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MS_Snustad_CAP23 base genética do Câncer

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por esses genes supressores tu‑
morais atuam em diversos processos celulares, entre eles 
divisão, diferenciação, morte celular programada e repa‑
ro do DNA. Nas seções a seguir, apresentaremos algumas 
das proteí nas supressoras de tumor que foram estudadas 
intensivamente.
prb
Pesquisas recentes mostraram que a proteí na supresso‑
ra de tumor RB participa da regulação do ciclo celular. 
Embora o gene RB tenha sido descoberto por sua asso‑
ciação com o retinoblastoma, as mutações nesse gene 
também estão associadas a outros tipos de câncer, entre 
eles carcinoma pulmonar de pequenas células, osteo s‑ 
sarcoma e carcinoma da bexiga, cervical e da próstata. 
Além disso, camundongos homozigotos para uma muta‑
ção knockout de RB morrem durante o desenvolvimento 
embrionário. Assim, o produto gênico RB é essencial 
para a vida.
O produto gênico RB, simbolizado por pRB, é uma 
proteí na nu clear de 105 quilodáltons que participa da 
regulação do ciclo celular. Dois genes homólogos a RB 
foram encontrados em genomas de mamíferos, e seus 
produtos proteicos, p107 e p130 (nomeados segundo a 
massa em quilodáltons), também podem ter papéi s estra‑
tégicos na regulação do ciclo celular. Não se conhecem 
tumores humanos que tenham mutações inativadoras em 
nenhum desses genes, e camundongos homozigotos para 
uma mutação knockout em qualquer um deles não apre‑
sentam fenótipo anormal. Entretanto, camundongos 
homozigotos para mutações knockout nesses dois genes 
morrem logo após o nascimento. Desse modo, juntos, os 
membros p107 e p130 da família RB de proteí nas partici‑
pam de importantes processos celulares.
Análises moleculares e bioquí micas esclareceram o pa‑
pel de pRB na regulação do ciclo celular (Figura 23.7). No 
início da fase G1 do ciclo celular, pRB liga‑se às proteí nas 
E2F, uma família de fatores de transcrição que contro‑
lam a expressão de vários genes cujos produtos condu‑
zem a célula ao longo de seu ciclo. Quando os fatores 
de transcrição E2F estão ligados a pRB, não podem se 
ligar a se quências acen tuadoras específicas em seus ge‑
nes‑alvo. Consequentemente, os fatores do ciclo celular 
problema
Alfred Knudson baseou sua hipótese de dois eventos do câncer em 
uma análise estatística do retinoblastoma. Os pacientes com reti‑
noblastoma (RB) podem ter tumores em um olho (RB unilateral) 
ou nos dois olhos (RB bilateral), e, em cada olho, pode haver mais 
de um tumor. Em pacientes que haviam herdado uma mutação do 
gene RB de um dos pais, Knudson constatou que o número total 
médio de tumores formados era três. Além disso, ele estimou que 
o número total de retinoblastos – as células que formam a retina 
embrionária – era de aproximadamente 2 milhões em cada olho. Se 
cada tumor nesse grupo de pacientes for causado por outra muta‑
ção do gene RB nos primeiros 2 anos de vida – o segundo evento 
na hipótese de Knudson – qual será a taxa de mutação somática do 
gene RB por ano?
Fatos e ConCeitos
1. O retinoblastoma ocorre quando os dois genes RB são inativa‑
dos por mutações.
2. Uma dessas mutações inativadoras pode ser herdada de um 
dos pais.
3. Casos esporádicos de retinoblastoma ocorrem quando as duas 
mutações inativadoras surgem durante o desenvolvimento 
do olho.
4. Quando dois eventos são independentes, multiplicam‑se as 
probabilidades de cada um para calcular a probabilidade de que 
ambos ocorram.
análise e solução
Para estimar a taxa de mutação somática, é preciso determinar o 
número de eventos de mutação em comparação com o número 
total de chances desses eventos. O número médio de tumores 
(três) é uma estimativa do número médio de eventos mutacio‑
nais. O número de chances desses eventos é uma função do nú‑
mero total de genes que podem sofrer mutação e produzir um 
tumor: 1 gene RB+ por célula em um paciente que já herdou uma 
mutação RB– de um dos pais  2  106 células por olho  2 olhos 
por paciente = 4  106 chances de um evento mutacional. Assim, 
a taxa de mutação é 3/(4  106) = 7,5  10–7 mutações ou, em 
uma base anual, 7,5  10–7 mutações/2 anos = 3,7  10–7 muta‑
ções/ano.
Estimativa das taxas de mutação em retinoblastoma
problema resolvido
 Capítulo 23 Base Genética do Câncer 13
codificados por esses genes não são produzidos, e o me‑
canismo de síntese de DNA e divisão celular se mantém 
quiescente. Mais adiante em G1, pRB é fosforilada pela 
ação de quinases dependentes de ciclina. Nesse estado 
modificado, pRB libera os fatores de transcrição E2F liga‑
dos a ela. Então, esses fatores de transcrição ficam livres 
para ativar seus genes‑alvo, codificadores de proteí nas 
que induzem o avanço da célula para a fase S e a mitose. 
Após a mitose, pRB é desfosforilada e cada célula‑filha 
entra na fase quiescente de um novo ciclo celular.
Esse avanço ordenado e rítmico ao longo do ciclo celu‑
lar é perturbado nas células cancerosas. Em muitos tipos 
de câncer, não só no retinoblastoma, há inativação das 
duas cópias do gene RB, seja por deleções, seja por muta‑
ções que reduzem ou extinguem a capacidade da proteí‑
na RB de se ligar a fatores de transcrição E2F. A incapa‑
cidade de pRB de se ligar a esses fatores de transcrição 
deixa‑os livres para ativar os genes‑alvo e dar partida no 
mecanismo de síntese de DNA e divisão celular. Na verda‑
de, foi eliminado um dos freios naturais do processo de 
divisão celular. Na ausência desse freio, as células tendem 
a avançar rapidamente no ciclo. Se outros freios do ciclo 
celular falharem, as células dividem‑se incessantemente 
e formam tumores.
Figura 23.7 Papel de pRB no progresso do ciclo celular. Por sua interação negativa com os fatores de transcrição E2F, pRB paralisa o ciclo ce‑
lular na fase G1. A fosforilação de pRB pelos complexos ciclina/CDK libera as proteí nas E2F para ativar seus genes‑alvo, que codificam proteí nas 
úteis para que a célula ultrapasse o ponto de verificação START e entre na fase S.
7
6
5
4
3
2
1
Início de G1
Final de G1
S
pRB E2F
Complexo ciclina 
E/CDK2
Complexo 
ciclina D/CDK4
pRB fosforilada
Proteína 
do ciclo 
celular
E2F ativo
DNA
RNA
M
No início de G1, pRB liga-se à 
família E2F de fatores 
de transcrição.
As proteínas E2F ligadas são 
incapazes de estimular a 
transcrição de seus genes-alvo.
Complexos ciclina/CDK 
fosforilam pRB.
pRB fosforilada libera as proteínas 
E2F ligadas, que ativam seus 
genes-alvo.
As proteínas codificadas pelos alvos 
dos fatores de transcrição E2F 
participam do progresso do 
ciclo celular.
A célula ultrapassa o ponto de 
verificação START e entra na fase S, 
e inicia-se a replicação de DNA.
Divisão celular
ET
APA 
ET
APA 
ET
APA 
ET
APA 
ET
APA 
ET
APA 
ET
APA 
14 Fundamentos de Genética
p53
A proteí na supressora de tumor de 53 quilodáltons 
p53 foi descoberta por seu papel na indução de cânceres 
por determinados vírus de DNA. Essa proteí na é codifi‑
cada por um gene supressor tumoral denominado TP53. 
Mutações hereditárias de TP53 estão associadas à síndro‑
me de Li‑Fraumeni, um distúrbio dominante raro no 
qual pode se desenvolver qualquer um dos vários tipos 
diferentes de câncer. Mutações somáticas que inativam 
as duas cópias do gene TP53 também estão associadas a 
uma variedade de cânceres. Na verdade, essas mutações 
são encontradas na maioria dos tumores humanos. Por‑
tanto, a perda da função de p53 é uma etapa essencial na 
carcinogênese.
A proteí na p53 é um fator de transcrição com 393 
aminoá cidos constituí do de três domínios distintos: um 
domínio de ativação de transcrição N‑terminal (TAD), 
um domínio central no cerne de ligação ao DNA (DBD) 
e um domínio de homo‑oligomerização C‑terminal (OD) 
(Figura 23.8 a). A maioria das mutações inativadoras de 
p53 está localizada em DBD. Evidentemente, essas mu‑
tações comprometem ou extinguem a capacidade da 
p53 de se ligar a se quências de DNA específicas inseridas 
Figura 23.8 a. Domínios principais em p53. TAD = domínio de ativação da transcrição; DBD = domínio de ligação ao DNA; OD = domínio de 
oligomerização. Os números

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