Antivirais: O que são e como funcionam

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Vírus & Antivirais
Profa. Me. Viviane Ravagnani
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Fonte: http://www.google.com/imghp
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Fonte: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/1/16/Viral_infections_and_involved_species.png/1072px-Viral_infections_and_involved_species.png
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O antiviral ideal
Deve interromper a replicação do vírus sem afetar significativamente o metabolismo de células do hospedeiro
A chave é a seletividade
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Fonte: http://images.wisegeek.com/brass-key.jpg 
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Deve ser capaz de penetrar nas células infectadas
Interferir com a síntese e/ou regulação de ácidos nucleicos virais
Interferir com a habilidade dos vírus se ligarem a célula
Estimular a resposta imune do organismo
Deve agir sinergicamente com o sistema imune para eliminar ou suprimir a atividade viral
O antiviral ideal
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http://www.labgrab.com/users/jack-payette/blog/novel-approaches-antiviral-drugs-and-ways-fight-viral-infections_id=2608
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Local de ação dos antivirais
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Fonte: http://fixtexasinsurance.com/image/552008ee988e9.jpg
Local de ação dos antivirais
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Pró-droga
Muitos antivirais são pró-drogas: devem ser modificados (ex: fosforilados) por enzimas virais ou celulares para se tornarem ativos
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Pró-droga
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Fonte: http://www.scielo.br/img/revistas/bjps/v46n3/a03fig05.jpg
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Problemas dos antivirais
Inibem a replicação, mas após a remoção da droga o vírus volta a se replicar
Outros problemas:
 Toxicidade
 Rápido metabolismo
 Baixa absorção
 Rápida excreção 
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AIDS
1987
Retrovir/AZT
Zidovudina
Infecção por HRSV & Hepatite C
1986/1998
Viramid / Rebetol
Ribavirin
Hepatite C
?
Intron A
Interferon A
Queratite por HSV
?
Viroptic
Trifluridina
Infecção primária genital por HSV; infecção mucocutânea por HSV em hospedeiros imunodeprimidos
1982
Zovirax
Aciclovir
Queratite por HSV / encefalite por HSV; infecção disseminada e localizada por HSV em neonatos.
1976/1978
Vira-A
Vidarabina
Profilaxia da influenza A
1966/1976
Symetrel
Amantadina
Queratite por herpes simplex
1962
Stoxil, Herplex, Dendrid, Pomada oftálmica, Herpesine 
Idoxuridina
Profilaxia da varíola
1960
Marboran
Metisazona
INDICAÇÃO
ANO
NOME COMERCIAL 
DROGAS
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SIDA
1996
Crixivan
Indinavir
Sarcoma de Kaposi em aidéticos
1995
Daunaxone
Daunorubicin lipossomal
Sarcoma de Kaposi em aidéticos
1995
Doxil
Doxorubucin lipossomal
VZV - adultos imunocompetentes
1995
Valtrex
Valaciclovir
Retinite por CMV em aidéticos
1995
Vistide
Cidofovir
SIDA
1995
Invirase
Saquinavir
SIDA/Hepatite B
1995/1998
EPIVIR/EPIVIR HBV
Lamivudina, 3TC
Influenza
1995
Flumadine
Rimantadina
VZV
1995
FAMVIR
Famciclovir
SIDA
1994
ZERIT
Stavudina
SIDA
1992
HIVID
Zalcitabina, ddC
Retinite por CMV em aidéticos
1991
Foscarnet
Ácido fosfonofórmico (FPA)
SIDA
1991
Videx
Didanosina, ddi
Retinite por CMV em aidéticos
1989
DHPG
Ganciclovir
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Tratamento de doenças agudas pela influenza em adultos
1999
Tamiflu
Oseltamivir phospate
SIDA
1999
Agenerase
Amprenavir
Sarcoma de Kaposi em aidéticos
1999
Panretim
Alitretinoin
Retinite por CMV em aidéticos
1999
Vitravene
Formivirsen 
SIDA
1998
Ziagen
Abacavir
SIDA
1998
Suativa
Efavirenz
SIDA
1997
Combivir
AZT + 3TC
Sarcoma de Kaposi em aidéticos
1997
Taxol
Paclitaxel
SIDA
1997
Rescriptor
Delavirdine
SIDA
1997
Viracept
Nelfinavir
Tratamento de herpes labial em adultos
1996
Denavir
Penciclovir
SIDA
1996
Viramune
Nevirapina
SIDA
1996
Norvir
Ritonavir 
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Os antivirais não eliminam vírus que não estejam replicando ou estejam latentes
Então a efetividade do sistema imune é essencial para se livrar da infecção viral
Importância do Interferon
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Resposta imune a infecção
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Proteínas naturais produzidas pelas células do sistema imune na resposta a vírus, bactéria, parasitas e células tumorais
Ação antiviral que modula a resposta imune 
Três classes: alfa, beta e gama
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Interferon
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Alfa e Beta: produzidos por todas as células em resposta a infecção viral
Gama: produzido somente por linfócitos T e células NK em resposta a citocinas
Alfa e Beta são mais efetivos que o Gama na atividade antiviral
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Interferon
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Farmacocinética
Biodisponibilidade oral: menor que 1%
Administrado IV e SC (injetável)
Distribuição em todos os tecidos, exceto SNC e olhos
Meia vida: 1 a 4 horas
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Interferon
Fonte: http://hepatite.org.br/hepatite/tratamento-e-cura
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Efeitos colaterais
Febre, dor de cabeça, prurido
Supressão da medula óssea (anemia)
Neuro e cardiotoxicidade
Perda de fertilidade
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Interferon
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Alguns usos
Hepatite B e C crônicas
Infecções por CMV em pacientes transplantados
Sarcoma de Kaposi em pacientes com Aids
Interferon peguilado
Modificado através da adição de uma molécula de polietilenoglicol
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Interferon
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Interferon + Ribavirina => HCV
Interferon 
Ribavirina: análogo nucleosídeo sintético
Tratamento: de 6 (genótipo 2 e 3) a 12 meses (genótipo 1)
Muitos efeitos colaterais
Cefaleia, febre, dores musculares, cansaço, perda de apetite, perda de peso, prurido, depressão, queda de glóbulos brancos, plaquetas e anemia
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Fonte: http://www.toomuchof.com/wp-content/uploads/2014/02/acyclovir-toxicity-1.jpg 
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Amplamente utilizado (Herpesvirus)
Nucleosídeo análogo da purina que diminui a replicação viral nas células infectadas
Sintético
Falta a OH na -3’
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Acyclovir
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Efetivo contra
HHV-1 (HSV-1)
HHV-2 (HSV-2)
HHV-3 (Varicela-zoster)
HHV-4 (Epstein-Barr)
HHV-5 (Citomegalovírus) – menos efetivo
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Acyclovir
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Farmacocinética
Baixa absorção oral (15 a 20%)
Excretada na urina
Meia-vida: 2 a 3 horas somente
Valaciclovir e Famciclovir: melhor absorção oral (50 e 70%, respectivamente)
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Acyclovir
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Inibidores enzimáticos
São aqueles que interferem com os processos de replicação viral.
Podem inativar as enzimas virais por ligarem-se diretamente a elas ou por serem inibidores da protease
Exemplos:
Fosfato de oseltamivir - Efavirenz
Foscarnet		 - Indinavir
Nevirapina 		 - Ritonavir
Delavirdine 		 - Saquinavir
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Hepatite C – novo tratamento
Inclui inibidor de protease: boceprevir ou telaprevir
Chance de cura aumenta para 70%
Limitado ao genótipo 1
Mais efeitos colaterais: 
anemia grave e quadros dermatológiocos severos
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HCV – Sofosbuvir e Simeprevir
Antiviral de ação direta: inibe a RNA polimerase viral 
Menor efeito colateral
Associado a Interf + Ribav: ~90% de cura
Tempo de tratamento diminui: 12 semanas
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Fonte: http://www.blog.saude.gov.br/index.php/34964-daclatasvir-novo-medicamento-hepatite-c-recebe-registro-da-anvisa
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Utilizadas contra retrovirus (HIV)
Uso prolonga e melhora a qualidade de vida
Não curam a infecção
Zidovudine (AZT), Abacavir (ABC)
Lamivudine (3TC), Didanosine (ddl)
Zalcitabine (ddC), Estavudine (d4T)
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Nucleosídeos inibidores da transcriptase reversa
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Inibe a transcriptase reversa
Previne a infecção de novas células pelo HIV
Resistencia: mutação pontual que altera a transcriptase reversa
Cinética: Biodisponibilidade: 60 a 80%
Meia-vida: 1 hora / intracelular: 3 horas
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Azidotimidina (AZT)
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Efeitos colaterais:
Anemia, náusea, vomito, dor abdominal
Interação: paracetamol (inibe o metabolismo de AZT)
Uso: HIV em combinação com Lamivudine
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Azidotimidina (AZT)
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Composto contendo:
Lamivudine: 150 mg
Zidovudine: 300 mg
Nevirapine: 200 mg
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Duovir-N
Fonte: http://www.dropshipmd.com/wp-images/hiv/duovir-n/duovir-n_tablets.jpg
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Highly active antiretroviral therapy
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HAART
Fonte: http://www.amfar.org/uploadedImages/_amfarorg/Articles/In_The_Lab/2013/HAART.jpg
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Drogas anti-Influenza
Fonte: http://media.syracuse.com/news/photo/2009/12/tamiflu-apjpg-38ced3484b9517ba_large.jpg 
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Fonte: http://www.cdc.gov/flu/images/h1n1/3D_Influenza_transparent_key_pieslice_lrg.gif
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Amantadine,
Oseltamivir, Peramivir, Rimantadine, Zanamivir
Amantadina: inibe o desnudamento viral
Somente Influenza A
Age especificamente sobre proteina M2 (Matriz)
Oseltamivir (Tamiflu): Influenza A, B e aviário
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Drogas anti-Influenza
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Oseltamivir (Tamiflu): 
Inibidor da neuraminidase
Diminuir a duração dos sintomas em cerca de 24 horas e chance de hospitalização em 30%
Efeito colateral: náusea e vomito
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Drogas anti-Influenza
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Mascaras antivirais
Fonte: http://www.amazon.com/Curad-Antiviral-Face-Mask-Count/dp/B009GGUIK6
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Definição
Replicação Viral
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Fonte: http://www.google.com/imghp
Estrutura dos vírus
Antivirais
Mensagem principal
Resistencia viral
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Por que é tão difícil criar drogas antivirais?
Vírus utilizam a maquinaria celular para a replicação (parasita intracelular)
Se replicam muito rapidamente e aos milhares ou milhões por células
Infectam novas células / hospedeiros
Fazem latência (Herpesvírus) ou promovem infecções persistentes (HIV)
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Latência
Perpetuação dos herpesvírus na população humana
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Provirus
Perpetuação do HIV na população humana
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Fonte: http://site.motifolio.com/images/The-formation-of-a-provirus-by-HIV-1021215.png
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Possuem mais de um hospedeiro (Influenza)
Possuem reservatórios (vírus da Dengue)
Sofrem mutações (variações antigênicas)
Possuem vários tipos e subtipos
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Por que é tão difícil criar drogas antivirais?
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Falta de conhecimento de detalhes do método de replicação (HPV)
Sem contato prévio (Ebola)
Resistência viral
Não existe um padrão de replicação
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Por que é tão difícil criar drogas antivirais?
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Definição
Replicação Viral
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Fonte: http://www.google.com/imghp
Estrutura dos vírus
Antivirais
Mensagem principal
Resistencia viral
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Mensagens principais
Entender os mecanismos da replicação viral é a fonte para a descoberta de novas drogas antivirais
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Existem cerca de 1016 genomas de HIV no planeta atualmente
Com este número de genomas, é altamente provável que os genomas de HIV existentes são resistentes a qualquer uma das drogas antivirais atuais e futuras!
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Sugestões de leitura
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Fonte: http://www.google.com/imghp
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