Farmacologia dos Anticoagulantes

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4.3 Farmacologia dos Anticoagulantes
Pró-coagulantes Anticoagulantes 
Fluidez do sangue 
Na circulação, esse equilíbrio mantém o sangue líquido. Mas dependendo da situação, é possível que o sangue coagule. 
Coagulação Sanguínea possui as seguintes fases: 
Fase vascular (vasoconstrição para tentar controlar o sangramento);
 Fase plaquetária (atração e ativação das plaquetas);
 Fatores de coagulação (parar de sangrar);
 Fase fibrinolítica (quebra do coágulo formado). 
Fase Vascular
Vasoconstrição (tentando fazer o vaso parar de sangrar);
 Exposição de tecidos ativa fator tissular e inicia a coagulação. Contato do sangue com tecido que está em volta, como glicoporteínas que estão em volta da parede do vaso. 
Fator
 
Tissula
r
Ativação das Plaquetas
O colágeno é exposto com a lesão, a plaqueta se liga ao colágeno, forma um tampão estável para tentar parar o sangramento. 
Fatores de Coagulação
Sequencia que culmina na coagulação, formando a fibrina. 
Via Intrínseca: Não precisa de nenhum fator externo. O contato do sangue com um tubo de ensaio, por exemplo, faz o sangue coagular. 
Via Extrínseca: Fator tissular, precisa de uma exposição do vaso sanguíneo a fatores externos, um corte por exemplo. 
4)Sistema Fibrinolítico
Plasmina é uma enzima que destrói fatores de coagulação. 
Trombo: O trombo é um coágulo de sangue formado em um vaso íntegro, em situações fisiológicas e patológicas. Quando o trombo se desloca ele é chamado de embolo.
Tríade de Virchow: Para formar um trombo, é necessário no mínimo dois desses fatores. 
Exemplos de doenças: Trombose Venosa Profunda, Estase Circulatória (Cirurgia, Gravidez, Síndrome da Classe Econômica). 
Características dos Trombos:
Vermelho: Veia e coração: Rico em glóbulos vermelhos e fatores de coagulação. 
Branco: Artéria: Plaquetas e fatores de coagulação. 
O anticoagulante:
Não deixa o trombo crescer;
Diminui risco de embolia. 
E o coágulo, o nosso próprio sistema fibrinolítico vai dissolver, durando mais ou menos seis meses para que ele seja dissolvido. 
Classificação dos Anticoagulantes:
IN VITRO: 
EDTA - Quelante que sequestra o cálcio. O cálcio é um cofator para a ativação dos fatores 9, 10 e 12 de coagulação; 
Apenas usado em vivos, quando houver intoxicação por metais pesados, administrando cálcio junto (devido à contração muscular). 
IN VIVO/IN VITRO: 
Heparina – Presente em fígado, mastócitos. 
A Heparina ativa a antitrombina III, que inibe os fatores 12, 11, 9, 10, 2, que são fatores da via intrínseca. 
Pode ser administrada por via subcutânea ou endovenosa (bows, gota a gota). 
Como descobrir a dose de heparina:
Teste de tempo de coagulação (normal 3 a 7 minutos)
Teste de tempo de tromboplastina parcial ativado (normal 45 segundos)
Exemplo: Paciente coagula com 4 minutos, 100 uinidades internacionais de heparina. É necessário utilizar valor de heparina suficiente para atingir 3 x o valor antes da utilização da heparina. 
 4’ 
1000/hora – 6’
2000/hora – 8’	3x
3000/hora – 9’
5000/hora – 12’ 
O paciente não coagula com 40 minutos está sangrando. É necessária a administração de um antídoto, o Sulfato de Protamina, que desliga a heparina da protrombina. 
Heparina de baixo peso molecular: 
Peso molecular:
Heparina: 15,000 vs Heparina fracionada: 4000-5000
Só inativa o fator 10
Vantagens sobre a heparina:
Fácil administração 
Dose e efeito anticoagulante previsível; dose baseada no peso corporal
Não é necessário monitorização da coagulação exceto em altas doses
Menor chance de trombocitopenia
Heparina de baixo peso molecular:
Custam muito $$Enoxaparina (Clexane- Por: R$ 443,51)
Dalteparina (Fragmin) 
Nadroparina (Fraxiparina) 
 
IN VIVO: Varfarina (Cumarina)
O fígado produz fatores de coagulação 2, 7, 9 e 10.
A varfarina exerce a sua ação anticoagulante atuando como antagonista da vitamina K, enquanto cofator enzimático na carboxilação dos resíduos de ácido glutâmico das proteínas que compõem os fatores de coagulação II, VII, IX, X e proteínas anticoagulantes endógenas C, S e Z.
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Sumariamente, a vitamina K tem de ser reduzida para poder atuar como cofator da gama-glutamil carboxilase. Durante o processo metabólico, a gama-glutamil carboxilase oxida a vitamina K a um epóxido. Como a varfarina apresenta semelhanças estruturais com a vitamina K, o efeito anticoagulante acontece pela interferência deste xenobiótico na ação da vitamina K epóxido redutase que regeneraria a forma oxidada da vitamina K ao seu estado reduzido e dessa forma permitiria a sua reutilização pela gama-glutamil carboxilase. Ao interromper este ciclo, é impedida a carboxilação necessária à ativação das proteínas da cascata de coagulação.​
O efeito não é imediato, pois é necessário “gastar” os fatores ativos da coagulação. Efeito acontece mais ou menos depois de 36 horas. 
Teste: Tempo de protrombina + RNI (INR) Relação Normatizada Internacionalmente
RNI normal: 1, 0 (sem medida). 
Bem antigoagulado: 2,0 (menor que 2,0 sem efeito, a trombose pode voltar);
Acima de RNI: 3,0 risco de hemorragia. 
Importante: A Varfarina tem interação com qualquer medicação. 
O paciente que faz uso da Varfarina, muitas vezes é proibido de comer verduras, por conterem muita vitamina K, pois corre o risco do paciente varias entre coagulação e sangramento proporcionando riscos ao paciente. 
Exemplo: Paciente com RNI=6,0, utiliza-se como antídoto a Vitamina K. 
Paciente sangrando: Utiliza-se fator de coagulação concentrado, lembrando que a Varfarina demora pelo menos 36 horas para fazer efeito. 
O anticoagulante ideal deve ter as seguintes características:
Efetivo 
Mínimas complicações/ efeitos colaterais 
Administração conveniente (oral para pacientes ambulatoriais)
Absorção rápida 
Rápido término de ação 
Farmacocinética previsível 
Poucas interações com drogas e alimentos 
Não necessitar de monitorização da coagulação 
Novas Drogas Anticoagulantes:
Inibidores diretos da Trombina (Inibem fator 2):
hirudina, lepirudina, desirudina, bivalirudina, argatroban , dabigatrana (pradaxa)
Dabigatran - Pradaxa 
Inibidor da trombina , Rápido início de ação e rápido término de ação, Não necessita de monitorização de coagulograma, Menos interação com alimentos e outras drogas, Aprovado para prevenção de AVC e embolia em pacientes com fibrilação atrial 
Inibidores do fator 10a:
Fondaparinux (subcutânea), Apixabana (Oral). Desvantagem: Não possui antídoto. 
Fibrinolítico:
Farmacocinética: administração por via venosa.
Efeitos colaterais : hemorragia, reações de hipersensibilidade.
Contraindicações: Doenças hemorrágicas; cirurgia recente; hipertensão severa.
Interação medicamentosa: maior risco de sangramento com anticoagulantes e antiagregantes plaquetários 
Em casos de overdose: Ácido Aminocapróico que bloqueia a ativação do plasminogênio.
24 horas sem coagulação, e de difícil controle.
Três situações que a droga é utilizada: 
Infarto no miocárdio (nas primeiras 6 horas);
AVC isquêmico (fazer tomografia, se não houver sangramento, até 6 horas);
Embolia Pulmonar. 
ESTREPTOQUINASE: Proteína não enzimática, tem como fonte o estreptococos b-hemolíticos. 
Utilizado quando o paciente não pode fazer um cateterismo de imediato, e que existe a certeza que está infartando. 
“Antídotos”: Ácido aminocapróico e Ácido tranexâmico.
ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO:
O ASS bloqueia o receptor de TxA2, inibe a GP2B3A (que está ligada ao fibrinogênio), diminuindo a agregação plaquetária. 
Essa antiagregação é irreversível, ou seja, após 7 dias é que o efeito será perdido com a produção de novas plaquetas. 
Uso clínico: Prevenção da aterosclerose e da trombose.
Mecanismo de ação: Inibição irreversível da ciclooxigenase e inibição da formação do tromboxano A2.
Farmacocinética: administração oral
Efeitos colaterais: sangramento, irritação gástrica, alergias e reações de hiperssensibilidade e trombocitopenia.Contraindicações: doenças hemorrágicas, hipersensibilidade e doença de Reye.
Inibidores do ADP:
TICLOPINIDA
CLOPIDROGREL *Pró-Droga
PRASUGREL *Pró-Droga
TICAGRELOL 
Interação com Omeprazol: Inibidor Enzimático (Não há ativação);
 Barbitúrico (Indutor Enzimático, muito efeito da droga). 
ABCXIMABE: Muito caro, usado no começo do infarto, quando o paciente vai ser operado em breve. Monoclonal.