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MS_Snustad_CAP23 base genética do Câncer

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um ou alguns adenomas 
se, por acaso, os dois genes APC forem inativados por mu‑
tações somáticas.
A proteí na pAPC parece controlar a divisão celular 
por sua capacidade de ligação à b‑catenina, proteí na 
presente no interior das células. A b‑catenina também 
se liga naturalmente a outras proteí nas, inclusive de‑
terminados fatores de transcrição que estimulam a ex‑
pressão de genes cujos produtos proteicos promovem 
a divisão celular. As interações com esses fatores de 
transcrição são favorecidas quando sinais que chegam 
à superfície celular estimulam a divisão celular (Figu-
ra 23.9 b). A proliferação celular induzida por sinal é 
Figura 21.9 a. Domínios principais em pAPC. Os números referem‑se às posições do aminoá cido no polipeptídio. b. Papel de pAPC no con‑
trole do ciclo celular. A proteí na pAPC influencia o avanço no ciclo celular por interação com b‑catenina, uma proteí na que pode ativar os 
fatores de transcrição LEF ou TCF. Em células jovens (etapas 2a, 3a), um sinal extracelular ativa esses fatores de transcrição e a divisão celular 
é estimulada. Em células maduras (etapas 2b, 3b), interações de pAPC e b‑catenina impedem a ativação dos fatores de transcrição e a divisão 
celular é inibida.
3b
STEP 
2b
STEP 
3a
2a
1
Célula jovem
Sinal extracelular
Célula madura
Ausência de sinal 
extracelular
Membrana 
nuclear
Membrana
plasmática
�-catenina
Proteínas 
LEF ou TCF
pAPC
Síntese de β-catenina em 
resposta a uma via 
sinalizadora.
B.
A.
Formação de um complexo de 
β-catenina com pAPC 
no citoplasma.
O complexo β-catenina/pAPC 
medeia a degradação 
da β-catenina.
Formação de um complexo de 
β-catenina com fatores de 
transcrição LEF ou TCF 
no citoplasma.
Migração do complexo 
β-catenina/fator de transcrição 
até o núcleo a fim de ativar 
a expressão de genes cujos 
produtos promovem 
a divisão celular.
RNA
DNA
1 171 1020
I II
Domínio de
oligomerização
Domínio
básico
Domínios I e II de ligação
da β-catenina
1169
1324 2075
2200 2400 2843
ET
APA 
ET
APA 
ET
APA 
 Capítulo 23 Base Genética do Câncer 17
um processo necessário no epitélio intestinal porque 
esse tecido perde uma quantidade enorme de células 
todos os dias – em seres humanos, cerca de 1011 – e 
as células perdidas têm de ser subs ti tuí das por célu‑
las novas geradas por divisão. Normalmente, as célu‑
las recém‑criadas perdem a capacidade de se dividir à 
medida que se afastam da parte generativa do epitélio 
e assumem seus papéi s na parte madura do epitélio. 
Essa passagem do estado de divisão para o estado de 
não divisão ocorre porque as células epiteliais maduras 
não recebem os sinais extracelulares que estimulam a 
divisão celular. Na ausência desses sinais, pAPC forma 
um complexo com a b‑catenina no citoplasma celular, 
e a b‑catenina no complexo é destinada à degradação. 
Como pAPC mantém baixos os níveis de b‑catenina 
nas células maduras do epitélio intestinal, é pequena a 
chance de que a b‑catenina se combine aos fatores de 
transcrição que estimulam a divisão celular e os ative. 
As células com mutações em pAPC perdem a capaci‑
dade de controlar os níveis de b‑catenina. Sem esse 
controle, elas preservam o vigor para divisão e não se 
diferenciam corretamente em células epiteliais madu‑
ras. O resultado é o surgimento de um tumor no re‑
vestimento intestinal. Assim, as moléculas normais de 
pAPC têm papel importante na inibição da formação 
de tumores no intestino.
phmsH2
A proteí na phMSH2 é o homólogo humano de uma 
proteí na de reparo do DNA denominada MutS encon‑
trada em bactérias e leveduras. Sua participação no 
câncer humano foi esclarecida pelo estudo do câncer co‑
lorretal hereditário sem polipose (HNPCC), distúrbio autos‑
sômico dominante com fre quência populacional apro‑
ximada de 1 em 500. Ao contrário da PAF, o HNPCC 
é caracterizado por pequena quantidade de adenomas, 
e um deles dá origem a um câncer. Nos EUA, a idade 
média de ocorrência do câncer é de 42 anos, a mesma 
idade de surgimento de câncer maligno em pacientes 
com PAF.
O gene hMSH2 foi relacionado com a herança do 
HNPCC depois que pesquisadores constataram que 
as células nos tumores de HNPCC apresentam insta‑
bilidade genética geral. Nessas células, as se quências 
de repetições de di‑ e trinucleo tí dios microssatélites 
(Capítulo 13) em todo o genoma apresentam varia‑
ções frequentes de comprimento. Essa instabilidade é 
remaniscente dos tipos de variações de se quências de 
DNA observadas em bactérias com mutações dos ge‑
nes que controlam o reparo de erros de pareamento 
do DNA (Capítulo 13). O homólogo humano de um 
desses genes bacterianos é mapeado no braço curto do 
cromossomo 2, um cromossomo que antes havia sido 
implicado no HNPCC por análise de ligação. A análise 
de se quência desse gene – designado hMSH2 – indicou 
que estava inativado em tumores removidos de alguns 
pacientes com HNPCC. Assim, foi mostrada a relação 
causal entre a perda da função de hMSH2 e a instabi‑
lidade de todo o genoma observada em tumores do 
HNPCC. A análise subsequente mostrou que mutações 
da linhagem germinativa em hMS2, ou em três outros 
homólogos humanos dos genes de reparo de erro de 
pareamento bacteriano, são responsáveis pelos casos 
hereditários de HNPCC.
pbrCa1 e pbrCa2
Versões mutantes dos genes supressores tumorais BRCA1 
e BRCA2 foram implicadas nos cânceres de mama e ová‑
rio hereditários. BRCA1 foi mapeado no cromossomo 
17 em 1990 e isolado em 1994 (ver Marcos da genética | 
Identificação do gene BRCA 1, no material suplementar 
disponível on‑line), e BRCA2 foi mapeado no cromosso‑
mo 13 em 1994 e isolado em 1995. Os dois genes co‑
dificam grandes proteí nas; pBRCA1 é um polipeptídio 
de 220 quilodáltons, e pBRCA2 é um polipeptídio de 
384 quilodáltons. Estudos celulares e bioquí micos mos‑
traram que cada proteí na está localizada nos núcleos 
de células normais e que cada uma contém um domí‑
nio de ativação de transcrição. As proteí nas pBRCA1 e 
pBRCA2 também contêm um domínio que possibilita 
a interação física com outras proteí nas, em par ticular 
com pRAD51, um homólogo eucarió tico da proteí na de 
reparo do DNA bacteriano conhecida como RecA. As‑
sim, é provável que pBRCA1 e pBRCA2 participem de 
um dos muitos sistemas que reparam o DNA lesado em 
células humanas.
Tanto pBRCA1 quanto pBRCA2 têm funções impor‑
tantes nas células. Camundongos homozigotos para uma 
mutação knockout em um desses genes morrem precoce‑
mente durante a embriogênese. Na etiologia dos cânce‑
res humanos, as proteí nas pBRCA1 e pBRCA2 mutantes 
parecem comprometer a capacidade de uma célula de 
detectar ou reparar o DNA lesado.
Mutações nos genes BRCA1 e BRCA2 são responsáveis 
por cerca de 7% dos casos de câncer de mama e 10% 
dos casos de câncer de ovário nos EUA. Para cada gene, 
a predisposição ao desenvolvimento desses cânceres é 
herdada como um alelo dominante com alta penetra‑
ção. O risco de câncer de mama e ovário é 10 a 25 vezes 
maior em portadores que em não portadores; em algu‑
mas famílias também é maior o risco de câncer de cólon 
ou próstata. Por serem encontradas muitas diferentes 
mutações inativadoras de BRCA1 e BRCA2 na população 
humana, o aconselhamento genético das famílias que 
segregam essas mutações pode ser difícil (ver Em foco | 
Câncer e aconselhamento genético, no material suple‑
mentar disponível on‑line).
18 Fundamentos de Genética
Vias genéticas da carcinogênese
As vias genéticas do câncer de próstata também foram 
esclarecidas (Figura 23.10 b). As mutações em HPC1, gene 
do câncer de próstata hereditário localizado no braço 
longo do cromossomo 1, foram apontadas como origem 
de tumores da próstata. As mutações em outros genes 
supressores tumorais localizados nos cromossomos 13, 
16, 17 e 18 podem transformar tumores da próstata em 
cânceres metastáticos, e a superexpressão do proto‑onco‑
gene BCL‑2 pode tornar esses cânceres resistentes à tera‑
pia de privação de androgênio, uma técnica clássica de 
tratamento do câncer de próstata. O hormônio esteroide

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