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MS_Snustad_CAP23 base genética do Câncer

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O alelo mutante isolado é do‑
minante em sua capacidade de produzir o estado cance‑
roso. Mutações em c‑ras e outros oncogenes celulares que 
levam ao câncer dessa maneira são, portanto, ativadoras 
dominantes do crescimento celular descontrolado.
Figura 23.3 Teste de transfecção para identificar se quências de DNA 
capazes de transformar células normais em cancerosas.
ET
APA 
ET
APA 
ET
APA 
ET
APA E
TAPA 
ET
APA 
6
5
4
3
2
1
Células tumorais
Células
normais
Isolamento do DNA e acréscimo de 
marcador (vermelho) a cada fragmento.
Transferência 
de DNA para células 
normais.
Integração do 
oncogene à celula 
com transformação 
de seus 
descendentes em 
células cancerosas.
As células 
cancerosas 
formam uma 
colônia em 
cultura.
Isolamento de DNA 
específico adquirido por 
células transformadas 
(identificável porque 
tem um marcador).
Repetição do 
procedimento para 
verificar a capacidade 
de transformação.
8 Fundamentos de Genética
As mutações ativadoras dominantes em oncogenes ce‑
lulares raramente são herdadas na linhagem germinati‑
va; a vasta maioria delas ocorre es pon ta nea men te no cor‑
po celular durante a divisão. Como o número de divisões 
celulares ao longo da vida humana é muito grande – mais 
de 1016 – é inevitável que ocorram milhares de mutações 
potencialmente oncogênicas, e se cada uma delas agis‑
se como um ativador dominante do crescimento celular 
descontrolado, o desenvolvimento de um tumor seria 
inevitável. Muitas pessoas, porém, vivem durante muito 
tempo sem desenvolver tumores. A explicação para esse 
paradoxo é que a mutação de cada oncogene, por si só, 
raramente é capaz de induzir um estado canceroso. En‑
tretanto, quando há mutação de vários diferentes genes 
reguladores do crescimento, a célula não é capaz de 
compensar seus efeitos separados, o crescimento torna‑se 
desregulado e surge o câncer. Em muitos tumores, pelo 
menos uma dessas mutações prejudiciais está em um on‑
cogene celular. Assim, esse grupo de genes tem um papel 
importante na etiologia do câncer humano.
rearranjos CromossômiCos 
e CânCer
Alguns tipos de câncer humano estão associados a rear‑
ranjos cromossômicos. Por exemplo, a leucemia mielo‑
gênica crônica (CML) está associada a uma aberração 
Figura 23.4 Sinalização pela proteí na Ras e câncer. a. O produto proteico normal do gene ras alterna entre os estados inativo e ativo, depen‑
dendo se está ligado a GDP ou GTP. Sinais extracelulares como fatores de crescimento estimulam a conversão de Ras inativo em Ras ativo. Por 
intermédio de Ras ativo, esses sinais são transmitidos a outras proteí nas e, por fim, ao núcleo, onde induzem a expressão de genes participantes 
da divisão celular. Como essa sinalização é intermitente e regulada, a divisão celular ocorre de maneira controlada. b. As proteí nas Ras mutan‑
tes existem principalmente no estado ativo. Essas proteí nas transmitem seus sinais de maneira mais ou menos constante, levando à divisão 
celular descontrolada, característica marcante do câncer.
54321
54321
Membrana
nuclear
Sinal
extracelular
Membrana
plasmática
Citoplasma Núcleo
DNA
RNA
O sinal 
extracelular 
influencia o 
estado da 
proteína 
Ras.
A proteína Ras 
ativa transduz 
o sinal para 
o núcleo.
Esse sinal regula 
a transcrição 
de genes participantes 
da divisão celular. 
A divisão celular 
ocorre de maneira 
controlada.
A proteína Ras é 
ativada por 
fosforilação do GDP 
ligado e inativada 
por desfosforilação 
do GTP ligado.
A.
B.
A proteína Ras normal é regulada
Proteína 
Ras 
inativa
GDP
Proteína 
Ras 
ativa
GTP
P
GDPGTP
Sinal
extracelular
O sinal 
extracelular não 
influencia o 
estado da proteína 
Ras mutante. 
A proteína Ras 
mutante transduz 
um sinal constitutivo 
para o núcleo.
Esse sinal causa a 
transcrição imprópria 
de genes participantes 
da divisão celular.
A divisão celular 
ocorre de maneira 
controlada.
Câncer
A proteína Ras 
mutante 
permanece no 
estado ativo.
A proteína Ras mutante não é regulada
Proteína 
Ras 
ativa
GTP
Membrana
nuclear
Membrana
plasmática
Citoplasma Núcleo
DNA
RNA
ET
APA ET
APA ET
APA ET
APA ET
APA 
ET
APA ET
APA ET
APA ET
APA ET
APA 
 Capítulo 23 Base Genética do Câncer 9
do cromossomo 22. Esse cromossomo anormal foi 
originalmente descoberto na cidade de Philadelphia 
e, portanto, é denominado cromossomo Philadelphia. A 
princípio, acreditava‑se que tivesse apenas uma dele‑
ção no braço longo; entretanto, a análise subsequente 
com técnicas moleculares mostrou que o cromossomo 
Philadelphia é, na verdade, resultado da translocação 
recíproca entre os cromossomos 9 e 22. (Ver discussão 
sobre translocações no Capítulo 6.) Na translocação 
Philadelphia, a extremidade do braço longo do cromos‑
somo 9 uniu‑se ao corpo do cromossomo 22, e a porção 
distal do braço longo do cromossomo 22 uniu‑se ao cor‑
po do cromossomo 9 (Figura 23.5 a). O ponto de quebra 
da translocação no cromossomo 9 é o oncogene c‑abl, 
que codifica uma tirosina quinase, e o ponto de que‑
bra no cromossomo 22 está em um gene denominado 
bcr. Por translocação, os genes bcr e c‑abl foram unidos 
fisicamente, criando um gene de fusão cujo produto 
polipeptídico tem a terminação amino da proteí na Bcr 
e a terminação carboxi da proteí na c‑Abl. Embora não 
se compreenda exatamente por que, esse polipeptídio 
de fusão torna os leucócitos cancerosos. O mecanismo 
pode implicar a atividade da tirosina quinase da proteí‑
na c‑Abl, que é rigorosamente controlada em células 
normais, mas é desregulada em células que produzem o 
polipeptídio de fusão. Na verdade, a função da tirosina 
quinase da proteí na c‑Abl foi ativada constitutivamente 
pela fusão do gene bcr/c‑abl. Portanto, essa fusão é um 
ativador dominante da tirosina quinase c‑Abl. A des‑
regulação da tirosina quinase c‑Abl causa fosforilação 
anormal de outras proteí nas, entre elas algumas que 
participam do controle do ciclo celular. Em seu estado 
fosforilado, essas proteí nas causam o crescimento e a 
divisão descontrolada das células.
O linfoma de Burkitt é outro exemplo de câncer de 
leucócitos associado a translocações recíprocas. Essas 
translocações sempre abrangem o cromossomo 8 e um 
dos três cromossomos (2, 14 e 22) que têm genes codi‑
ficadores dos polipeptídios que formam imunoglobuli‑
nas (também conhecidas como anticorpos; ver Capítu‑
lo 22). As translocações dos cromossomos 8 e 14 são as 
mais comuns (Figura 23.5 b). Nelas, o oncogene c‑myc no 
cromossomo 8 é justaposto aos genes para as cadeias 
pesadas de imunoglobulina (IGH) no cromossomo 14. 
Esse rearranjo resulta na superexpressão do oncogene 
c‑myc em células que produzem cadeias pesadas de imu‑
noglobulina – ou seja, nas células B do sistema imune. 
O gene c‑myc codifica um fator de transcrição que ativa 
genes que promovem a divisão celular. Assim, a supe‑
rexpressão de c‑myc que ocorre em células com a fusão 
IGH/c‑myc criada pela translocação t8;14 torna essas cé‑
lulas cancerosas.
Figura 23.5 Translocações implicadas em cânceres humanos. a. A translocação recíproca implicada no cromossomo Philadelphia que está 
associado à leucemia mielogênica crônica. b. Uma translocação recíproca implicada no linfoma de Burkitt. É mostrado apenas o cromossomo 
translocado (14q+) que tem tanto o oncogene c‑myc quanto os genes de cadeia pesada de imunoglobulina (IGH).
c-abl
bcr
Pontos de
quebra
bcr
Cromossomos normais
9 22 22q-9q+
Cromossomos translocados
c-abl
Cromossomo
Philadelphia
A.
p
q
p
q
2
2
2
3
1
11
1
3
1
1
2
3
1
2
1
2
3
4
1
1
1
2
2
2
1
3
3
4
2
c-myc
Ponto de 
quebra
c-myc
Genes da 
cadeia IGH
Ponto de 
quebra
Genes da 
cadeia IGH
Cromossomos normais
8 14 14q+
Cromossomo translocado
B.
pontos essenCiais
jj Alguns vírus têm genes (oncogenes) capazes de induzir a formação de tumores em 
animais
jj Os oncogenes virais são homólogos aos genes celulares (proto‑oncogenes), que podem induzir 
tumores quando são superexpressos ou quando sofrem mutação para produzir proteí nas com

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