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bsgomes100@gmail.com Farmacologia Farmacodinâmica Prof. Dr. Bruno da Silva Gomes bruno.sgomes@estacio.br Farmacologia Ação dos fármacos A maioria dos fármacos agem sobre uma proteína-alvo Os principais alvos farmacológicos são proteínas sinalizadoras encontradas na superfície e no interior de células. Farmacologia Ação dos fármacos Estas moléculas proteicas têm funções diversas, no processo de transmissão de informações, em nosso organismo e chamadas de receptores; Os receptores apresentam diversas funções orgânicas como transportadores de moléculas e íons, canais iônicos de diversas classes, receptores para moléculas transmissoras, enzimas e bombas orgânicas. Farmacologia Ação dos fármacos Há 4 tipos de proteínas que atuam como alvo de fármacos Receptores Enzimas Transportadoras Canais iônicos Farmacologia Ação dos fármacos Enzimas Pró-fármacos Impede a degradação e torna o fármaco ativado Transportadoras Fármacos impedem o transporte transmembrana Canais iônicos Impedem passagem de íons Ex.: canais de sódio; anestésicos locais Farmacologia Receptores Moléculas proteicas cuja função é reconhecer os sinais químicos endógenos e responder a eles Especificidade Fármacos só se ligam a receptores específicos Nenhum receptor ou substância é completamente específica Efeitos adversos Farmacologia Receptores A interação fármaco-receptor promove uma resposta celular Farmacologia Receptores Conceitos Afinidade Tendência de um fármaco a se ligar ao seu receptor Quanto maior a afinidade, mais receptores serão ocupados e menos fármaco será utilizado Farmacologia Receptores Conceitos Ativação Capacidade de desencadear uma resposta A ligação fármaco receptor não quer dizer que houve uma ativação Farmacologia Receptores Conceitos Ativação Quanto maior a capacidade de ativação, maior sua eficácia Farmacologia Receptores Conceitos Farmacologia Agonista Antagonista Receptores Conceitos Antagonista Se liga ao receptor Bloqueio da resposta Não promove resposta tecidual Eficácia 0 Farmacologia Receptores Conceitos Agonista Parcial Liga-se a todos os receptores Responde apenas parcialmente Ativa apenas metade dos receptores Pleno Resposta máxima Mesmo sem estar ligado a todos os receptores Inverso Inativa o receptor que estava ativo Sinaliza parada Farmacologia Receptores Farmacologia Potência x Eficácia Potência Refere-se à quantidade de fármaco necessária para produzir um efeito Ex.: 5mg do fármaco B aliviam a dor com a mesma eficácia que 10 mg do fármaco A, então o fármaco B é duas vezes mais potente que o fármaco A. Um fármaco com maior potência não é necessariamente melhor que outro. Deve-se consider fatores, como o perfil dos efeitos secundários, a toxicidade potencial, a duração do efeito, o número de doses diárias requeridas e o seu custo. Eficácia Refere-se à resposta terapêutica potencial máxima que um fármaco pode induzir Ex.: o diurético furosemida elimina muito mais sal e água através da urina que o diurético clorotiazida. Por isso a furosemida tem maior eficácia, ou efeito terapêutico, que a clorotiazida. Tal como a potência, a eficácia é um dos fatores considerados ao selecionar o fármaco mais apropriado para um doente concreto. Farmacologia Receptores Curva dose-resposta Farmacologia Receptores Curva dose-resposta Farmacologia Receptores Farmacologia Alostérico: se liga em um local diferente do agonista; antagonismo indireto 18 Antagonista competitivo Antagonista reversível Antagonista irreversível Antagonista alostérico Receptores Receptores Ionotrópicos São canais proteicos ativados por ligantes externos como neurotransmissores e neuromoduladores Ação rápida Receptor nicotínico da Acetilcolina (Ach) Colinérgicos Farmacologia Receptores Receptores Ionotrópicos Farmacologia Receptores Receptores Ionotrópicos Permite a passagem do íon Na+ Aumenta potencial de ação celular Promove contração do músculo Farmacologia Receptores 2. Receptores acoplados à proteína G A proteína G Localizada na membrana plasmática das células Nomenclatura devido a ligação de uma molécula de GTP para a sua ativação Conhecidos também como receptores de sete transmembranas (R7M), metabotrópicos ou heptaelicoidais O sinal que estimula o RAPG vem de fora da célula, RAPG transmitem esses sinais para dentro da célula causando uma série de modificações Ex.: ativação de enzimas, abertura de canais iônicos que eventualmente levará a um apropriado sistema celular e consequentemente ao surgimento da resposta fisiológica Farmacologia Receptores 2. Receptores acoplados à proteína G Domínio de ligação Domínio de ligação Domínio de acoplamento da POTEÍNA G Farmacologia Receptores 2. Receptores acoplados à proteína G Mecanismo de transdução Farmacologia Receptores 2. Receptores acoplados à proteína G Mecanismo de transdução Quando um receptor é ocupado, ele muda sua conformação, criando afinidade à proteína G Porção alfa converte GDP em GTP Separação da porção beta-gama e alfa-GTP, partindo cada uma para um alvo GTP é catalisado, voltando ao estado GDP Farmacologia Receptores 2. Receptores acoplados à proteína G Mecanismo de transdução GTP Farmacologia Receptores 2. Receptores acoplados à proteína G Mecanismo de transdução Farmacologia Receptores 2. Receptores acoplados à proteína G Mecanismo de transdução As proteínas G possuem como alvo enzimas da membrana celular Uma vez que tenham atingido seu alvo, produzem um segundo mensageiro Farmacologia Receptores 2. Receptores acoplados à proteína G Mecanismo de transdução Farmacologia Adenilato-ciclase Fosfolipase C AMPc Trifosfato de inositol e Diacilglicerol Receptores 2. Receptores acoplados à proteína G Mecanismo de transdução Farmacologia Receptores 2. Receptores acoplados à proteína G Mecanismo de transdução Ações do AMPc Estimula proteínas quinase Energia para contração muscular Divisão celular Diferenciação celular Inativação de proteínas de contração Farmacologia Receptores 2. Receptores acoplados à proteína G Mecanismo de transdução Ações da inibição da proteína G diminuição do AMPc Receptores que se ligam a prot. G inibitória AMPc Efeito Receptores M2 do coração Diminui Diminui atividade cardíaca Receptores α2 (músculo liso) Diminui Dilata e relaxa TGI Receptores opióides Diminui Diminui excitabilidade Farmacologia Receptores 2. Receptores acoplados à proteína G Mecanismo de transdução Fosfolipase C A ativação da fosfolipase C libera dois fragmentos: o fosfatidilinositol trifosfato (IP3) a partir da forma difosfato (PIP2) e o diacilglicerol (DAG) Liberação de Ca. Farmacologia Receptores 2. Receptores acoplados à proteína G Mecanismo de transdução Farmacologia Proteína Gi Proteína Gs Receptores 3. Receptores ligados à enzimas Insulina Receptores intracelulares Exige alta lipossolubilidade Esteroides Farmacologia Dessensibilização ou Taquifilaxia Diminuição do efeito de uma substância com a administração contínua Efeito diminui com doses consecutivas do fármaco Ação aguda, rápida Farmacologia Dessensibilização ou Taquifilaxia Tipos Tolerância Redução gradual da resposta Diminuição do efeito de uma medicação por exposição excessiva do paciente ao seu princípio ativo Fenômeno que leva dias para seu início Refratariedade Perda da eficácia terapêutica Resistência Perda da eficiência de agentes antimicrobianos ou antitumorais Farmacologia Dessensibilização ou Taquifilaxia Mecanismos Perda dos receptores celulares por conta da exposição excessiva ao agonista Alteração na conformação dos receptores celulares devido à intensa ligação do agonista Exaustão dos mediadores causada por alterações nas terminações nervosas devido à grande presença de agonistas Aumento da degradação metabólica da droga Extrusão ativa Mecanismos de células tumorais no qual o fármaco é expulso do seu interior Farmacologia Para a próxima aula Acessar SIA Vídeo Introdução ao Sistema NervosoFarmacologia