passa pelo leite materno. Então, eu acredito que se faca uma dosagem profilática para o bebe contra o vírus, mas podemos esclarecer com Roberto. A empresa roche que é uma multinacional fez um teste chamado dna proviral, é um teste que se vai detectar o pro vírus, ele quietinho aqui dentro da célula. Eu não sei como esta a situação desse teste. A roche lançou esse teste diagnostico...
Eu acredito que sim, que fazem essa dose profilática, para o bebe, mas eu não sei o esquema, como é que faz.
-ANÁLIA: É um remédio novo, que conseguiram curam só em dois bebês, mas é um medicamento novo.
-Aí gente eu também não sei como tá hoje, a empresa Roch que é uma multinacional ela fez um teste chamado DNA pró-viral, é um teste na qual você vai detectar pró vírus, ele aqui quietinho dentro da célula, então eu não sei como está a situação desse teste, DNA PRÓ-VRAL. Quando eu estava no Lacem, a roch lançou esse teste como... esse kite diagnóstico com o teste no mercado, via MS, e o MS comtemplou vários estados com esses testes e o RN foi contemplado, já que o programa DST/AIDS é um programa realmente muito sério, muito bom, e o RN foi contemplado com esses kites. Aí a gente fez um trabalho e depois nós trabalhamos com os infectologistas lá do Giselda... Quando eles fossem pedir a carga viral para os bebezinhos nós iriamos pedir para as mães assinarem um termo de consentimento dizendo que a gente iria fazer um teste de DNA pró-viral também, mas que esses resultados não iriam ser usados para fins diagnóstico, e aí todo o laudo liberado a gente tinha obrigação de lançar no site do MS, e aí eles iriam fazer um estudo se o DNA pró-viral da roch realmente era válido.
Mas aí em alguns bebes a carga viral era indetectável ea gente encontrava DNA PRÓ VIRAL. Então qual é a vantagem? Um diagnóstico bem precoce, o paciente estava com a carga viral indetectável mas eu dizia ao médico que ele n tem carga viral, que não está replicando vírus, mas que ele tem material genético viral inserido a suas células. Então para o médico era fantástico, ele estava com o resultado super- precoce. As que davam negativo, como os médicos sabiam que eram um teste, continuaram com a mesma conduta, não deram alta para os bebezinhos. Então o problema do HIV é que ele vai infectar minha principal célula de defesa, e aí quando ela se infecta ela se comporta como célula infectada que vai apresentar um antígeno para o CD8 e o CD8 vai cumprir sua ação de destruir.
-CRISTHIAN: Professora se eu tivesse com um paciente e a gente fazer um concentrado de CD4 para ele? Você acha que isso poderia beneficiar até que ponto?
-Olha eu nunca vi nem li sobre isso, nem em congresso, acho que nem tem como separar essas células, né?
Assim, você separar essas células... A gente conta, a gente separa na citometria, mas fazer um concentrado delas, tipo concentrado de plaqueta, eu nunca ouvi falar não...
Gente, então, ficou claro a diferença da apresentação de MHC classe I e da apresentação de MHC classe II? Inúmeras células também vão apresentar via MHC classe II, mas as células principais que fazem essa apresentação são as células dendríticas, porque são as primeiras que vai lá encontrar o microorganismo, os macrófagos e os linfócitos B. Então, linfócito B também funciona como célula apresentadora de antígeno. 
Bom, aqui é só o desenho da internet... Eu tenho o quê aqui? Antígeno, o antígeno de origem externa. Pode ser o quê, esse antígeno? Bactéria, um fungo, parasita, uma vacina, um alergeno, um vírus que ainda não esteja internalizado... O linfócito T faz alguma coisa contra esse antígeno antes de ser apresentado? Não, ele não faz nadinha porque ele é “cego”, tem que alguém apresentar para ele. Então, o antígeno vai sofrer o que primeiro? Uma fagocitose por uma célula apresentadora de antígeno, essas células podem ser um macrófago. Então, quando esse antígeno é fagocitado gera esses fragmentos do antígeno, que são esses fragmentos proteicos e vão se ligar ao MHC e vai para a superfície da célula apresentar o antígeno ao linfócito T. E a partir dai o linfócito T vai fazer sua função.
Então, aí é um esqueminha, só mostrando isso tudo que a gente acabou de falar. Os antígenos proteicos resultam da proteólise de moléculas endocitadas ou partículas fagocitadas pelas células apresentadoras de antígeno. Essas partículas vão ser apresentadas via MHC classe II ao linfócito T CD4. Então, eu botei na tabelinha, botei em uma figura e botei em um esquema para estar tranquilo de vocês leem e compreenderem. 
Gente, essa 3 células são as 3 células, que eu falei, principais apresentadora de antígeno via MHC classe II. Existem inúmeras, mas se eu for focar em alguma coisa, eu vou focar nessas 3, ta certo? Célula dendrítica, macrófago e linfócito B, como células apresentadoras de antígeno. 
Pergunta: Professora, eu lembroque Amália falou na aula que essas células era uma das causas da neoplasia, quando elas deixam de apresentar o MHC ou ela apresenta mas não apresenta o antígeno...
É! Na neoplasia, a história é outra... Ocorre um desligamento dessas apresentações. Vocês vão ter aula só disso aí, mas eu quero que vocês entendam o normal para quando chegar nessa parte de neoplasia, de doença, vocês verem o que acontece de errado nesse esquema que não funciona. Mas nas neoplasias, o que ocorre muitas vezes é uma proliferação celular tão maciça que o sistema imune chega a não dar conta. Por exemplo, 
Por exemplo, umas células jovens, uma leucemia: você tem lá aquelas StemCells que vai produzir aqueles dois clones, indiferenciados ainda, linfociticos e mielóides e de lá vai começar a produção das células jovens. Algum clone daquele pode dar errado, quando eu falo na expressão gênica, e começa a produzir um célula jovem, blástica, sem função (que ela vai ter função apenas na corrente sanguínea) diferenciada. E ai a medula vai começar a se encher daquelas células. Chega um ponto que aquelas células caem na corrente sanguínea (células indiferenciadas, jovens). Essa paciente vai chegar no pronto socorro com algum sintoma de fadiga...Ai você pede o hemograma. Quando você pede o hemograma, eu vou dizer: presença de células blásticas. Então, quando ele já chega nesse ponto, uma leucemia mielóide crônica, ele passa pelo menos de 4 a 10 anos acumulando células blásticas na medula. Chaga o ponto que a medula não aguentou, jogou pra corrente sanguínea. Quando seja nesse ponto, ou seja, ele tem a fase crônica que você não tem sintomatologia, mas ele está produzindo. Você tem a fase de pico dele que é essas células migrarem para a corrente sanguínea. E quando a gente encontra é por que a progressão da doença foi maciça e também não tem como dar conta de tanta célula madura na corrente sanguínea. E ai é a fase que agudiza, que pode ser fatal. Então, o ideal é a gente encontrar, no caso de leucemia mielóide, é a fase precoce. Será que eu já posso fazer uma citometria e ver a imunofenotipagem dessas células pela produção de medula? Como o próprio hemograma: Há, tem célula blástica. Pouquinha, mas tem. Então já vamos ficar de olho.
Célula blástica no hemograma não é normal. Célula blástica é célula jovem. Quando a Steamcel começa a fazer aquela diferenciação, porque todas aquelas células têm que tá na medula amadurecendo e ir pra corrente sanguínea só lá em baixo. Se eu tenho célula blástica na corrente sanguínea, é bom ficar de olho. Qual seria o melhor sistema de diagnóstico pra pegar uma leucemia mielóide no início? É a biologia molecular, porque ela faz translocação de cromossomos, por exemplo BCRABL, que se chama cromossomo Filadélfia, ele troca uma perninha do cromossomo com outra e existe vários pontos de trocas do cromossomos. Então na biologia molecular eu pegaria fácil. 
 O ideal é a gente todo ano fazer hemograma. Eu já tinha falado pra vocês de desvio à esquerda?
Aluna: Professora, o Roberto tinha falado pra gente que desvio à esquerda é quando a gente tem infecção bacteriana porque a gente tem mais segmentado e quando a gente tem uma viral teremos um desvio à direita. Só que a Amália disse que desvio à esquerda são células jovens e a direita células maduras.
	- RESPOSTA THEMIS: Não, às vezes é só um tipo que resolveu ficar proliferado. Por exemplo, na leucemia, nesse esquema ai, esse esquema mielóide, o que ocorre na leucemia? Você não consegue mais fazer uma regulação gênica, expressão genica para que essas células se diferenciem, e ela para aqui. Então você começa a produzir apenas células blasto dessa linhagem, por isso que as leucemias, Roberto e o professor convidado vai trazer isso para vocês, vocês vão tirar todas suas duvidas no caso de leucemia. Nas leucemias, existem inúmeros tipos: m1,m2 – leucemia mielóide – da família linfoide, você tem 3 tipos se não me engano, agudas, as crônicas... enfim, ele traz para vocês essa classificação de leucemia, mas são inúmeras, das mielóides você tem da m1 à m7, ainda com subdivisão, M5A, M5B, então o que é que significa isso, é o tipo de célula que tá sofrendo essa expansão clonal desordenada, então você é hematologista, faz a lâmina e olha você vai ver uma célula blástica, que as vezes pela sua experiência você pode dizer ate de que linhagem é aquela célula, mas as vezes é tão confuso que não consegue, a célula lhe confunde realmente. Como é que você vai descobrir a linhagem que esta causando seu câncer? Apenas por imunofenotipagem, que é o que Roberto vai falar para vocês, que é você identificar essas células através dos marcadores que ela tem, dos CDs, dos antígenos que ela apresenta, então assim, eu sei que aquela célula lá em cima ela tem CD tal, CD tal, ele vai fazer esse joguinho com vocês: stimcells, tem CD acho que 45... Roberto vai falar muito, porque na imunofenotipagem, a gente precisa saber qual a identidade da célula, para eu poder lhe dizer: olha, seu paciente tem leucemia mielóide crônica tipo M2, que é da linhagem tal, e é a célula tal que proliferando e forma desordenada. Quem vai me dizer é a imunofenotipagem.
	- PERGUNTA DE BARBARA G: Themis, a minha duvida surgiu porque Amália falou que inicialmente você vai ter uma resposta imune inata né? 
...Então o desvio à esquerda é o aparecimento dessas células jovens de forma escalonada por uma ação maciça do meu sistema imune em tentar me defender. Quando vocês pedem um exame desse querem saber se tudo está funcionando bem, a medula atuando contra a infecção através dos reticulócitos, que são as células jovens das hemácias. Então se eu digo que tem um desvio à esquerda, quero dizer que o paciente está em um processo infeccioso e está lutando com suas células de defesa contra aquilo ali, ao aparecerem células jovens na corrente sanguínea, de uma forma escalonada, é um infecção. Mas ao aparecer células jovens de forma não escalonada de forma maciça, como blastos, pode-se pensar em neoplasia. No desvio à direita também ocorrem processos infeciosos, principalmente virais, no caso dos neutrófilos, se aparecer alguma célula mais diferenciada do que ele (formado por três glóbulos), e aparecer uma com mais de4 ou 5, que é uma célula mais diferenciada ainda, eu posso pensar em um quadro viral, infeccioso, mas geralmente quando tenho células com desvio à direita remete-se a doenças genética chamada (inaudível) que a característica dela são neutrófilos super lobulados, mas posso ter desvios à direita para quadros infecciosos também. Eu tenho outras características dessas células também, vascularização citoplasmática, o citoplasma dessa célula é cheio de buraco, então o desvio à esquerda é a minha medula trabalhando, é o meu sistema imune trabalhando, e como ele está trabalhando tanto, ele está lançando sem querer essas células jovens na corrente sanguínea. É uma coisa escalonada, é um desvio à esquerda (pergunta: é quando é escalonada que você chama de reação mielóide?) resposta: pois é, reação mielóide pode ser uma coisa escalonada, agora, se eu disser que é uma reação mielóide com presença de blastos, ai eu vou ter que investigar mais, porque não deixa de ser uma reação mielóide (pergunta: professora, e os outros componentes..assim, no desvio à direita e à esquerda..linfócitos..) resposta: sim, você não é obrigado a ter um desvio à esquerda e de toda essa linhagem de células, você pode ter um desvio à esquerda de uma linhagem específica, a exemplo das infecções bacterianas que vai ser dos neutrófilos. (pergunta: mas no caso da leucemia serão todas ne?) resposta: não, às vezes é só um tipo que resolveu proliferar. Por exemplo, na leucemia, nesse esquema mielóide ai...
O que ocorre na leucemia? Você não consegue mais fazer uma regulação gênica, expressão genica para que essas células se diferenciem, e ela para aqui. Então você começa a produzir apenas células blasto dessa linhagem, por isso que as leucemias, Roberto e o professor convidado vai trazer isso para vocês, vocês vão tirar todas suas duvidasno caso de leucemia. Nas leucemias, existem inúmeros tipos: m1,m2 – leucemia mielóide – da família linfoide, você tem 3 tipos se não me engano, agudas, as crônicas... enfim, ele traz para vocês essa classificação de leucemia, mas são inúmeras, das mielóides você tem da m1 à m7, ainda com subdivisão, M5A, M5B, então o que é que significa isso, é o tipo de célula que tá sofrendo essa expansão clonal desordenada, então você é hematologista, faz a lâmina e olha você vai ver uma célula blástica, que as vezes pela sua experiência você pode dizer ate de que linhagem é aquela célula, mas as vezes é tão confuso que não consegue, a célula lhe confunde realmente. Como é que você vai descobrir a linhagem que esta causando seu câncer? Apenas por imunofenotipagem, que é o que Roberto vai falar para vocês, que é você identificar essas células através dos marcadores que ela tem, dos CDs, dos antígenos que ela apresenta, então assim, eu sei que aquela célula lá em cima ela tem CD tal, CD tal, ele vai fazer esse joguinho com vocês: stim cells, tem CD acho que 45... Roberto vai falar muito, porque na imunofenotipagem, a gente precisa saber qual a identidade da célula, para eu poder lhe dizer: olha, seu paciente tem leucemia mielóide crônica tipo M2, que é da linhagem tal, e é a célula tal que tá proliferando de forma desordenada. Quem vai me dizer é a imunofenotipagem.
	- PERGUNTA DE BARBARA G: Themis, a minha duvida surgiu porque Amália falou que inicialmente você vai ter uma resposta imune inata né? Com predominância de neutrófilos, mas se a infecção viral, não vai ser assim, porque, por exemplo, a resposta vai ser MHC1.
- Themis: Mas no início você tem, quando você pega uma pessoa com infecção viral no início, o hemograma vai lhe confundir, porque o neutrófilo dela vai estar elevado, porque é a primeira resposta.
- Barbara: Mas aí ela também diz que se for bactéria você vai ter a resposta imune inata e depois vai apresentar e começar a produzir linfócitos por expansão clonal né?
- Themis: Porque o linfócito que você produz na infecção viral, todo vírus, todo microrganismo faz essa apresentação também, esse linfócito T CD4, ele faz uma expansão clonal para fazer essa ação dele e outra, para se tornar um linfócito T de memória, que não vai fazer nada, vai ficar quieto. Então
Para fazer essa ação dele e outra para se transformar nesse linfócito de memoria e não vai fazer nada, vai ficar quieto, então independente do antígeno você tem vírus também de origem externa e ele vai fazer também essa resposta e você vai ter essa resposta de memoria. Pra que? Pra quando eu tiver uma infecção você já ter seu arsenal pronto.
Pergunta de Bárbara: Então, por exemplo, quando eu tenho um paciente com alguns dias de infecção, então eu ia esperar ver um desvio a esquerda, só que ai nesse caso eu não vou ter a expansão de linfócitos T...
Themis: Mas só que esses linfócitos de memoria não vão aparecer no seu hemograma.
Barbara: Então eu não vou ter TCD8 e TCD4 não?
Themis: Não. Se for viral ele vai ter linfócito alvo e se for bacteriana vai ter neutrófilos. Agora no começo, independente de ser bacteriana ou viral, você tem neutrófilos elevados.
Renata: Então no começo elevai ter aumento de neutrófilo, ai se continuar aumentando vai ser bacteriana, mas se diminuir e aumentar linfócitos, vai ser viral. 
Themis: Isso, pois as células de defesa contra os vírus são os linfócitos e as células de defesa contra antígenos bacterianos são as células apresentadoras de antígeno, principalmente os neutrófilos.
Barbara: Mas ai, por exemplo, vai ter expansão clonal de T e de B?
Themis: Tem.
Barbara: Então você tem uma bactéria, e ai você vai ter essa via que vai produzir linfócitos T que produz IgG e ai o que eu não entendo porque na infecção viral eu vou ter neutrofilia e depois aumento de linfócitos e na infecção bacteriana não.
Themis: Pela própria característica do vírus, o vírus ele ta externo assim que você se contamina, mas ele é intracelular obrigatória, então ele vai se internalizar, principalmente se for uma infecção crônica, como hepatite C. Mas ele tem momentos que sai da célula para infectar outras células, mas a característica dele é intracelular, entendeu?
O hemograma é o melhor exame pra vocês médicos, é o que mais vocês vão pedir no pronto socorro, mas ele não diz a doença, ele apenas dar o direcionamento, ele diz: está assim, investigue... Quando vocês forem pagar hematologia vocês vão ficar bem craque nisso. Por exemplo, na célula vermelha, anemia, mas vai ser sempre por deficiência de ferro? Não, anemia tem inúmeras causas. Então o que o hemograma vai dizer? Investigue. Seu paciente tem microcitose e hipocromia, é ferro? Não sei, tem que investigar. O hemograma, as vezes, dar inúmeros direcionamentos, por exemplo, a anemia falciforme, a bioquímica tem obrigação de descrever: hemácias em foice. Então você já casa com o quadro clinico dele e diz: é anemia falciforme. Então o hemograma é fantástico, agora ele não lhe dar o diagnostico, ele lhe dar o direcionamento e ai você tem que casar com a clínica, por isso a clinica médica é soberana. 
Sim, aqui é a mesma coisa, mas deu isquemia por TCD8, tá? Então qual a importância da apresentação do antígeno?
Se for antígenos endógenos vai ter necessidade de se destruir a célula infectada via citotoxicidade, via linfócito TCD1. Não existe um mecanismo do sistema imune para entrar na célula e só destruir o vírus. Bom, aqui eh um esqueminha do meu desenho, ó só, eu tenho antígeno extracelular sendo internalizado por uma célula apresentadora de antígeno e aí os fragmentos proteicos sendo apresentados ao linfócito TCD4 via MHC classe 2. Aqui eu não disse qual era o Thelper né, então pode ser qualquer resposta Theper1 ou Thelper2, mas a célula é TCD4. Linfócito TCD4 produz citocinas que ativam o linfócito B a se diferenciar em plasmócitos e gerar os nossos anticorpos. Essas citocinas também ativam mais ainda células de defesa, células fagocíticas e vão fagocitar mais ainda, gerando, inclusive, um processo inflamatório. Esse é o esqueminha para os antígenos extracelulares, e para os antígenos intracelulares é o esquema que eu desenhei aqui ao lado para o vírus da hepatite e o vírus do HIV. Eu tenho uma célula que está infectada, qualquer célula pode estar infectada; se for hepatite vai infectar o hepatócito, o HIV vai infectar o linfócito que é o TDC4 e o mecanismo é apresentar essas células ao linfócito citotóxico. Qual o linfócito T citotóxico? Linfócito TCD1. Essa apresentação ocorre via MHC classe1 e a ação é sobre citotoxicidade, destrói a célula infectada. Aqui é só o resumo de toda essa parte de apresentação e aqui é só para mostrar as características das moléculas MHC classe 1 e classe2. Isso eu nuca pergunto viu gente? Eu acho. O MHC classe1 ele possui duas cadeias, uma alfa com esses domínios alfa1, alfa2 e alfa3 e uma cadeia beta que não é codificada pelo gene MHC. Essas estruturas aqui são bem semelhantes, classe1 e classe 2, apenas essa fenda que aqui tem é a fenda onde se ligam os antígenos que são as partículas proteicas do microrganismo. Essa fenda aqui para o MHC se classe1 comporta um fragmento com no máximo 8 a 10 aminoácidos. Já o de classe2 é extremamente parecido, apenas todas as cadeias dessa molécula são codificadas pelo gene MHC e a fenda que encaixa o antígeno tem a capacidade de encaixar um antígeno um pouquinho maior, 16 a 17 aminoácidos. E aí é o gene do MHC, é a estrutura genética do MHC. Ele é encontrado no cromossomo 6, o MHC classe1 possui essas três classes principais HL A, B e C e o de classe 2 possui quatro classes principais DP,(não entendi 46:10) e DE. Então, muitas vezes, o paciente tem o HLA então o DP e o número que se associa a região do gene, então aquele alí é de tal doença, entendeu?
Aqui é mostrando essa poligenia e esses polimorfimos, você vê que um pai e uma mãe... Esse aqui possui o HLA vermelho e azul e a mãe verde e amarelo, olhai a diversidade nos filhos. Esse aqui não é compatível com esse, por isso que às vezes a gente dizque nem irmãos são compatíveis e é do mesmo pai e da mesma mãe. Aqui é só pra dizer que esse polimorfismo, essa diversidade dessa molécula é na fenda, na fenda que se encaixa a proteína, o antígeno proteico.
	E aqui é mostrando a importância dessa molécula ser tão diferente, a parte ruim a gente já sabe que é a dificuldade nos transplantes, porque o HLA vai se ligar aos fragmentos proteicos daquele órgão e vai apresentar para o linfócito T e o linfócito T vai achar que é algo estranho e vai trabalhar pra destruir aquilo ali. Mas existe a parte boa, a parte boa de o HLA ser tão diferente é porque assegura a nossa sobrevivência. Se todos nós fossemos iguais e viesse uma coisa nova, como veio o H1N1, todo mundo teria morrido. Mas se somos diferentes alguém consegue apresentar esses antígenos, alguém consegue fazer com que o sistema imune reage e produza anticorpo. Então a diversidade dessa molécula garante a sobrevivência da nossa espécie, esse é o lado bom.
	A parte de rejeição a gente já falou bastante, então quem rejeita é a célula T, porque o MHC apresentou os fragmentos proteicos daquela célula estranha. Então aqui pra concluir, HLA e as doenças. Então várias doenças autoimunes estão relacionadas ao HLA, eu coloquei apenas 3, mas são inúmeras relacionadas aos alelos do HLA. Então, por exemplo, quem recebeu o alelo DR3 é característico do lúpus. Significa dizer que o paciente terá lúpus? Não, significa dizer que carrega essa informação, se vai desenvolver ou não o lúpus vai depender principalmente dos fatores ambientais. Assim como artrite reumatoide, tireoide de Hashimoto e aí vocês podem pesquisar um mundo de doenças que estão ligadas aos alelos de HLA em doenças autoimunes. Febre reumática está ligada ao HLA também, apesar de ser um fator externo, o HLA está fazendo essa probabilidade da criança fazer ou não essa febre reumática.