Hemoglobinopatias: Tipos e Tratamentos

Prévia do material em texto

HEMOGLOBINOPATIAS
TIPOS: HbS, HbC, HbSC, Talassemia beta, Talassemia alfa, Metemoglobinemia, Anemia ferropriva
HBS – ANEMIA FALCIFORME
Epidemiologia
Na Inglaterra, a doença falciforme afeta mais de 1 em cada 2000 bebês. 
Nos EUA, segundo estudos, estimam-se cerca de 100.000 individuos com a doença.
Sua prevalência é de 10% a 30% na África subsaariana.
Entre 25% e 30% dos neonatos na África oriental são portadores do traço falciforme. A prevalência também é elevada ao longo da costa sul da península arábica, nas regiões central e costeira do subcontinente indiano e no sudeste da Ásia, e em pessoas de origem mediterrânea.
No Brasil, a frequência desta doença era maior nos negros do que nos brancos, era qualificada geralmente como uma “doença racial”, durante os anos de 1930 e 1940 em função da miscigenação racial.
Fisiopatologia da doença
Mutação gênica (missensi)
Transfomação dos aminoácidos valina em ác.glutâmico.
Alteração morfológica na conformação eritrocitária.
Exame diagnóstico
Ensaios com base no ác. Desoxirribonucleioco (dna)
Focalização isoelétrica da hb
Eletroforese de acetato de celulose
Cromatografia líquida de alta eficiência
Manifestação Clínica
Anemia                           Crise de dor 
Cansaço;                        Diminuição dos níveis de 02;
Fraqueza;                       Infecções;
Palidez;                          Febre; 
Icterícia;                         Sintomas incomum
Indisposição                  Hipertrofia maxilar e sopro cardíaco.    
Tratamento
O transplante de medula óssea é o único tratamento curativo, mas é pouco usado em virtude da falta de doadores de medula óssea compatíveis, do custo e dos riscos (mortalidade de 10% em crianças).
Imunização pneumocócica
Profilaxia antibiótica com penicilina em crianças com menos de 5 anos de idade
Controle da dor (crônica e aguda).
Tratamento profilático
Administração de hidroxiureia em pacientes com ≥2 de anos de idade
Administração de L-glutamina em pacientes com ≥ 5 anos de idade que não tolerem a hidroxiureia
Transfusões simples repetidas para manter a HbS abaixo de 30%. 
Vantagem evolutiva
Pessoas que possuem anemia falciforme não contraem a malária. 
Normalmente o protozoário plasmodium usa uma proteína chamada adesina para chegar a parte externa dos glóbulos vermelhos até as paredes dos vasos, impossibilitando o curso da doença.
HbC
Epidemiologia / Fisiopatologia
A Hemoglonina C (Hb C) é uma variante de Hemoglobina resultante de uma mutação no gene β-globínico, que codifica as cadeias ß da Hb. Um indivíduo pode ser heterozigótico para a mutação (AC) quando só um dos genes globínicos está mutado ou Homozigótico (Hb CC) quando os dois genes β-globínicos estão mutados ou heterozigótico composto (β-Talassemia / Hb C) quando estas duas mutações estão presentes em cada um dos gene β-globínicos.
A doença da hemoglobina C ocorre principalmente em negros. Uma cópia do gene que causa a doença da hemoglobina C está presente em 2 a 3% dos negros dos Estados Unidos. Contudo, as pessoas precisam herdar duas cópias do gene anormal para desenvolver a doença.
A hemoglobinopatia C ocorre por mutação na posição 6 do gene da cadeia beta da hemoglobina, substituindo o glutamato pela lisina.
Diagnóstico
Exames de sangue, Eletroforese de hemoglobina
Tratamento
Ocasionalmente, transfusões de sangue, O tratamento varia dependendo dos sintomas e da sua gravidade. Algumas pessoas não precisam de tratamento. Pessoas com doença da hemoglobina C podem, raramente, precisar de transfusões de sangue.
Sintomas / Manifestação clínica
A maioria das pessoas com esta doença (homozigotia CC) apresenta uma anemia hemolítica moderada e uma esperança média de vida normal. Na idade adulta podem apresentar esplenomegalia (aumento do tamanho do baço), litíase biliar (pedras na vesícula) e alterações na retina.
Vantagem evolutiva
Esta variante de Hb é frequente em indivíduos  do Norte e Oeste Africano, pelo fato destas áreas serem, ainda hoje, afetadas pela malária e a Hb C confere uma proteção relativa contra esta doença
HbSC
No Brasil a inserção da HbS e da HbC está relacionada com a introdução de indivíduos de diversas tribos africanas, iniciadas em 1550 para o trabalho escravo. 
O fluxo migratório dessa população se expandiu para diversas regiões após a abolição da escravatura, iniciando uma pan-mixia racial que hoje é uma característica do país.
Essa composição afrodescendente no país leva a DF a integrar um grupo de doenças de agravos relevantes e está incluída em diversos programas de ações de saúde. 
A hemoglobinopatia HBS-C é causada por uma dupla heterozigose tendo traços de anemia falciforme e traços de hemoglobinopatia C.
Nela, algumas cadeias beta tem a mutação da anemia falciforme (Glu6Val) e em outras tem a mutação da hemoglobina C (Glu6Lis).
É uma hemoglobinopatia de agregação  que também forma cristais intraeritrocitários porém em intensidade e frequência  menores que a falciforme. 
O seu diagnóstico é feito a partir de eletroforese de hemoglobinas com um diferencial: o exame deve ser feito em pH alcalino pois neste pH é possível a análise qualitativa e quantitativa das frações de Hb. 
Também devem ser realizados exames de imagem para a comprovação do resultado já que sua incidência é incomum em algumas regiões. 
TALASSEMIA ALFA
Definição
A talassemia alfa é um grupo de distúrbios da síntese da hemoglobina, causado por mutações ou deleções
em pelo menos 1 dos 4 genes da globina alfa, conduzindo a uma produção variavelmente deficiente de
cadeias de globina alfa, com acúmulo das cadeias de globina beta, agora em excesso e não pareadas.
Esses defeitos ocasionam as correspondentes manifestações clínicas de anemia e hemólise de gravidade
variável. A hemoglobina humana normal consiste em um tetrâmero de 2 pares de cadeias polipeptídicas
de globina, 1 par de cadeias do tipo alfa e 1 par de cadeias não alfa, cada um contendo um grupo heme.
Duas cópias do gene da globina alfa (designados alfa-2 e alfa-1) estão localizadas em cada cromossomo. O elemento regulatório a montante HS-40 controla a expressão de globina alfa.
Epidemiologia
A distribuição global de talassemia alfa hereditária corresponde a áreas de exposição à malária, sugerindo uma função protetora da talassemia alfa contra as manifestações mais graves de malária.
Portanto a talassemia alfa é comum na África subsaariana, na bacia mediterrânea, no Oriente Médio, no sul e no sudeste asiático, sendo que diferentes subtipos genéticos apresentam frequências variáveis em cada uma dessas áreas.
Fisiopatologia
A fisiopatologia depende, em pequeno grau, do grau de deficiência na formação da hemoglobina (Hb), mas em alto grau é decorrente do acúmulo do excesso de cadeias de globina beta não emparelhadas, que se agregam, causando danos oxidativos e mecânicos aos eritrócitos afetados e acarretando sua destruição prematura.
Os aspectos clínicos da talassemia alfa são predominantemente aqueles associados à anemia e ao
aumento da hemólise.
TALASSEMIA BETA
É uma síndrome genética de eritropoiese ineficaz,provocada por mutações do gene da globina-beta . O aspecto na gravidade varia de anemia assintomática agravando alterações esqueléticas. As transfusões são necessárias para as talassemias Beta Intermediárias e maior,mas estão associadas a complicações por excesso de ferro. As opções de cura são: Transplante de células tronco,proporcionando assim a cura definitiva.
Mutações genéticas, levam a redução ou ausência da síntese de uma ou mais das cadeias das globinas formadoras da hemoglobina, ocasionando desequilíbrio nas quantidades relativas dessas cadeias. O diagnóstico laboratorial das talassemias é feito por hemograma e eletroforese de hemoglobina. Também é possível estudar a mutação genética específica. A  medula óssea das pessoas com talassemia produz as hemácias menores e com menos hemoglobina, o que causa anemia hemolítica e hipocromia.
Sintomas
As crianças com talassemia gravepodem crescer lentamente (déficit de crescimento), ter ossos do crânio que não se formam adequadamente e ter problemas com a alimentação, febres frequentes e diarreia.
Outros sintomas: Aparência pálida, Coloração amarela da pele (icterícia), Deformidades ósseas faciais, Inchaço abdominal, Urina escura
Tratamentos
O tratamento conservador da talassemia maior fundamenta- se em:
Transfusões de sangue
Transplante de medula óssea
Terapêutica quelante
Apoio psicológico.
METEMOGLOBINEMIA
Definição 
Uma condição que ocorre em intoxicações causadas por agentes metemoglobinizantes. Estes são substâncias capazes de induzir a oxidação do ferro da hemoglobina. Esta oxidação resulta em um pigmento chamado metemoglobina, que é incapaz de transportar oxigênio. A MetHb é a forma oxidada da Hb.
Fisiopatologia
O íon ferroso “emprestou” um elétron à molécula de oxigênio, o que permite uma ligação instável com a molécula de oxigênio: 
O2 + Fe2+   O2- + Fe3+
Fatores que influenciam
Além de a metemoglobina não se ligar ao oxigênio, ela desvia a curva de dissociação da hemoglobina parcialmente oxidada para a esquerda prejudicando também a liberação de oxigênio para os tecidos .
Genética: Mutações na cadeia de aminoácidos da hemoglobina podem criar pontos polares , ao invés de apolares, o que favorece a oxidação do ferro. 
Enzimas : Diaforese-1 e diaforese-2 impedem a oxidação , mantêm o ferro no estado 2+
Manifestações clínicas: são reflexos da capacidade carregadora de oxigênio, e tem como substrato a hipóxia tecidual. 
Vantagem evolutiva:  não há vantagem, pois o oxigênio é incapaz de se ligar ao Fe3+.
Sintomas
Os sintomas estão relacionados com a diminuição da oxigenação e incluem cefaléia, fraqueza, tontura ou síncope, alteração do estado de consciência, taquicardia e dificuldade respiratória evoluem progressivamente com concentrações de metahemoglobina superiores à 20%. Concentrações > 50% resultam em hipóxia grave e depressão do SNC. Concentrações > 70% podem ser incompatíveis com a vida.
Tratamento
O tratamento vai depender sobretudo dos níveis de metemoglobina e da sintomatologia apresentada. Nos casos ligeiros a suspensão do agente oxidante e a administração de oxigénio suplementar são suficientes, mas na presença de sintomas moderados/graves deve considerar-se a utilização de azul-de-metileno e o suporte transfusional. Em casos específicos a cimetidina pode fazer parte das opções terapêuticas. A exsanguinotransfusão e a administração de oxigénio hiperbárico têm sido utilizadas excepcionalmente.
ANEMIA FERROPRIVA
Epidemiologia
A prevalência de anemia ferropriva (ADF) varia muito no mundo inteiro.
EUA:
Homem - 2% com 20 anos ou mais
Mulher – 2% com 50 anos ou mais tem deficiência de ferro (pré menopausa);
Gestante mexicana que mora nos EUA - ADF em até 80%
Deficiência do ferro em criança – dieta (vários gêneros alimentícios)
Manifestação Clínica
Fadiga; pica; alterações ungueais; queda de cabelo; disfagia; palidez; dispneia ao esforço
Sintomas
Palidez, Cansaço, falta de apetite, apatia, palpitações e taquicardia, queda de cabelo, tonturas.
Desejos estranhos: Gelo; produtos não alimentares; síndrome das pernas inquietas.
Exames Diagnósticos
HEMOGRAMA – componentes do sangue
Hemoglobina - Pode ser normal no início da doença, mas diminui com a piora da anemia.
Ferro sérico - Indica o nível de ferro no sangue. Em geral, está baixo.
Ferritina - Reflete a quantidade de reserva de ferro do corpo e, em geral está baixa. É considerado o exame mais específico para identificar anemia por deficiência de ferro.
Capacidade total de combinação do ferro e transferrina - Medidas da proteína transportadora de ferro no sangue, aumentada da carência de ferro.
ALFA TALASSEMIA 
Epidemiologia
Tal como outras alterações genéticas de globina, a alfa-talassemia é muito prevalente em todas as regiões tropicais e subtropicais (em torno de 1/10000), especialmente no cinturão equatorial Africano. Formas intermediárias e graves de alfa-talassemia são muito raras na América do Norte e na Europa do Norte (cerca de 1/1,000,000) e são observadas principalmente em populações de imigrantes do Sudeste da Ásia ou países mediterrânicos.
Fisiopatologia da doença
A síntese de alfa globina é regulada por quatro genes alfa-globina, dois em cada cópia do cromossoma 16. A alfa-talassemia resulta frequentemente da supressão de um ou ambos os alelos ( HBA1 e hba2 ). Mais raramente, as mutações pontuais em regiões críticas desses genes podem causar alfa-talassemia não relacionada com deleção. As deleções de elementos reguladores localizados a montante dos genes alfa-globina, também foram encontradas. A gravidade do quadro clínico é correlacionada com o grau de deficiência de cadeia de alfa-globina. Verificou-se que as interacções que envolvem as formas (não deleção) conduzem a manifestações mais graves do que aquelas que constituem formas de deleção. A supressão de um alelo resulta na forma silenciosa, dois alelos em alfa-talassemia minor, e três alelos em HbH.
Exame diagnóstico
O diagnóstico é baseado em testes hematológicos dos índices de glóbulos vermelhos (RBC), supravital stain para detectar corpos de inclusão RBC e análise qualitativa e quantitativa de hemoglobina. A confirmação do diagnóstico baseia-se na análise genética molecular.
Diagnóstico diferencial
O diagnóstico diferencial deve incluir anemia por deficiência de ferro e defeitos na síntese do heme. Uma forma adquirida conhecida como a síndrome de alfa-talassemia-mielodisplásica (ATMDS, ver este termo) tem sido descrita principalmente em adultos do sexo masculino e também deve ser considerada. É caracterizada por mielodisplasia (MD) associada com HbH.
Diagnóstico pré-natal
O diagnóstico pré-natal deve ser disponibilizado para gestações de risco, para hidropisia fetal de Hb Bart ou formas graves da doença HbH.
Manifestação clínica
A doença pode ser classificada em subtipos clínicos de gravidade crescente: alfa talassemia silenciosa, alfa talassemia minor (ou alfa talassemia minor), doença da hemoglobina H (HbH) e hidropisia fetal de Hb Bart (ver esses termos). Uma forma rara chamada síndrome de alfa-talassemia - défice intelectual também foi identificada (ver estes termos). Alfa talassemia minor causa microcitose e hipocromia com anemia ausente ou ligeira (frequentemente detectada em exames de sangue de rotina), geralmente sem outros sintomas. Doentes HBH desenvolvem anemia hemolítica moderada, com quantidades variáveis de HbH a que se associa ocasionalmente, esplenomegalia grave, por vezes complicada por hiperesplenismo. Hidropisia fetal de Hb Bart envolve uma grave deficiência de alfa-globina, com implicações graves no desenvolvimento. A síndrome de alfa-talassemia - défice intelectual é caracterizada por anemia muito ligeira a grave associada com anomalias de desenvolvimento.
Tratamento
Doentes com alfa-talassemia silenciosa ou talassemia minor, não requerem tratamento. O tratamento específico, porém, é necessário para outras formas da doença e pode incluir transfusões ocasionais de glóbulos vermelhos, quelação de ferro, e outras medidas de suporte.
Vantagem Evolutiva
os glóbulos vermelhos talassêmicos são mais resistentes à parasitação pelo agente da malária