Artigo Benzodiazepinicos resumido (2)

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Benzodiazepínicos: uso clínico e perspectivas
Fernando Morgadinho Santos Coelho, Rosilene Motta Elias, Dalva Poyares, Márcia Pradella-Halliman, Lia Rita Azeredo Bittencourt, Sérgio Tufik
Resumo
Os benzodiazepínicos (BZD) são drogas hipnóticas e ansiolíticas bastante utilizadas na prática clínica, podendo ser usados em até 20% da população, dependendo da faixa etária. As drogas ansiolíticas diminuem a ansiedade, moderam a excitação e acalmam o paciente. 
O mecanismo de ação se baseia na atuação nos sistemas inibitórios de neurotransmissão do ácido-gama-amino-butírico (GABA), além de provável ação direta na indução do sono não REM. Os hipnóticos e ansiolíticos tipo BZD melhoram a eficiência do sono por diminuir sua latência, aumentar o tempo total de sono e por diminuir o número de despertares durante a noite. 
Embora de uso seguro, problemas como dependência, tolerância e abuso são descritos. Por essas razões se preconiza a boa orientação ao paciente, com avaliação precisa da indicação e a cuidadosa monitorização do paciente em uso de BZD.
Introdução
As drogas hipnóticas e ansiolíticas são bastante utilizadas na prática clínica, sendo superadas em prescrições médicas para medicamentos utilizados em doenças cardiovasculares(1).
Estudos demonstram que ao redor de 10% a 20% da população fazem uso de hipnóticos ou ansiolíticos em algum momento da vida(1,2).
Drogas ansiolíticas diminuem a ansiedade, moderam a excitação e acalmam o paciente. Os hipnóticos induzem e mantêm o sono(2).
O primeiro grupo de substâncias a ser utilizado na prática médica para insônia foi o dos barbitúricos com o fenobarbital. Efeitos colaterais com ação depressora do sistema nervoso central (SNC) foi um empecilho para sua boa aceitação em uso clínico ambulatorial de rotina(1). 
O efetivo uso clínico de ansiolíticos e hipnóticos aconteceu na década de 60 do século passado, iniciando-se com a bromida, hidrato de cloral, paraldeído e do sulfonal, além do etanol, utilizado desde as civilizações mais antigas. Apesar de terem sido muito usadas, essas substâncias continuavam a desencadear efeitos colaterais importantes. Mais tarde, novas drogas foram sendo desenvolvidas com menor potencial de toxicidade e menos efeitos colaterais, o que facilitou o manejo clínico(1). 
Em 1957, com o desenvolvimento do clorperidóxido, foi iniciada a era dos BDZ (Figura 1). Os benzodiazepínicos são drogas de ação direta do SNC e com menos efeitos colaterais com ação:
1.	Relaxante muscular
2.	Hipnótica
3.	Sedativa
4.	Anticonvulsivante
5.	Bloqueio neuromuscular em doses elevadas
6.	Dilatação coronariana.
Vários tipos de BDZ foram desenvolvidos com maior ou menor tempo de ação, assim como variações no potencial hipnótico ou sedativo(3-5) (Figura 2).
Na década de 90 passaram a ser utilizados, na prática clínica, novo grupo de hipnóticos, os derivados imidazopiridinos, com vantagens em relação aos BDZ, tais como: manutenção da estrutura do sono, menor tolerância e dependência, além de melhor adequação de meia-vida para uso clínico(6) (Tabela 1).
O uso de ansiolíticos e hipnóticos, benzodiazepínicos ou não, foi disseminado nas últimas décadas por:
1.	Aumento de distúrbios do humor com ansiedade
2.	Fácil posologia
3.	Maior segurança
4.	Dependência
5.	Melhor conhecimento da classe médica e da população sobre a importância do sono e de suas doenças como: insônia, parassônias, dentre outras(6).
Mecanismos de ação dos hipnóticos e ansiolíticos
A ação desse grupo de substâncias se caracteriza pela ação no sistema de neurotransmissão do ácido gama-amino-butírico (GABA), que é o principal sistema de neurotransmissão inibitória do SNC(6).
O GABA e seus agonistas, como BDZ, barbitúricos, derivados imidazopiridinos, além do álcool, agem em uma estrutura transmembrana do receptor GABA denominada complexo GABAA(7).
O complexo GABAA é constituído principalmente por cinco subunidades protéicas (2 alfas, 2 betas e 1 gama) com receptores extramembrana para várias substâncias(6).
O principal mecanismo de ação dessas substâncias se caracteriza pela ligação em receptores localizados no complexo GABAA. A ação dessas substâncias com receptores localizados no complexo GABAA, direta ou indiretamente, abrem o canal de cloro com conseqüente influxo do anion para dentro do neurônio e conseqüente hiperpolarização da célula.
Especificamente três receptores do complexo GABAA são importantes no caso dos ansiolíticos e hipnóticos: ômega-1, 2, 3(5-7) (Figura 3).
Efeito das drogas ansiolíticas e hipnóticas na estrutura do sono
A estrutura do sono pode ser estudada através de registro noturno e contínuo do eletroencefalograma, tônus da musculatura de mento e movimentos oculares (Figura 4). O sono é dividido em cinco estágios: estágio 1 (E1) estágio 2 (E2) estágio 3 e 4 (SOL) ou sono de ondas lentas e estágio 5 (REM) ou estágio de movimentos rápidos dos olhos. O conjunto dessas cinco fases forma um ciclo que se repete de seis a oito vezes por noite de sono normal. Outros parâmetros, como fluxo aéreo, oximetria de pulso, registro de eletrocardiograma, além de movimentos de tórax, abdome e pernas, podem ser monitorizados. Quando fazemos o registro durante a noite de todos ou parte dos parâmetros citados acima, denominamos o exame de polissonografia (Figura 5).
Achados da polissonografia nos definem características do sono de cada paciente e com identificação das possíveis alterações durante o sono.
Os hipnóticos e ansiolítcos tipo BZD, no início de seu uso, melhoram a eficiência do sono por diminuir sua latência e por diminuir o número de despertares durante a noite. Após algum tempo de uso os benzodiazepínicos inibem o processo de dessincronização com uma piora da qualidade do sono, por diminuir as fases mais profundas, sono REM, além de acrescentarem um ritmo rápido à estrutura de base do sono(6).
Problemas com o uso dos benzodiazepínicos
1. Efeitos colaterais
Como qualquer medicamento, podemos encontrar efeitos adversos, como fraqueza, náuseas e vômitos, dores abdominais, diarréia, dores articulares, dores torácicas, além de incontinência urinária. Reações que devem ser bem conhecidas pelo médico para orientação e esclarecimento do paciente(8,9).
2. Efeitos paradoxais
Efeitos contrários aos desejados podem ocorrer em alguns pacientes, como ansiedade, pesadelos, taquicardia, alucinações, hostilidade e alteração do comportamento. Quando presentes tais efeitos, o medicamento deve ser suspenso(9).
3. Tolerância
Tolerância é a diminuição do efeito inicial atingido por um medicamento após algum tempo de uso na mesma dose. É comum dentre os ansiolíticos benzodiazepínicos com necessidade de escalonamento da dose para manutenção do efeito desejado(9,10).
4. Dependência
Dependência se caracteriza por uma série de sintomas e sinais desagradáveis após a suspensão abrupta do uso de qualquer substância. É comum em pacientes em uso de benzodiazepínicos, mesmo em doses baixas e em pouco tempo de uso(8-10).
5. Abuso
Abuso do uso de benzodiazepínicos é comum quando pacientes aumentam a dose recomendada ou o medicamento é usado sem orientação médica. Fatores associados, como características pessoais, condições sociais e profissionais, bem como distúrbios psiquiátricos podem favorecer o abuso(8-10).
6. Insônia de rebote
A piora da qualidade do sono com diminuição ou retirada do medicamento é presenciada na prática clínica. A insônia pode ser explicada pela diminuição de benzodiazepinas endógenas pelo uso crônico de benzodiazepínicos. Provavelmente haveria uma diminuição da sensibilidade dos receptores secundários com a retirada abrupta do agonista exógeno(6,9).
7. Acidentes
Pacientes idosos em uso de ansiolíticos e hipnóticos benzodiazepínicos possuem maior risco de quedas e consequente fratura de fêmur(11).
8. Risco cardiovascular
O uso crônico de benzodiazepínicos aumenta o risco de eventos coronarianos e de doenças cerebrovasculares(12).
9. Risco respiratório
Em pacientes idosos o uso de benzodiazepínicos pode induzir a um maior risco respiratório. É bemestabelecida a correlação de risco aumentado de óbito em pacientes com síndrome da apnéia do sono e uso de benzodiazepínicos. O paciente idoso, por possuir uma menor complacência das vias aéreas, apresenta maior chance de complicação(13).
Precauções e efeitos colaterais
1. Crianças
Os BZD são usados em crianças com antiepiléticos associados a outras drogas, bem como em sedação para procedimentos como endoscopia digestiva alta.
As doses devem ser as menores possíveis e por um curto período, se possível l(14).
2. Idosos
A sensibilização do SNC aumenta com a idade. Idosos possuem maior risco de intoxicação e efeitos colaterais, como ataxia, vertigem e distúrbios comportamentais.
Precauções no uso de BZD em idosos devem ser tomadas, como iniciar o tratamento em doses baixas e aumento gradual da dose(10).3. Gravidez e amamentação
Embora não haja passagem para o leite materno, os BZD atravessam a barreira placentária com risco para o feto. Seu uso em grávidas deve ser considerado após avaliação da relação entre custo e benefício pelo médico e sua paciente(15).
4. Síndrome da apnéia e hipopnéia obstrutiva do sono (SAHOS)
O uso de BZD é um fator de piora importante em pacientes com SAHOS sem tratamento. Pacientes com queixa de sono agitado são muitas vezes tratados com BZD com piora do quadro. A SAHOS piora com o uso de BZD pela ação do fármaco, diminuindo o tônus da musculatura de hipofaringe e piora do a obstrução das vias aéreas(13). 
5. Miastenia grave
Os pacientes com miastenia grave possuem o risco de insuficiência respiratória por piorarem ainda mais a atividade muscular(16).
6. Doença pulmonar obstrutiva crônica
O uso de BZD diminui a sensibilidade dos receptores centrais de pCO2 com risco de depressão respiratória, por falha ventilatória em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica(6,13).
O uso racional dos BZD
O uso de BZD tem sido responsabilidade de toda classe médica, desde o serviço de urgência até o especialista de medicina do sono. Desse modo se recomenda a familiarização de todos os médicos pelo mecanismo de ação, efeitos colaterais e contra-indicações dos BZD(3,5).
O uso indiscriminado de BZD no passado levou a um número enorme de pacientes com dependência(5).
Os BZD possuem indicações precisas, como no controle de crises de abstinência em estilistas no controle de algumas epilepsias na fase aguda de crises ou em tratamento ambulatorial além serem drogas de escolha em alguns transtornos do humor, como ansiedade generalizada e síndrome do pânico(4).
A insônia é uma queixa freqüente que aumenta com a idade e é mais prevalente em mulheres. A associação da insônia com ansiedade e depressão é conhecida. Por definição, a insônia é uma dificuldade de iniciar e manter o sono reparador. A abordagem inadequada de pacientes com insônia, não descartando causas médicas ou psiquiátricas, leva muitas vezes a uma não resolução do problema, acarretando um uso crônico de BZD(5).
Consensos preconizam cautela na prescrição de BZD em insônia e em especial em idosos. Causas secundárias de insônia devem ser afastadas e tentativas não medicamentosas, como higiene do sono, devem ser tentadas inicialmente em todos os pacientes com essa queixa(3,5,10). 
Quando indicado, o uso de BZD deve ser monitorizado, respeitando as individualidades dos pacientes e suas comorbidades. O aumento das doses deve ser realizado gradativamente com acompanhamento regular(3,5,10).
Concluindo, em se tratando de BZD, vá devagar, oriente bem seu paciente, avalie bem a indicação e monitorize de perto seu tratamento(5,10).
Exercícios
Os benzodiazepínicos atuam seletivamente nos receptores GABA, que medeiam a transmissão sináptica inibitória em todo o sistema nervoso central. Em referência aos benzodiazepínicos, analise as afrmativas a seguir. 
Benzodiazepínicos utilizados para tratar ansiedade apresentam uma meia-vida biológica curta. 
Benzodiazepínicos de ação curta são utilizados para o tratamento de insônia, já que apresentam pouco efeito de “ressaca”. 
Os benzodiazepínicos intensifcam a resposta ao GABA, facilitando a abertura de canais de cloreto ativados pelo GABA. Está correto o que se afrma em:
a) I, II e III
b) I, apenas
c) I e II, apenas
d) I e III, apenas
e) II e III, apenas
 Sobre fármacos benzodiazepínicos, é correto afirmar que
receptores benzodiazepínicos estão associados aos receptores do ácido gama-aminobutírico (GABA), o principal neurotransmissor estimulante do sistema nervoso central.
a interação benzodiazepínico-receptor forma um complexo que regula a entrada de cloreto nas células póssinápticas, levando a uma hiperpolarização e conseqüente diminuição da transmissão sináptica.
flumazenil é um importante agonista do receptor GABA, que age intensificando seus efeitos.
doses baixas de benzodiazepínicos são utilizadas para obter um relaxamento da musculatura, enquanto que doses mais elevadas levam a efeitos terapêuticos como diminuição da ansiedade e depressão do sistema nervoso.
benzodiazepínicos não podem ser utilizados no controle de epilepsia e prevenção de convulsões.
Os receptores de GABA (ácido γ-aminobutírico) do tipo GABAA estão entre os mais abundantes no sistema nervoso central. Eles são receptores ionotrópicos, que consistem em canais iônicos regulados por ligantes. A respeito dos agentes farmacológicos que atuam sobre a neurotransmissão mediada pelo GABA, assinale a alternativa correta.
Os benzodiazepínicos e barbitúricos atuam diminuindo a neurotransmissão mediada pelo GABA e, por isso, são empregados como ansiolíticos e sedativos.
Os barbitúricos estão entre os mais seguros, considerando os fármacos que modulam a neurotransmissão mediada pelo GABA.
Os benzodiazepínicos podem ser empregados durante pequenos procedimentos cirúrgicos, entre outras razões, por provocarem amnésia de início rápido e ação curta.
Os benzodiazepínicos, especialmente o fenobarbital, são preferencialmente empregados no tratamento da ansiedade, em razão da menor probabilidade de causar sedação.
Os benzodiazepínicos se destacam no tratamento da depressão por apresentarem eficácia elevada no tratamento dessa patologia.