MS_Snustad_CAP23 base genética do Câncer

atividade anormal
jj As mutações em proto‑oncogenes promovem ativamente a proliferação celular
jj Alguns cânceres estão associados a rearranjos cromossômicos que estimulam a expressão de 
proto‑oncogenes ou que alteram a natureza de seus produtos proteicos.
10 Fundamentos de Genética
Genes supressores tumorais
deve à heterozigosidade para uma mutação hereditária 
com perda de função no gene supressor tumoral. O cân‑
cer só se desenvolve se houver uma segunda mutação nas 
células somáticas e se essa mutação desativar a função 
do alelo selvagem do gene supressor tumoral. Assim, o 
desenvolvimento do câncer requer duas mutações com 
perda de função – ou seja, dois “eventos” inativadores, 
um em cada cópia do gene supressor tumoral.
Em 1971, Alfred Knudson propôs essa explicação 
para a ocorrência do retinoblastoma, um câncer do olho 
raro que acomete crianças. Na maioria das populações 
humanas, a incidência de retinoblastoma é de aproxima‑
damente 5 em 100.000 crianças. A análise do heredogra‑
ma indica que em aproximadamente 40% dos casos há 
uma mutação hereditária que predispõe ao surgimento 
do câncer. Os outros 60% não estão associados a uma 
mutação hereditária específi ca. Esses casos não heredi‑
tários são ditos esporádicos. De acordo com análises esta‑
tísticas, Knudson propôs que os casos de retinoblastoma, 
tanto hereditários quanto esporádicos, são provocados 
por inativação das duas cópias de um gene específi co 
(Figura 23.6). Nos casos hereditários, uma das mutações 
inativadoras foi transmitida pela linhagem germinativa, 
Figura 23.6 Hipótese de dois eventos de Knudson para explicar a ocorrência de casos hereditários e esporádicos de retinoblastoma. São ne‑
cessárias duas mutações inativadoras para eliminar a função do gene RB.
Retinoblastoma hereditário Retinoblastoma esporádico
Pais
FilhosO filho herda um 
alelo RB– (primeiro 
evento)
O filho herda 
dois alelos RB+
Mutação somática 
cria outro alelo 
RB– (segundo 
evento)
Mutação somática 
cria outro alelo 
RB– (segundo 
evento)
Mutação somática 
cria um alelo RB– 
(primeiro evento)
RB– RB+RB+
Tumor ocular
Tumor ocular
RB+
RB– RB+ RB+ RB+
RB– RB–
RB– RB–
RB– RB+
RB+ RB+RB+ RB+
X X
Muitos cânceres envolvem a inativação de genes cujos pro‑
dutos têm papéi s importantes na regulação do ciclo celular.
Os alelos normais de genes como c‑ras e c‑myc produzem 
proteí nas que regulam o ciclo celular. Quando esses ge‑
nes são superexpressos ou quando produzem proteí nas 
que atuam como ativadores dominantes, a célula tende a 
se tornar cancerosa. Entretanto, o desenvolvimento com‑
pleto de um estado canceroso costuma exigir outras mu‑
tações e, em geral, essas mutações afetam os genes que 
normalmente limitam o crescimento celular. Por isso, es‑
sas mutações defi nem uma segunda classe de genes rela‑
cionados com o câncer – os antioncogenes ou, como são 
mais conhecidos, os genes supressores tumorais.
CânCeres Hereditários e a HipÓtese 
de dois eventos de Knudson
Muitos genes supressores tumorais foram descobertos 
inicialmente pela análise de cânceres raros nos quais a 
predisposição ao desenvolvimento do câncer segue um 
padrão dominante de herança. Essa predisposição se 
 Capítulo 23 Base Genética do Câncer 11
e a outra ocorre durante o desenvolvimento dos tecidos 
somáticos do olho. Nos casos esporádicos, as duas mu‑
tações inativadoras ocorrem durante o desenvolvimento 
do olho. Assim, em qualquer tipo de retinoblastoma, são 
necessários dois “eventos” para desativar um gene que 
normalmente inibe a formação de tumor no olho.
Achados recentes de pesquisa comprovaram a hipó‑
tese de dois eventos de Knudson. Primeiro, constatou‑se 
que vários casos de retinoblastoma estavam associados a 
uma pequena deleção no braço longo do cromossomo 
13. Portanto, é necessário que o gene que normalmente 
impede o retinoblastoma – simbolizado por RB – esteja 
localizado na região definida por essa deleção. Em segui‑
da, o mapeamento citogenético mais preciso localizou o 
gene RB no locus 13q14.2. Segundo, técnicas de clona‑
gem posicional foram usadas para isolar um candidato a 
gene RB. Uma vez isolado, determinaram‑se a estrutura, a 
se quência e os padrões de expressão do gene. Terceiro, a 
estrutura do gene candidato foi examinada em células re‑
tiradas do tecido tumoral ocular. Conforme a previsão da 
hipótese de dois eventos de Knudson, as duas cópias des‑
se gene foram inativadas nas células de retinoblastoma. 
Assim, o gene candidato parecia ser o verdadeiro gene 
RB. Por fim, experimentos de cultura celular demonstra‑
ram que um cDNA do alelo selvagem do gene candidato 
poderia reverter as propriedades cancerosas das células 
tumorais cultivadas. Esses experimentos de reversão do 
câncer comprovaram, sem sombra de dúvida, que o gene 
candidato era o verdadeiro gene supressor tumoral RB. 
Em seguida, constatou‑se que o produto proteico desse 
gene – denominado pRB – é uma proteí na de expressão 
generalizada que interage com uma família de fatores de 
transcrição participantes da regulação do ciclo celular.
Desde então, a hipótese de dois eventos de Knudson 
foi aplicada a outros cânceres hereditários, entre eles 
tumor de Wilms, síndrome de Li‑Fraumeni, neurofibro‑
matose, doen ça de Hippel‑Lindau e alguns tipos de cân‑
ceres de cólon e de mama (tabela 23.2). Em cada caso, 
há participação de um gene supressor tumoral diferente. 
Por exemplo, no tumor de Wilms, um câncer do sistema 
urogenital, o gene supressor tumoral é o WT1 localizado 
no braço curto do cromossomo 11; na neurofibromato‑
se, doen ça caracterizada por tumores benignos e lesões 
cutâ neas, é o gene NF1 localizado no braço longo do cro‑
mossomo 17; e na polipose adenomatosa familiar, distúr‑
bio caracterizado pela ocorrência de numerosos tumores 
no cólon, é o gene APC localizado no braço longo do 
cromossomo 5. Assim como o retinoblastoma, essas três 
doen ças são raras, e apenas uma fração dos casos obser‑
vados está relacionada com mutação hereditária no gene 
tabela 23.2
síndromes de câncer hereditário.
Síndrome Tumor primário Gene
Localização no 
cromossomo Função proposta da proteí na
Retinoblastoma familiar Retinoblastoma RB 13q14.3 Regulação do ciclo celular e da transcrição
Síndrome de Li‑Fraumeni Sarcomas, câncer 
de mama
TP53 17p13.1 Fator de transcrição
Polipose adenomatosa familiar (PAF) Câncer colorretal APC 5q21 Regulação de b‑catenina
Câncer colorretal hereditário sem 
polipose (HNPCC)
Câncer colorretal MSH2
MLH1
PMS1
PMS2
2p16
3p21
2q32
7p22
Reparo de erro de pareamento do DNA
Neurofibromatose tipo 1 Neurofibromas NF1 17q11.2 Regulação da sinalização mediada por Ras
Neurofibromatose tipo 2 Neuromas acústicos, 
meningiomas
NF2 22q12.2 Ligação de proteí nas da membrana ao 
citoesqueleto
Tumor de Wilms Tumor de Wilms WT1 11p13 Repressor da transcrição
Câncer de mama familiar 1 Câncer de mama BRCA1 17q21 Reparo do DNA
Câncer de mama familiar 2 Câncer de mama BRCA2 13q12 Reparo do DNA
Doença de Hippel‑Lindau Câncer renal VHL 3p25 Regulação do alongamento transcricional
Melanoma familiar Melanoma p16 9p21 Inibidor de CDK
Ataxia‑telangiectasia Linfoma ATM 11q22 Reparo do DNA
Síndrome de Bloom Tumores sólidos BLM 15q26.1 DNA helicase
Fonte: Fearon, E. R. 1997. Human cancer syndromes: clues to the origin and nature of cancer. Science 278:1043‑1050.
12 Fundamentos de Genética
supressor tumoral correspondente. Os demais casos são 
provocados por duas mutações somáticas independentes 
nesse gene ou por mutações em outros genes supresso‑
res tumorais ainda não identificados. Para conhecer as 
dimensões genéticas da hipótese de dois eventos, leia 
Problema resolvido | Estimativa das taxas de mutação em 
retinoblastoma.
papéi s Celulares das proteí nas 
supressoras d e t umor
Cerca de 1% dos cânceres é hereditário. Entretanto, fo‑
ram identificadas mais de 20 síndromes diferentes de 
câncer hereditário, e em quase todas elas o defeito está 
em um gene supressor tumoral, não em um oncogene. 
As proteí nas codificadas