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MS_Snustad_CAP23 base genética do Câncer

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um domínio de ligação ao fator de crescimento no exte-
rior da célula e um domínio de proteí na quinase no interior. 
Como essas proteí nas poderiam transferir um sinal do exterior 
para o interior da célula?
A Leia a resposta do problema no material disponível on-line.
Oncogenes virais v-erbB e v-fms
resolva!
6 Fundamentos de Genética
tabela 23.1
oncogenes retrovirais.
Oncogene Vírus Espécie de hospedeiro Função do produto gênico
abl Vírus da leucemia murina de Abelson Camundongo Proteí na quinase tirosina‑específica
erbA Vírus da eritroblastose aviá ria Galináceo Análogo do receptor do hormônio tireó ideo
erbB Vírus da eritroblastose aviá ria Galináceo Versão truncada do receptor do fator de 
crescimento epidérmico (EGF)
fes Vírus do sarcoma felino ST Gato Proteí na quinase tirosina‑específica
fgr Vírus do sarcoma felino de 
Gardner‑Rasheed
Gato Proteí na quinase tirosina‑específica
fms Vírus do sarcoma felino de McDonough Gato Análogo do receptor do fator estimulador de 
colônias (CSF‑1)
fos Vírus do osteo ssarcoma FJB Camundongo Proteí na ativadora da transcrição
fps Vírus do sarcoma de Fuginami Galináceo Proteí na quinase tirosina‑específica
jun Vírus do sarcoma aviá rio 17 Galináceo Proteí na ativadora da transcrição
mil (mht) Vírus MH2 Galináceo Proteí na quinase serina/treonina‑específica
mos Vírus do sarcoma de Moloney Camundongo Proteí na quinase serina/treonina‑específica
myb Vírus da mieloblastose aviá ria Galináceo Fator de transcrição
myc Vírus da mielocitomatose MC29 Galináceo Fator de transcrição
raf Vírus do sarcoma murino 3611 Camundongo Proteí na quinase serina/treonina‑específica
H‑ras Vírus do sarcoma murino de Harvey Rato Proteí na de ligação a GTP
K‑ras Vírus do sarcoma murino de Kirsten Rato Proteí na de ligação a GTP
rel Vírus da re ticuloendoteliose Peru Fator de transcrição
ros Vírus do sarcoma aviá rio URII Galináceo Proteí na quinase tirosina‑específica
sis Vírus do sarcoma símio Macaco Análogo do fator de crescimento derivado das 
plaquetas (PDGF)
src Vírus do sarcoma de Roux Galináceo Proteí na quinase tirosina‑específica
yes Vírus do sarcoma Y73 Galináceo Proteí na quinase tirosina‑específica
aminoá cidos e c‑src codifica uma proteí na de 533 aminoá‑
cidos. Usando os genes v‑onc como sondas, outros genes 
c‑onc foram isolados de muitos organismos diferentes, 
entre eles os seres humanos. Em regra, esses oncogenes 
celulares apresentam considerável conservação da estru‑
tura. Drosophila, por exemplo, tem homólogos muito se‑
melhantes dos oncogenes celulares de vertebrados c‑abl, 
c‑erbB, c‑fps, c‑raf, c‑ras e c‑myb. A semelhança de oncoge‑
nes de diferentes espécies é uma forte indicação de que 
as proteí nas que eles codificam participam de importan‑
tes funções celulares.
Por que os c‑oncs têm íntrons, mas os v‑oncs não? A res‑
posta mais plausível é que v‑oncs derivaram de c‑oncs pela 
inserção de um mRNA de c‑onc totalmente processado no 
genoma de um retrovírus. Então, um vírion que tem uma 
molécula recombinante empacotada desse tipo seria capaz 
de transduzir o gene c‑onc sempre que infectasse outra célu‑
la. Durante a infecção, haveria transcrição reversa do RNA 
recombinante em DNA seguida por integração aos cromos‑
somos da célula. O que seria mais útil para um vírus que um 
novo gene que estimula o crescimento de seu hospedeiro 
enquanto seu genoma integrado aproveita a carona?
Em muitos casos, a aquisição de um oncogene por um 
retrovírus foi acompanhada pela perda de algum material 
genético viral. Como o material perdido é necessário para 
a replicação viral, esses vírus oncogênicos só são capazes 
de se reproduzir na presença de um vírus auxiliar. Nes‑
se aspecto, assemelham‑se aos bacterió fagos transdutores 
anômalos sobre os quais comentamos no Capítulo 8.
Por que os v‑oncs induzem tumores, mas os c‑oncs nor‑
mais não? Em alguns casos, parece que o oncogene viral 
produz muito mais proteí nas que seu correspondente 
 Capítulo 23 Base Genética do Câncer 7
celular, talvez em razão da ativação da transcrição por 
acen tuadores inseridos no genoma viral. Em células tu‑
morais de galináceos, por exemplo, o gene v‑src produz 
100 vezes mais tirosina quinase que o gene c‑src. É claro 
que esse grande suprimento de quinase perturba os deli‑
cados mecanismos sinalizadores que controlam a divisão 
celular, o que causa crescimento desregulado. Outros ge‑
nes v‑onc podem induzir tumores pela expressão de suas 
proteí nas em ocasiões impróprias ou pela expressão de 
formas alteradas – ou seja, mutantes – dessas proteí nas.
onCogenes Celulares 
mutantes e CânCer
Os produtos dos c‑oncs têm papéi s essenciais na regulação 
das atividades celulares. Consequentemente, a mutação de 
um desses genes pode perturbar o equilíbrio bioquí mico de 
uma célula e colocá‑la no caminho de se tornar cancerosa. 
Estudos de muitos tipos diferentes de cânceres humanos 
mostraram que os oncogenes celulares mutantes estão asso‑
ciados ao desenvolvimento de um estado canceroso.
A primeira evidência que relacionava o câncer a um 
c‑onc mutante veio do estudo de um câncer de bexiga hu‑
mano. A mutação responsável por esse câncer de bexiga 
foi isolada por Robert Weinberg e seus colegas por meio 
de um teste de transfecção (Figura 23.3). O DNA foi extraí‑
do do tecido canceroso e fragmentado em pequenos tre‑
chos; depois, cada trecho foi ligado a um segmento de 
DNA bacteriano, que serviu de marcador molecular. Os 
fragmentos de DNA marcados foram introduzidos, ou 
transfectados, em células em cultura para verificar se al‑
gum deles poderia transformar as células em um estado 
canceroso. Esse estado poderia ser reconhecido pela ten‑
dência das células cancerosas a formar pequenos aglo‑
merados, ou focos, quando cultivadas em placas de ágar 
semissólido. O DNA dessas células foi extraí do e exami‑
nado para verificar se continha o marcador molecular 
relacionado com os fragmentos transfectantes originais. 
Em caso afirmativo, testava‑se novamente a capacidade 
do DNA de induzir o estado canceroso. Depois de vários 
testes, a equipe de pesquisa de Weinberg identificou um 
fragmento de DNA do câncer de bexiga original respon‑
sável pela transformação reprodutível de células culti‑
vadas em células cancerosas. Esse fragmento tinha um 
alelo do oncogene c‑H‑ras, homólogo de um oncogene 
da linhagem Harvey do vírus de sarcoma de rato. A aná‑
lise subsequente da se quência de DNA mostrou que um 
nucleo tí dio no códon 12 desse alelo havia sofrido muta‑
ção, com a substituição da glicina normalmente encon‑
trada nessa posição na proteí na c‑H‑ras por uma valina.
Agora os geneticistas têm alguma noção do mecanismo 
de transformação cancerosa das células por essa mutação. 
Ao contrário dos oncogenes virais, o gene c‑H‑ras mutante 
não sintetiza quantidades anormalmente grandes de proteí‑
nas. Em vez disso, a substituição da glicina por valina na 
posição 12 compromete a capacidade da proteí na c‑H‑ras 
mutante de hidrolisar um de seus substratos, o trifosfato 
de guanosina (GTP). Em razão desse comprometimento, a 
proteí na mutante é mantida em modo ativo de sinalização, 
transmitindo informações que acabam por estimular a divi‑
são descontrolada das células (Figura 23.4).
Versões mutantes dos oncogenes c‑ras foram encontra‑
das em um grande número de diferentes tumores huma‑
nos, entre eles tumores do pulmão, do cólon, da mama, 
da próstata e da bexiga, bem como em neuroblastomas 
(cânceres das células nervosas), fibrossarcomas (cânce‑
res do tecido conjuntivo) e teratocarcinomas (cânceres 
que contêm diferentes tipos celulares embrionários). 
Em todos os casos, as mutações causam substituições de 
aminoá cidos em uma destas três posições: 12, 59 ou 61. 
Cada uma dessas substituições de aminoá cidos compro‑
mete a capacidade da proteí na Ras mutante de desativar 
seu modo de sinalização ativa. Portanto, esses tipos de 
mutações estimulam o crescimento e a divisão celular.
Nesses tipos de câncer, apenas uma das duas cópias do 
gene c‑ras sofreu mutação.

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