Farmacocinética: Absorção e Propriedades Ácido-Base

Prévia do material em texto

O fármaco no organismo
Atividade Biológica =
Farmacocinética da droga
+
Interação com o receptor
Farmacocinética ADME
ABSORÇÃO
Velocidade = K (CABS – CPL)
CABS = Conc. Da droga no sítio de absorção
CPL = Conc. Da droga no plasma
K = Constante de proporcionalidade
Área da membrana
Espessura da membrana
Coeficiente de partição
Coeficiente de difusão
Teoria da difusão passiva
Fármacos não ionizados atravessam a membrana mais facilmente
Fármacos mais lipofílicos se difundem mais rapidamente 
Propriedade Ácido-base
Fármacos são geralmente ácidos fracos, bases fracas ou ambos (anfótero)
Em soluções diluídas a teoria ácido‐base mais apropriada é a de Bronsted‐Lowry
ÁCIDO
BASE
Doador de próton
Receptora de próton
OH
R
O
R
Fenol
pKa 9-11
Fenolato
R S
O
O
NH2
Sulfonamida
pKa 9-10
R S
O
O
NH
Sulfonamidato
R N
H
R
O O
Imida
pKa 9-10
R N R
O O
R N R
O O
Imidato
R SH
Alquiltiol
pKa 10-11
R S
Tiolato
SH
R
Tiofenol
pKa 9-10
S
R
Tiofenolato
R S
O
O
NH R S
O
O
N
R'
N-arilsulfonamida
pKa 6-7
N-arilsulfonamidato
R S
O
O
NH
R'
O
R'
R S
O
O
N
R'
O
Sulfonimida
pKa 5-6
Sulfonimidato
R C
O
OH
Ácido alquilcarboxílico
pKa 5-6
R C
O
O
Alquilcarboxilato
COOH
R
COO
R
Ácido arilcarboxílico
pKa 4-5
Arilcarboxilato
R S
O
O
OH
Ácido sulfônico
pKa 0-1
R S
O
O
O
Sulfonato
Ácidos mais comuns e suas bases conjugadas
Fonte: Foye's Principles of Medicinal Chemistry, Williams & Lemke, 5th ed., 2002, pp 40-41.
NH2
R
Arilamina
NH3
R
Arilamônio
pKa 4-5
N
R
Amina aromática
NH
R
Amônio aromático
pKa 5-6
R C
H
NH
Imina
R C
H
NH2
Imínio
pKa 3-4
NH
Alquilamina
NH2
Alquilamônio
pKa 10-11
R NH2 R NH3
Alquilamina Alquilamônio
pKa 9-10
R NH2
NH
Amidina
R NH2
NH2
Amidínio
pKa 10-11
N
H
NH2
NH
R
Guanidina
N
H
NH2
NH2
R
Guanidínio
pKa 10-11
Bases mais comuns e seus ácidos conjugados
Fonte: Foye's Principles of Medicinal Chemistry, Williams & Lemke, 5th ed., 2002, pp 40-41.
N
OH
O
N
HN
O
F
Arilamina,
base fraca
Arilamina,
base fraca
Alquilamina
básica
Cetona,neutra
Halogênio, neutro
Ácido carboxílico,
ácido
CIPROFLOXACINA
N
OH
O
N
N
O
F
N
O
O
N
N
O
F
Estômago
(pH 1,0 - 3,5) Duodeno
(pH ~ 4,0)
H
H
H
H
O pKa de um fármaco influencia a 
lipofilicidade, a solubilidade, a ligação 
à proteínas plasmáticas e a 
permeabilidade, que por sua vez afeta 
diretamente características 
farmacocinéticos tais como a 
absorção, distribuição, metabolismo
e excreção (ADME)
% ionização = 100 / 1 + 10 (pKa – pH)
Para Ácidos
% ionização = 100 / 1 + 10 (pH – pKa)
Para Bases
NH
H
N O
O
O
1) ZT, 26 anos, mãe solteira, com histórico de depressão, dá
entrada na emergência do hospital onde você trabalha. O
enfermeiro lhe entrega um frasco de Amobarbital (pKa =
8,0) retirado da paciente. Após estabilizar a respiração e
realizar uma lavagem gástrica, você decide aumentar a
eliminação renal da droga. ZT tem um pH urinário igual a
6,0.
Amobarbital
a) O Amobarbital é um ácido ou uma base?
b) Qual a relação entre as formas ionizada e não ionizada da droga
na urina da paciente?
c) Você recomendaria a administração intravenosa de ácido
ascórbico ou NaHCO3 (bicarbonato de sódio)?
N
S
Cl
2) Uma criança chega a emergência do hospital onde você
trabalha como farmacêtico(a) clínico(a). A criança engoliu
20 comprimidos de Clorprotixeno, um agente antipsicótico
(pKa = 8,4). Como medida terapêutica você procura
aumentar a eliminação da droga pela urina. O pH da urina é
7,4.
Clorprotixeno
a) O Clorprotixeno é uma droga ácida ou básica?
b) Qual a relação entre as formas ionizada e não ionizada da
droga na urina da paciente?
c) Você recomendaria a administração intravenosa de ácido
ascórbico ou NaHCO3 (bicarbonato de sódio)?
NH
H
N O
O
O
N
H
N O
O
O
N
H
N O
O
O
Amobarbital
Forma ácida
pKa 8,0
Base conjugada
Qual a percentagem de amobarbital ionizado nos seguintes compartimentos: plasma (pH 7,4),
estômago (pH 2,0) e intestino (pH 8,0)?
HN
H
Cl
H2N
Cl