TEORIA GERAL DA ALERGIA E IMUNOLOGIA

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Alergia e Imunologia
Teoria Geral da Alergia e Imunologia
Teoria Geral da Alergia e Imunologia
• Imunologia é o estudo das defesas do organismo contra
infecção. Nós vivemos cercados de microrganismos e muitos
deles causam doenças. Ainda, apesar dessa exposição
contínua, apenas raramente nos tornamos doentes.
 Como o corpo se defende?
 Quando a infecção ocorre, como o corpo elimina o invasor e se
recupera?
Conceitos básicos
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 E por que nós desenvolvemos uma imunidade duradoura a
muitas doenças infecciosas encontradas uma vez e a
superamos?
• Essas são questões direcionadas à imunologia, a qual
estudamos para entender nossas defesas corporais contra
infecções a níveis celular e molecular.
Conceitos básicos
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• A imunologia é uma ciência relativamente nova. Sua origem é
usualmente atribuída à Edward Jenner, que observou, no final
do Século XVIII, que a doença da varíola bovina ou vacínia,
relativamente branda, parecia conferir proteção contra a
doença da varíola humana, geralmente fatal.
• Em 1796, ele demonstrou que a inoculação
com varíola bovina poderia proteger
contra a varíola humana.
Conceitos básicos
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• Jenner deu a esse procedimento o nome de vacinação, termo
que ainda hoje é usado para descrever a inoculação de
amostras enfraquecidas ou atenuadas de agentes patológicos
em indivíduos sadios, a fim de obter proteção contra doenças.
• Embora o experimento de Jenner tenha dado certo, a vacinação
contra a varíola só se tornou universal dois séculos depois, o
que permitiu a Organização Mundial da Saúde (OMS)
anunciar a erradicação da varíola em 1979.
Conceitos básicos
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• Quando introduziu a vacinação, Jenner nada sabia a respeito
dos agentes infecciosos que causam doenças. Foi apenas no
final do século XIX que Robert Koch provou que as doenças
infecciosas eram causadas por microrganismos patogênicos,
cada um responsável por uma determinada enfermidade ou
patologia.
• Atualmente, reconhecemos quatro grandes categorias de
microrganismos, ou patógenos, causadores de doença:
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 os vírus;
 as bactérias;
 os fungos patogênicos;
 outros organismos eucarióticos (parasitas).
• No início da década de 1890, Emil von Behring e Shibasaburo Kitasato
descobriram que o soro de animais imunes à difteria ou ao tétano
continha uma “atividade antitóxica” específica que poderia conferir
uma proteção a curto prazo contra os efeitos das toxinas de difteria ou
tétano em pessoas.
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• Esta atividade deve ao que agora chamamos de anticorpos,
que se ligam especificamente a toxinas e neutralizam suas
atividades.
• As respostas que desenvolvemos contra infecções por patógenos
potenciais são conhecidas como respostas imunes. Uma
resposta imune específica, assim como a produção de anticorpos
contra um patógeno em particular ou seus produtos, é
conhecida como uma resposta imune adaptativa, porque é
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desenvolvida durante a vida de um indivíduo como um adaptação
à infecção por aquele patógeno.
• Em muitos casos, uma resposta imune adaptativa também
resulta em um fenômeno conhecido como memória
imunológica, o que confere uma imunidade protetora, por toda
a vida, contra reinfecções pelo mesmo patógeno.
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• Esta é apenas uma das características que diferencia uma
resposta imune adaptativa de uma resposta imune inata ou
imunidade inata, que está sempre imediatamente disponível a
combater uma grande gama de patógenos, mas não conduz a
uma imunidade duradoura e não é específica para nenhum
patógeno individual.
• Os macrófagos estão sempre presentes e prontos para atuar, e
são componentes de linha de frente da resposta imune inata.
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• Em contraste, uma resposta imune adaptativa leva tempo para
se desenvolver e é altamente específica; anticorpos contra o
vírus da influenza, por exemplo, não protegerão contra o vírus
da pólio.
• Os anticorpos podem ser induzidos contra um grande número
de substâncias, que são chamadas antígenos, porque podiam
estimular a produção de anticorpos.
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• Foi descoberto que a produção de anticorpos não é a única
função da resposta imune adaptativa e o termo antígeno agora
é utilizado para descrever qualquer substância que pode ser
reconhecida e combatida pelo sistema imune adaptativo.
• As proteínas, glicoproteínas e polissacarídeos de patógenos
são os antígenos normalmente aos quais o sistema imune
responde, mas este pode reconhecer e desenvolver uma
resposta para um número muito maior de estruturas químicas,
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daí sua capacidade de produzir uma resposta imune alérgica
contra metais como níquel, fármacos como a penicilina e
compostos orgânicos das folhas da hera venenosa.
• As respostas imunes adaptativa e inata juntas proporcionam
um sistema de defesa extraordinariamente eficaz, muitas
infecções são controladas com sucesso pela imunidade inata e
não causam nenhuma doença, aquelas que não podem ser
solucionadas, desencadeiam uma resposta imune adaptativa.
Conceitos básicos
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PROPRIEDADES GERAIS
• O termo imunidade deriva da palavra latina immunitas, que se
refere a proteção contra demandas judiciais que os senadores
romanos sofriam durante o seu mandato. Historicamente, a
imunidade significava proteção contra doenças e, mais
especificamente, contra doenças infecciosas. As células e as
moléculas responsáveis pela imunidade constituem o sistema
imunológico, e a sua resposta coletiva que coordena
substâncias estranhas é denominada resposta imunológica.
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• A função fisiológica do sistema imunológico é a defesa contra
micro-organismos infecciosos. Entretanto, até mesmo
substâncias estranhas não infecciosas podem desencadear
respostas imunológicas, para isso uma definição mais
abrangente de resposta imunológica consiste em uma reação a
componentes de micro-organismos, bem como a
macromoléculas, como proteínas e polissacarídeos, e a
pequenas substâncias químicas que são reconhecidas como
elementos estranhos.
Resposta Imune
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• Em algumas situações, até mesmo moléculas próprias podem
desencadear respostas imunológicas (as denominadas
respostas autoimunes).
• Além disso, os mecanismos que normalmente protegem os
indivíduos das infecções e que eliminam as substâncias
estranhas também são capazes de provocar lesão tecidual e
doença em algumas situações.
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IMUNIDADE INATA E ADAPTATIVA
• A defesa contra micro-organismos é medida por reações
iniciais da imunidade inata e por respostas tardias da
imunidade adaptativa.
• A imunidade inata (também conhecida imunidade natural ou
nativa) proporciona a linha de defesa inicial contra micro-
organismos.
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• Consiste em mecanismos de defesa celulares e bioquímicos,
que já existem até mesmo antes da infecção e que estão
prontos para responder rapidamente a infecções. Esses
mecanismos reagem aos micro-organismos e aos produtos das
células lesionadas e respondem essencialmente da mesma
maneira a infecções repetidas.
• Os principais componentes dos sistema imunológico natural
são:
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1. Barreiras físicas químicas, como os epitélios e as substâncias
químicas antimicrobiana produzidas nas superfícies epiteliais;
2. Células fagocitárias (neutrófilos, macrófagos),células
dendríticas e células assassinas naturais (natural killer – NK);
3. Proteínas do sangue, incluindo membros do sistema
complemento e outros mediadores da inflamação.
4. Proteínas denominadas citocinas, que regulam e coordenam
muitas das atividades das células da imunidade natural.
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• Os mecanismos da imunidade natural são específicos para
estruturas que são comuns a grupos de micro-organismos
relacionados e podem não distinguir diferenças discretas entre
micro-organismos. Além da imunidade natural, existem outras
respostas imunológicas que são estimuladas pela exposição a
agentes infecciosos, cuja magnitude e capacidade de defesa
aumentam com cada exposição sucessiva a determinado
micro-organismo.
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• A imunidade adaptativa ou adquirida se desenvolve em resposta
a infecção e adapta-se a ela, e consiste numa notável
especificidade para moléculas distintas e sua capacidade de
“lembrar” e responder com mais intensidade em exposições
repetidas ao mesmo micro-organismo. Esse sistema é capaz de
reconhecer e reagir a um grande número de substâncias
microbianas e não microbianas, possui uma extraordinária
capacidade de distinguir micro-organismos e moléculas
diferentes e até mesmo micro-organismo e moléculas
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estreitamente relacionados, motivo pelo qual é também
denominada imunidade específica. Os principais componentes da
imunidade adquirida consistem em células denominados
linfócitos e seus produtos secretados, tais como os anticorpos.
• Antígenos são as substâncias estranhas que induzem respostas
imunológicas específicas ou que são reconhecidas pelos
linfócitos.
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• As respostas imunes natural e adquirida são componentes de um
sistema integrado de defesa do hospedeiro, no qual numerosas
células e moléculas atuam em cooperação. Os mecanismos naturais
de imunidade proporcionam uma defesa inicial efetiva contra as
infecções, entretanto, micro-organismos patogênicos evoluíram,
tornando-se resistentes a imunidade natural de modo que a sua
eliminação exige a atuação de mecanismos amis poderosos da
imunidade adquirida.
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IMUNIDADE CELULAR E HUMORAL
• São tipos de resposta imune adaptativa as quais são medidas
por diferentes componentes do sistema imunológico e cuja
função é eliminar diferentes tipos de micro-organismos.
• A imunidade humoral é mediada por moléculas no sangue e
nas secreções mucosas, denominadas anticorpos, que são
produzidas por células denominadas linfócitos B (células B).
Os anticorpos reconhecem antígenos microbianos, neutralizam
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a capacidade dos micro-organismos de infectar e promovem a sua
eliminação através de diversos mecanismos efetores. A
imunidade humoral é o principal mecanismo de defesa contra
micro-organismos extracelulares e suas toxinas e ajudar na sua
eliminação. Os próprios anticorpos são especializados e podem
ativar diferentes mecanismos efetores. Por exemplo, diferentes
tipos de anticorpos promovem a ingestão de micro-organismos
por células do hospedeiro (fagocitose), ligam-se a células de
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defesa e desencadeiam a liberação de mediadores inflamatórios
por essas células, e são ativamente transportados pelo lúmen de
órgãos que possuem mucosa e através da placenta para fornecer
uma defesa contra micro-organismos ingeridos ou inalados e
contra infecções do recém-nascido, respectivamente.
• A imunidade celular, também denominada imunidade mediada
por células, é mediada pelos linfócitos T (células T). Os micro-
organismos intracelulares, como os vírus e algumas bactérias,
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sobrevivem e proliferam no interior dos fagócitos e de outras
células do hospedeiro, onde são inacessíveis aos anticorpos
circulantes. A defesa contra essas infecções constitui uma função
da imunidade celular, que promove a destruição dos micro-
organismos que residem nos macrófagos ou a destruição das
células infectadas para eliminar os reservatórios da infecção.
A imunidade protetora contra um micro-organismo geralmente é
induzida pela resposta do hospedeiro ao micro-organismo.
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• A forma de imunidade que é induzida pela exposição a um
antígeno é denominada imunidade ativa, visto que o individuo
imunizado desempenha um papel ativo na resposta ao
antígeno. Os indivíduos e os linfócitos que não tiveram
exposição a determinado antígeno são denominados virgens, o
que significa que são imunologicamente inexperientes. Os
indivíduos que já responderam a um antígeno microbiano e
que estão protegidos contra exposições subsequentes àquele
micro-organismo específico são considerados imunes.
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• A imunidade também pode ser conferida a um indivíduo pela
transferência de soro ou de linfócitos de um indivíduo
especificamente imunizado, constituindo um processo
conhecido, em situações experimentais, como transferência
adotiva. O receptor dessa transferência torna-se imune ao
antígeno específico sem nunca ter sido exposto ou ter
respondido a ele, essa forma de imunidade é denominada
passiva.
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• A imunidade passiva constitui um método útil para se conferir
resistência rapidamente sem a necessidade de esperar o
desenvolvimento de uma resposta imunológica ativa. Um
exemplo, é a transferência de anticorpos maternos para o feto,
o que permite ao recém-nascido combater as infecções antes
que adquira a capacidade de produzir anticorpos. A imunização
passiva contra toxinas pela administração de anticorpos de
animais imunizados constitui um tratamento que pode salvar a
vida no caso de infecções potencialmente letais, como o tétano
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e picadas de cobra. A técnica de transferência adotiva também
possibilitou a identificação de várias células e moléculas que são
responsáveis por mediar a imunidade específica. De fato, a
imunidade humoral foi originalmente definida como um tipo de
imunidade passível de ser transferida a indivíduos não imunes, ou
virgens, através de porções do sangue isentas de células e
contendo anticorpos (plasma ou soro), obtidas de indivíduos
previamente imunizados.
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• De modo semelhante, a imunidade celular foi definida como a
forma de imunidade que pode ser transferida a animais não
imunes por meio de células (linfócitos T) de animais
imunizados, mas não por meio de plasma ou soro.
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Principais características da resposta imune adaptativa
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• Especificidade, memória e contração das respostas imunes. Os
antígenos X e Y induzem a produção de diferentes anticorpos
(especificidade). A resposta secundária do antígeno X é mais
rápida e mais vigorosa do que a resposta primária (memória).
Os níveis de anticorpos declinam com o passar do tempo após
cada imunização (contração, o processo que mantém a
homeostasia). Processo exemplificado na figura a seguir.
Resposta Imune
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• Essas características da imunidade adquirida são necessárias
para que o sistema imune desempenhe a sua função normal de
defesa do hospedeiro. A especificidade e a memória permitem
ao sistema imune desencadear respostas acentuadas a
exposição persistente ou recorrente ao mesmo antígeno e,
assim combater infecções prolongadas ou que ocorram
repetidamente. A diversidade é essencial para que o sistema
imunológicopossa defender o indivíduo contra os numerosos
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patógenos potenciais que existem no meio ambiente. A
especialização permite que o hospedeiro desenvolva respostas
“sob medida” para melhor combater os diferentes tipos de micro-
organismos. A contração da resposta permite ao sistema retornar a
um estado de repouso após eliminar cada antígeno estranho e a
estar preparado para responder a outros antígenos. A
autotolerância é essencial para a prevenção de reações
prejudiciais contra células e tecidos próprios, mantendo, ao
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mesmo tempo, um amplo repertório de linfócitos específicos para
antígenos estranhos.
• As resposta imunológicas são reguladas por um sistema de
retroalimentação positiva que amplificam a reação e, por
mecanismos de controle, que impedem reações inapropriadas
ou patológicas.
Resposta Imune
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• Regulação da Resposta Imune
A regulação imune, ou a capacidade do sistema imune de se
autorregular é, portanto, um aspecto importante nas respostas
imunes, e a falha de tal regulação contribui para o
desenvolvimento de determinadas condições como as alergias e
as doenças autoimunes.
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• Hipersensibilidade se refere às reações excessivas,
indesejáveis (danosas, desconfortáveis e às vezes fatais)
produzidas pelo sistema imune normal. Reações de
hipersensibilidade requerem um estado pré-sensibilizado
(imune) do hospedeiro.
• Reações de hipersensibilidade podem ser divididas em quatro
tipos: tipo I, tipo II, tipo III e tipo IV.
Reações de Hipersensibilidade
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• As reações são baseadas nos mecanismos envolvidos e tempo
levado para a reação. Frequentemente, uma condição clínica
particular (doença) pode envolver mais de um tipo de reação.
• Hipersensibilidade tipo I
Hipersensibilidade tipo I é também conhecida como imediata ou
hipersensibilidade anafilática. A reação pode envolver pele
(urticária e eczema), olhos (conjuntivite), nasofaringe (rinorréia,
rinite), tecidos broncopulmonares (asma) e trato gastrointestinal
(gastroenterite).
Reações de Hipersensibilidade
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• A reação pode causar uma variedade de sintomas desde
inconveniências mínimas até a morte. A reação normalmente leva
15 - 30 minutos para o período de exposição ao antígeno, embora
às vezes possa ter início mais demorado (10 - 12 horas).
• Hipersensibilidade imediata é mediada por IgE. O componente
primário celular nessa hipersensibilidade é o mastócito ou
basófilo. A reação é amplificada e/ou modificada pelos plaquetas,
neutrófilos e eosinófilos. Uma biópsia do local da reação
demonstra principalmente mastócitos e eosinófilos.
Reações de Hipersensibilidade
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• O mecanismo da reação envolve produção preferencial de IgE,
em resposta a certos antígenos (alergenos). IgE tem muito
elevada afinidade por seu receptor em mastócitos e basófilos.
Uma exposição subsequente ao mesmo alérgeno faz reação
cruzada com IgE ligado a células e dispara a liberação de
várias substâncias farmacologicamente ativas.
Reações de Hipersensibilidade
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• Ligação cruzada do receptor Fc de IgE é importante para a
estimulação de mastócitos. A degranulação de mastócitos é
precedida pelo aumento do influxo de Ca++, que é um
processo crucial; ionóforos que aumentam Ca++
citoplasmático também promovem degranulação, enquanto
agentes que depletam Ca++ citoplasmático suprimem
degranulação.
Reações de Hipersensibilidade
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• Mastócitos podem ser iniciados por outros estímulos tais
como exercício, stress emocional, agentes químicos (ex. meio
de revelação fotográfica, ionóforos de cálcio, codeína, etc.),
anafilotoxinass (ex. C4a, C3a, C5a, etc.). Essas reações,
mediadas por agentes sem interação IgE-alergeno, não são
reações de hipersensibilidade embora elas produzam os
mesmos sintomas.
Reações de Hipersensibilidade
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• A reação é amplificada por PAF (fator ativador de plaquetas)
que causa agregação plaquetária e liberação de histamina,
heparina e aminas vasoativas. Fator quimiotáctico eosinofílico
de anafilaxia (ECF-A) e fatores quimiotácticos de neutrófilos
atraem eosinófilos e neutrófilos, respectivamente, que liberam
várias enzimas hidrolíticas que provocam necrose. Eosinófilos
podem também controlar a reação local pela liberação de
arilsulfatase, histaminase, fosfolipase-D e prostaglandina-E,
embora este papel dos eosinófilos seja questionado.
Reações de Hipersensibilidade
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• Testes diagnósticos para hipersensibilidade imediata incluem testes
de pele (perfuração e intradérmico), medida de anticorpos IgE totais
e anticorpos IgE específicos contra os suspeitos alergenos.
Anticorpos IgE totais e anticorpos IgE específicos são medidos por
uma modificação do ensaio imunoenzimático (ELISA). Níveis
aumentados de IgE são indicativos de uma condição atópica, embora
IgE deva estar aumentado em algumas doenças não atópicas (ex.,
mielomas, infecções helmínticas, etc.).
Reações de Hipersensibilidade
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• Hipersensibilidade tipo II
Hipersensibilidade tipo II também é conhecida como
hipersensibilidade citotóxica e pode afetar uma variedade de
órgãos e tecidos. Os antígenos são normalmente endógenos,
embora agentes químicos exógenos (haptenos) que podem se
ligar a membranas celulares podem também levar a
hipersensibilidade tipo II.
Reações de Hipersensibilidade
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• Anemia hemolítica induzida por drogas, granulocitopenia e
trombocitopenia são exemplos. O tempo de reação é minutos a
horas. A hipersensibilidade tipo II é primariamente mediada
por anticorpos das classes IgM ou IgG e complemento.
Fagócitos e células K também participam (ADCC). A lesão
contém anticorpos, complemento e neutrófilos.
Reações de Hipersensibilidade
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• Testes diagnósticos incluem detecção de anticorpos
circulantes contra tecidos envolvidos e a presença de
anticorpos e complemento na lesão (biópsia) por
imunofluorescência. O padrão de coloração é normalmente
suave e linear, tal como visto na nefrite de Goodpasture
(membrana basal renal e pulmonar) (figura 3A) e pênfigo
(proteína intercelular da pele, desmossomo).
Reações de Hipersensibilidade
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• Hipersensibilidade tipo III
Hipersensibilidade tipo III é também conhecida como
hipersensibilidade imune complexa. A reação pode ser geral (ex.
doença do soro) ou envolve órgãos individuais incluindo pele (ex. lúpus
eritematoso sistêmico, reação de Arthus), rins (ex. nefrite do lúpus),
pulmões (ex. aspergilose), vasos sanguíneos (ex. poliarterite), juntas
(ex. artrite reumatoide) ou outros órgãos. Esta reação pode ser o
mecanismo patogênico de doenças causadas por muitos
microrganismos.
Reações de Hipersensibilidade
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• A reação deve levar 3 - 10 horas após exposição ao antígeno
(como na reação de Arthus). É mediada por complexos imunes
solúveis. São na maioria de classe IgG, embora IgM possa
estar também envolvida. O antígeno pode ser exógeno
(bacteriano crônico, viral ou infecções parasitárias), ou
endógeno (autoimunidade não órgão-específica: ex. lupus
eritematoso sistêmico, LES).
Reações de Hipersensibilidade
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• O antígeno é solúvel e não ligado ao órgão envolvido.
Componentes primários são complexos imunes solúveis e
complementos (C3a, 4a e 5a). O dano é causado por plaquetas
e neutrófilos. A lesão contém primariamente neutrófilos e
depósitos de complexos imunes e complemento. Macrófagos
infiltrados em estágios avançados podem estar envolvidos no
processode recuperação.
Reações de Hipersensibilidade
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• A afinidade do anticorpo e tamanho dos complexos imunes são
importantes na produção de doença e na determinação do tecido
envolvido. O diagnóstico envolve exame de biópsias do tecido
para depósitos de Ig e complemento por imunofluorescência. A
coloração imunofluorescente na hipersensibilidade tipo III é
granular (ao contrário da linear no tipo II como visto na síndrome
de Goodpasture). A presença de complexos imunes no soro e
diminuição do nível do complemento também são
diagnosticadores.
Reações de Hipersensibilidade
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• Hipersensibilidade tipo IV
Hipersensibilidade tipo IV é também conhecida como mediada
por células ou hipersensibilidade tardia. O exemplo clássico dessa
hipersensibilidade é a reação (Mantoux) tuberculínica, que atinge
um pico em 48 horas após a injeção do antígeno (PPD ou antiga
tuberculina). A lesão é caracterizada por calosidade e eritema.
Reações de Hipersensibilidade
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• A hipersensibilidade tipo IV está envolvida na patogênese de
muitas doenças autoimunes e infecciosas (tuberculose, lepra,
blastomicose, histoplasmose, toxoplasmose, leishmaniose, etc.) e
granulomas devido a infecções e antígenos estranhos. Uma outra
forma de hipersensibilidade tardia é a dermatite de contato (hera
venenosa, agentes químicos, metais pesados, etc.) nos quais as
lesões são mais populares. Hipersensibilidade tipo IV pode ser
classificada em três categorias dependendo do tempo de início e
apresentação clínica e histológica.
Reações de Hipersensibilidade
Teoria Geral da Alergia e Imunologia
• Os mecanismos de dano na hipersensibilidade tardia incluem
linfócitos T e monócitos e/ou macrófagos. Células T
citotóxicas causam danos diretos enquanto que células
auxiliares T (TH1) secretam citocinas que ativam células T
citotóxicas e recrutam e ativam monócitos e macrófagos, que
causam a maioria das lesões. As lesões da hipersensibilidade
tardia contém principalmente monócitos e algumas células T.
Reações de Hipersensibilidade
Teoria Geral da Alergia e Imunologia
• Linfocinas importantes envolvidas na reação da
hipersensitividade tardia incluem fator quimiotáctico dos
monócitos, interleucina-2, interferon-gama, TNF alpha/beta,
etc.
• Testes diagnósticos in vivo incluem reação cutânea tardia (ex.
teste Mantoux e teste local (para dermatite de contato). Testes
in vitro para hipersensibilidade tardia incluem resposta
mitogênica, linfo-citotoxicidade e produção de IL-2.
Reações de Hipersensibilidade
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• O sistema imunológico natural bloqueia a entrada de micro-
organismos e elimina ou limita o crescimento de muitos micro-
organismos capazes de colonizar os tecidos. Os principais
locais de interação entre os indivíduos e seu ambiente – a pele
e os tratos gastrointestinal e respiratório – são revestidos por
epitélios contínuos, que funcionam como barreira para impedir
a entrada de micro-organismos provenientes do ambiente
externo.
Imunidade Inata
Teoria Geral da Alergia e Imunologia
• Se os micro-organismos tiverem sucesso em romper as
barreiras epiteliais, deparam-se com as células da imunidade
natural. A resposta imune consiste em dois tipos: inflamação e
defesa antiviral.
• Inflamação: refere-se ao processo de recrutamento de
leucócitos e proteínas plasmáticas do sangue, seu acúmulo nos
tecidos e sua ativação para destruir os micro-organismos.
Muitas dessas reações envolvem citocinas, que são produzidas
por células dendríticas, macrófagos e outros tipos de célula.
Imunidade Inata
Teoria Geral da Alergia e Imunologia
Os principais leucócitos que são recrutados na inflamação são os
neutrófilos (cuja sobrevida nos tecidos é de curta duração) e os
monócitos (que são transformados em macrófagos teciduais).
Esses fagócitos expressam em sua superfície receptores que se
ligam aos micro-organismos e os ingerem, bem como outros
receptores que reconhecem diferentes moléculas microbianas e
ativam as células. Com a ativação desses receptores, os fagócitos
produzem radicais reativos de oxigênio e hidrogênio e enzimas
Imunidade Inata 
Teoria Geral da Alergia e Imunologia
lisossômicas, que destroem os micro-organismos que foram
ingeridos. Os macrófagos residentes no tecido desempenham, em
grande parte, as mesmas funções.
• Defesa antiviral: consiste em uma reação mediada por
citocinas, em que as células adquirem resistência a infecção
viral, e na destruição pelas células NK das células infectadas
por vírus. Os micro-organismos que são capazes de resistir a
essas reações de defesa nos tecidos podem entrar no sangue,
Imunidade Inata 
Teoria Geral da Alergia e Imunologia
onde são reconhecidas pelas proteínas circulantes da imunidade
natural. Entre as proteínas plasmáticas mais importantes da
imunidade natural, encontram-se os componentes da via
alternativa dos sistema complemento. Quando essa via é ativada
por superfícies microbianas, são gerados produtos de clivagem
proteolítica, que medeiam as respostas inflamatórias, revestem os
micro-organismos para fagocitose intensificada e lisam
diretamente os micro-organismos.
Imunidade Inata 
Teoria Geral da Alergia e Imunologia
• Muitas das proteínas circulantes entram nos locais de infecção
durante as respostas inflamatórias e, assim, ajudam a combater
os micro-organismos nos tecidos extravasculares. As reações
da imunidade são efetivas para controle e até mesmo
erradicação das infecções. Muitos micro-organismos
evoluíram e resistem a imunidade natural por isso é necessário
mecanismos mais poderosos e especializados da imunidade
adquirida.
Imunidade Inata 
Teoria Geral da Alergia e Imunologia
• O sistema imune das mucosas é composto de tecidos linfoides
que estão associados a superfícies mucosas das vias intestinais,
respiratórias e urogenitais. Esse sistema evoluiu sobre a
influencia de uma gama complexa e distinta de antígenos,
presentes nas áreas das mucosas e pode ser distinguida do
sistema imune sistêmico (interno), por uma serie de
características, que incluem uma imunoglobulina relacionada à
mucosa (Iga) um complemento de células T com propriedades
reguladoras especificas para mucosas ou efetoras.
Imunidade das mucosas 
Teoria Geral da Alergia e Imunologia
• É um sistema de tráfego celular orientado para mucosas, para
que células induzidas inicialmente, nos folículos das mucosas,
migrem para o tecido linfoide difuso subjacentes ao epitélio. A
última característica leva a segregação parcial entre células da
mucosa e as células sistêmica; assim, o sistema imune das
mucosas é uma entidade imunológica um tanto separada.
Imunidade das mucosas 
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• São tecidos linfoides associados às superfícies mucosas do
trato gastrointestinal, das vias respiratórias e do trato
urogenital. Possuem um microambiente antigênico diferente
do interior do organismo e características imunológicas que os
tornam únicos frente ao sistema imune sistêmico.
• Apresenta como característica imunológica própria a alta
produção de IgA Dimérica (3mg/dia – 60 a 70% da produção
total de Ig diária do organismo), células T com propriedades
Imunidade das mucosas 
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imunoregulatórias específicas para a mucosa ou com
capacidades efetoras, sistema de endereçamento de células
orientadas para a mucosa.
A mucosa é particularmente frágil pelas suas funções fisiológicas,
as quais necessitam de grande permeabilidade como a troca de
gases (pulmões), absorção de alimentos (intestino), atividade
sensorial (boca, nariz, orofaringe e olhos) e reprodução (útero e
vagina).
Imunidade das mucosas 
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• A imunidade das mucosas também apresenta alguns
mecanismos de defesa:
 Barreira Mecânica: integridade do epitélio, peristaltismo e
movimento ciliar que possui fluxocontínuo, reduz a interação
patógeno-hospedeiro.
 Barreira Química: HCl, bile , lactoferrina, lisozima,
lactoperoxidase que é uma substâncias lesivas aos parasitas.
Imunidade das mucosas 
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 Barreira biológica: flora bacteriana residente o qual inibe o
crescimento de patógenos potenciais.
 Resposta Imune Inata: complemento, proteínas de fase aguda,
célula fagocíticas e NK, interferons tipo II (α e β), sua ação é
de neutralização de agentes, destruição de células, citotoxidade
e proteção contra infecções virais.
Imunidade das mucosas 
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• Tem função principal de proporcionar uma defesa primária ao
hospedeiro na superfície mucosa modular a resposta imune ao
grande número de antígenos que temos contato através do
alimento, evitando uma resposta vigorosa aos alimentos.
Todavia detecta e destrói patógenos que penetram através do
intestino.
Imunidade das mucosas 
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• É composto por tecido linfoide organizado – Constituído pelos
folículos da mucosa (GALT e BALT). São áreas aferentes,
locais de entrada dos antígenos e indução de resposta imune e
tecido difuso – Consiste em dois compartimentos (IEL e LPL):
um localizado intraepitelialmente e outro na lâmina própria da
mucosa, onde inúmeros tipos celulares estão amplamente
distribuídos. São áreas eferentes, onde a resposta imune é
efetuada.
Imunidade das mucosas 
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• Propriedades:
 Capacidade de polimerização e interação com o componente
secretor: Através de sua cadeia pesada, a IgA é capaz de se ligar a uma
molécula chamada de cadeia J e, com isso, forma dímeros ou trímeros. Isso
lhe dá uma maior capacidade de se ligar e aglutinar antígenos. A IgA
dimérica ou trimérica é capaz de interagir com uma proteína produzida
pelas células epiteliais, chamada de componente secretor(SC), que age
como receptor de transporte e passa a fazer parte da molécula (IgA
secretora).
Imunidade das mucosas 
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 Resistência a Proteólise: A interação com o componente
secretor faz com que a IgA, se torne menos suscetível a
proteólise no ambiente rico em proteinases do intestino.
 Propriedades Anti-inflamatórias: Não fixa complemento e ao
se ligar a receptores Fc de neutrófilos e fagócitos, inibe a
fagocitose e a atividade lítica dessas células. Por ser hidro e
mucofílica, ao se ligar aos micro-organismos, os prende no
muco superficial, dificultando o contato com o epitélio.
Imunidade das mucosas 
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 Propriedades Pró-inflamatórias: Interage com a
lactoferrina e a lactoperoxidase aumentando a ação
das mesmas. Estimula a fagocitose quando na
superfície de um fagócito.
Imunidade das mucosas 
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• A imunidade humoral é mediada por anticorpos secretados e
tem a função fisiológica de defender o organismo contra
micro-organismos extracelulares e toxinas microbianas. Esse
tipo de imunidade constrata com a imunidade mediada por
células, o outro braço efetor do sistema imune adaptativo, que
é mediado por linfócitos T e que tem a função de erradicar
micro-organismos que infectam e vivem dentro de células do
hospedeiro.
Mecanismos efetores da Imunidade celular e 
humoral
Teoria Geral da Alergia e Imunologia
• A possibilidade do sistema imunológico de um indivíduo
poder reagir contra antígenos autólogos e causar dano ao
tecido foi percebida por imunologistas a partir do momento em
que a especificidade do sistema imunológico para antígenos
estranhos foi reconhecida. Autoimunidade é uma importante
causa de doenças em humanos e estima-se que afete de 2 a 5%
da população.
Mecanismos da autoimunidade
Teoria Geral da Alergia e Imunologia
• A autoimunidade resulta de uma falha dos mecanismos de
autotolerância em células T ou B, o que pode levar a um
desequilíbrio entre a ativação de linfócitos e os mecanismos de
controle. O potencial para autoimunidade existem em todos os
indivíduos porque algumas das especificidades geradas
aleatoriamente de clones de linfócitos em desenvolvimento
podem ser para antígenos próprios e muitos deles são
facilmente acessíveis a linfócitos.
Mecanismos da autoimunidade
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• Mecanismos gerais associados a autoimunidade:
 Defeitos na deleção (seleção negativa) de células T ou B ou
edição de receptores em células B durante a maturação destas
células nos órgãos linfoides geradores;
 Números e funções defeituosas de linfócitos T reguladores;
 Apoptose defeituosa de linfócitos autorreativos maduros;
 Função inadequada de receptores inibitórios;
 Ativação de APC, que supera mecanismos reguladores e
resulta em ativação excessiva de células T.
Mecanismos da autoimunidade
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• Os linfócitos T CD4 auxiliares ativados proliferam e
diferenciam-se em células efetoras cujas funções são
mediadas, em grande parte, por citocinas secretadas. Uma das
respostas mais iniciais das células T auxiliares CD4 é a
secreção da citocina, a interleucina 2 (IL-2). A IL-2 é um fator
de crescimento que atua sobre os linfócitos ativados por
antígenos e que estimula a sua proliferação (expansão clonal).
Ativação dos linfócitos T
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• Parte da progênie diferencia-se em células efetoras, que podem
secretar diferentes conjuntos de citocinas e, assim,
desempenhar diferentes funções. Muitas dessas células
efetoras deixam os órgãos linfoides em que foram geradas e
migram para os locais de infecção e inflamação que a
acompanha. Quando esses efetores diferenciados são
novamente expostos a micro-organismos associados a células,
são ativados para desempenhar as funções responsáveis pela
eliminação dos micro-organismos.
Ativação dos linfócitos T
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• Algumas células T efetoras da linhagem de células auxiliares
CD4 secretam citocinas que recrutam leucócitos e que
estimulam a produção de substâncias microbicidas nos
fagócitos, essas células T auxiliares ajudam os fagócitos a
destruir os patógenos. Outras células T efetoras CD4 secretam
citocinas que estimulam a produção de uma classe especial de
anticorpo, denominada imunoglobulina E (IgE), e ativam
leucócitos denominados eosinófilos, que são capazes de matar
Ativação dos linfócitos T
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parasitas que podem ser demasiado grandes para serem
fagocitados. Os linfócitos CD8 ativados proliferam e
diferenciam-se em CTL, que destroem as células que contêm
micro-organismos no citoplasma, que podem ser vírus infectando
vários tipos de células ou bactérias que escapam das vesículas
fagocíticas para o citoplasma. Ao destruir as células infectadas ,
os CLT eliminam os reservatórios da infecção.
Ativação dos linfócitos T
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• Uma vez ativados, os linfócitos B proliferam e diferenciam-se
em células que secretam diferentes classes de anticorpos, com
funções distintas. A resposta das células B a antígenos
proteicos exige sinais ativadores (“auxiliares”) das células T
CD4 (que é a razão histórica para a designação dessas células
T como células “auxiliares”). As células B podem responder a
numerosos antígenos não proteicos sem a participação de
outras células.
Ativação dos linfócitos B
Teoria Geral da Alergia e Imunologia
• Parte da progênie dos clones expandidos de células B
diferencia-se em plasmócitos secretores de anticorpos. Cada
plasmócito secreta anticorpos que têm o mesmo sítio de
ligação de antígeno que os anticorpos de superfície celular
(receptores das células B) que inicialmente reconheceram o
antígeno. Os polissacarídeos e os lipídios estimulam a secreção
principalmente da classe de anticorpos denominada IgM. Já os
antígenos proteicos após induzirem uma produção inicial de
Ativação dos linfócitos B
Teoria Geral da Alergia e ImunologiaCausam a produção de anticorpos de classes funcionalmente
distintas de anticorpos (IgG, IgA ou IgE), essa produção é
denominada mudança de classe e exige a ação das células T
auxiliares, e proporciona plasticidade as respostas dos anticorpos
com afinidade aumentada pelo antígeno. Esse processo,
denominado maturação da afinidade, melhora a qualidade da
resposta imune humoral. Os anticorpos ligam-se aos micro-
organismos e os impedem de infectar as células, neutralizando-as
Ativação dos linfócitos B
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assim, os micro-organismos ao bloquear a sua capacidade de
infectar as células do hospedeiro ou de colonizar os tecidos. Os
anticorpos IgG recobrem os micro-organismos e os transformam
em alvos para a fagocitose, visto que os fagócitos (neutrófilos e
macrófagos) expressam receptores para as caudas de IgG. A IgG
e a IgM ativam o sistema complemento através da vida clássica, e
os produtos do complemento promovem a fagocitose ou a
destruição direta do micro-organismo.
Ativação dos linfócitos B
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Alguns anticorpos desempenham papéis especiais em locais
anatômicos específicos. A IgA é secretada pelos epitélios da
mucosa e neutraliza os micro-organismos presentes no lúmen dos
trato-respiratório e gastrointestinal (e em outros tecidos da
mucosa). Os anticorpos tem, em sua maioria, meia-vida de
poucos dias; entretanto, alguns anticorpos IgG possuem meia-
vida de cerca de 3 semanas. Alguns plasmócitos secretores de
anticorpos migram até a medula óssea e vivem durante anos,
Ativação dos linfócitos B
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continuando a produzir baixos níveis de anticorpos. Os anticorpos
que são secretados por esse plasmócitos de vida longa fornecem
uma proteção imediata caso o micro-organismo volte a infectar o
indivíduo. Uma proteção mais efetiva é proporcionada pelas
células de memória, que quando ativadas pelo micro-organismo,
diferenciam-se rapidamente para produzir grandes números de
plasmócitos.
Ativação dos linfócitos B
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• CÉLULAS DO SISTEMA IMUNE
As células que apresentam funções especializadas nas respostas
imunes inata e adaptativa são fagócitos, células dendríticas,
linfócitos específicos para determinados antígenos e vários outros
leucócitos que atuam para eliminar os antígenos. A maioria das
células do sistema imune são encontradas no sangue, porém as
respostas aos micro-organismos geralmente são localizadas nos
tecidos e não refletem alterações no número total de leucócitos
circulantes.
Células e Tecidos do Sistema Imune
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 FAGÓCITOS
Fagócitos, incluindo neutrófilos e macrófagos, são células cuja
função primária é identificar, ingerir e destruir micro-organismos.
As respostas funcionais dos fagócitos na defesa do hospedeiro
consiste em passos sequenciais: recrutamento e ativação dos
fagócitos pelos micro-organismos, ingestão pelo processo de
fagocitose e destruição dos micro-organismos.
Células e Tecidos do Sistema Imune
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Por meio de contato direto e secreção de proteínas, os fagócitos
comunicam-se com outras células de tal forma que promovem ou
regulam as respostas imunológicas. As funções efetoras dos
fagócitos são importantes na imunidade inata e também na fase
efetora de algumas respostas imunológicas adquiridas.
 NEUTRÓFILOS
Os neutrófilos, também chamados leucócitos polimorfonucleares,
constituem a população mais abundante de leucócitos circulantes
Células e Tecidos do Sistema Imune
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e medeiam as fases iniciais das reações inflamatórias. Os
neutrófilos circulam como células esféricas com numerosas
projeções membranosas. O núcleo de um neutrófilo é segmentado
em três a cinco lóbulos conectados, daí a expressão neutrófilo
polimorfonuclear.
Células e Tecidos do Sistema Imune
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O citoplasma contém grânulos de dois tipos. A maioria deles
corresponde aos grânulos específicos, que são preenchidos por
enzimas, tais como lisozima, colagenase e elastase. Esses
grânulos não se coram fortemente com corantes básicos
(hematoxilina) ou ácidos (eosina), o que distingue os grânulos de
neutrófilos daqueles presentes nos outros dois tipos de
granulócitos circulantes, chamados basófilos e eosinófilos. Os
demais grânulos de neutrófilos, denominados grânulos azurófilos,
Células e Tecidos do Sistema Imune
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são lisossomos que contêm enzimas e outras substâncias
microbicidas, inclusive defensinas e catelicidinas. Os neutrófilos
são produzidos na medula óssea e originem-se de uma linhagem
comum com os fagócitos mononucleares, a produção de
neutrófilos é estimulada pelo fator estimulador de colônias de
granulócitos (G-CSF). Os neutrófilos podem migrar para os sítios
de infecção poucas horas após a entrada dos micro-organismos.
Se um neutrófilo circulante não for recrutado para um sítio de
Células e Tecidos do Sistema Imune
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inflamação nesse período, sofre apoptose e geralmente é
fagocitado por macrófagos residentes no fígado ou no baço. Após
a entrada nos tecidos, os neutrófilos atuam por algumas horas e
em seguida morrem.
 FAGÓCITOS MONONUCLEARES
O sistema fagócito mononuclear consiste em células cuja função
primária é fagocitose e que desempenham funções centrais tanto
na imunidade inata quanto na adquirida.
Células e Tecidos do Sistema Imune
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As células originam-se de um precursor comum na medula óssea,
circulam no sangue, sofrem maturação e tornam-se ativadas em
vários tecidos. O tipo celular dessa linhagem, que sai da medula e
vai para o sangue periférico, é incompletamente diferenciado e é
chamado monócito que apresentam núcleo em forma de feijão e
citoplasma finamente granular contendo
lisossomos, vacúolos fagocíticos e
filamentos de citoesqueleto.
Células e Tecidos do Sistema Imune
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Os monócitos são heterogêneos e consistem em pelo menos dois
subtipos, distinguíveis pelas proteínas de superfície celular e
cinética de migração para os tecidos. Uma população é
denominada inflamatória porque é rapidamente recrutada do
sangue para os sítios de inflamação tecidual. O outro tipo pode
ser a fonte de macrófagos residentes do tecido e algumas células
dendríticas. Uma vez que entram nos tecidos, esses monócitos
amadurecem e tornam-se macrófagos, eles tem denominações
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especiais em diferentes tecidos, de acordo com a localização
específica. Por exemplo, no sistema nervoso central, são
chamados células da micróglia; quando revestem os sinusoides
vasculares do fígado, são denominados células de Kupffer; nas
vias aéreas pulmonares, são chamados macrófagos alveolares; e
fagócitos multinucleados no tecido ósseo são denominados
osteoclastos.
Células e Tecidos do Sistema Imune
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Pra realizar suas funções, macrófagos são ativados pelo
reconhecimento de diferentes tipos de moléculas microbianas,
assim como moléculas do hospedeiro produzidas em resposta às
infecções. Essas várias moléculas ativadoras ligam-se aos
receptores específicos localizados na superfície ou no interior do
macrófago. Exemplo disso, são os receptores semelhantes a Toll-
like, que são componentes centrais da imunidade inata.
Células e Tecidos do Sistema Imune
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A ativação de macrófagos também ocorre quando receptores na
membrana plasmática se ligam a opsoninas na superfície do
micro-organismo. Opsoninas são substâncias que revestem
partículas ou células para a fagocitose. Exemplo de receptores de
opsoninas são os receptores para componentes do sistema
complemento e receptores para Fc de anticorpos.
Os macrófagos podem adquirir distintas propriedadesfuncionais,
dependendo do tipo de estímulo para a ativação celular.
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O exemplo mais evidente de resposta de macrófagos a diferentes
citocinas é dado por subpopulações de células T. Algumas dessas
citocinas ativam macrófagos para se tornarem eficientes na
eliminação de micro-organismos, processo denominado ativação
clássica. Outras citocinas ativam macrófagos que promovem o
remodelamento e o reparo tecidual, processo chamado de
ativação alternativa. Os macrófagos podem assumir diferentes
morfologias após ativação por estímulos externos, como micro-
organismos.
Células e Tecidos do Sistema Imune
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• Alguns desenvolvem citoplasma abundante e são chamados
células epitelioides por causa de sua semelhança com células
epiteliais da pele. Macrófagos ativados podem sofrer fusão
para formar células gigantes multinucleadas. Células
semelhantes a macrófagos são filogeneticamente os
mediadores mais antigos da imunidade inata. A Drosophila
responde à infecção ao cercar micro-organismos com
“hemócitos”, que são células similares a macrófagos capazes
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de fagocitar micro-organismos e delimitar a infecção por induzir
a coagulação da hemolinfa circulante. Os macrófagos geralmente
respondem aos micro-organismos tão rapidamente quanto os
neutrófilos, mas sobrevivem por mais tempo nos sítios de
inflamação. Ao contrário dos neutrófilos, os macrófagos não são
células em fase terminal de diferenciação, portanto são células
efetoras dominantes nos estágios mais tardios da resposta imune
inata, alguns dias após a infecção.
Células e Tecidos do Sistema Imune
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 MASTÓCITOS
Os mastócitos são células provenientes da medula óssea que estão
presentes na pele e no epitélio das mucosas e contêm grânulos
citoplasmáticos abundantes preenchidos por citocinas, histamina
e outros mediadores. O fator de células-tronco (ligante c-Kit) é
uma citocina essencial para o desenvolvimento dos mastócitos.
De modo geral, mastócitos maduros não são encontrados na
circulação, mas estão presentes constitutivamente nos tecidos
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saudáveis, geralmente próximos a pequenos vasos sanguíneos e
nervos. Mastócitos humanos variam em sua forma, têm núcleo
arredondado e citoplasma contendo grânulos ligados a
membrana. Os grânulos contêm proteoglicanos ácidas que se
ligam a corantes básicos. Os mastócitos expressam receptores de
membrana para a fração Fc de anticorpos IgE e IgG e geralmente
são revestidos por esses anticorpos. Quando os anticorpos
presentes na superfície do mastócito se ligam ao antígeno, são
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induzidos eventos de sinalização intracelular que acarretam a
liberação do conteúdo dos grânulos citoplasmáticos para o espaço
extracelular. Os conteúdos liberados dos grânulos incluem
citocinas e histamina, as quais promovem alterações nos vasos
sanguíneos que fazem parte do processo inflamatório.
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• Os mastócitos também expressam outros receptores que
reconhecem proteínas do complemento, neuropeptídeos e
produtos microbianos.
• Além disso, essas células são importantes na defesa contra
helmintos, mas são também
responsáveis pelos sintomas 
das doenças alérgicas.
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 EOSINÓFILOS
Os eosinófilos são granulócitos do sangue que expressam
grânulos citoplasmáticos contendo enzimas danosas as paredes
celulares de parasitas, mas podem também lesionar tecidos do
hospedeiro. Os grânulos dos eosinófilos contem proteínas básicas
que se ligam a corantes ácidos, como a eosina. Assim como os
neutrófilos e basófilos, eosinófilos são células provenientes da
medula óssea.
Células e Tecidos do Sistema Imune
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GM-CSF, IL-3 e IL-5 promovem a maturação dos eosinófilos de
precursores mielóides. Alguns eosinófilos estão presentes
normalmente nos tecidos periféricos, especialmente nos
revestimentos das mucosas dos tratos respiratórios,
gastrointestinal e geniturinário, podendo
aumentar em número em razão do
recrutamento dessas células do
sangue em condições inflamatórias.
Células e Tecidos do Sistema Imune
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 BASÓFILOS
Os basófilos são granulócitos do sangue com muitas semelhanças
estruturais e funcionais com os mastócitos. Assim como os outros
granulócitos, os basófilos são derivados de progenitores da
medula óssea (uma linhagem diferente daquela dos mastócitos),
sofrem maturação na medula e circulam no sangue. Eles
constituem 1% dos leucócitos do sangue, contêm grânulos que se
ligam a corantes básicos e são capazes de sintetizar vários dos
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mediadores produzidos pelos mastócitos. Embora não estejam
normalmente presentes nos tecidos, essas células podem ser
recrutadas para alguns sítios inflamatórios. Tal como os
mastócitos, os basófilos expressam receptores para Fc de IgG e
IgE e podem ser estimulados pela ligação do antígeno à IgE
presente em sua superfície. Em virtude
do número baixo de basófilos nos tecidos,
sua importância na defesa do hospedeiro
e nas reações alérgicas é incerta.
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• CÉLULAS APRESENTADORAS DE ANTÍGENOS PARA
LINFÓCITOS T
 EFETORES
Além das células dendríticas, macrófagos e linfócitos B realizam
importantes funções como células apresentadoras de antígenos
em respostas mediadas por células T CD4 auxiliares (T helper).
Macrófagos apresentam antígenos para os linfócitos T auxiliares
nos sítios de infecção, conduzindo a ativação dessas células e à
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produção de moléculas para posterior ativação dos macrófagos.
Esse processo é importante para a erradicação de agentes
infecciosos que são ingeridos pelos fagócitos, mas que resistem à
morte; nesses casos, as células T auxiliares intensificam as
atividades microbicidas dos macrófagos. As células B apresentam
antígenos para as células T auxiliares nos gânglios linfáticos e no
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baço, o que é uma etapa chave na cooperação de células T
auxiliares com células B na resposta imune humoral aos
antígenos proteicos.
Linfócitos T citotóxicos (CTL, cytotoxic T lymphocytes) são
células T CD8 efetoras que podem reconhecer antígenos em
qualquer tipo de célula nucleada e tornar-se ativadas para matar a
célula. Por conseguinte, todas as células nucleadas são
potencialmente APC para os CTL.
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 CÉLULAS DENDRÍTRICAS FOLICULARES
As células dendríticas foliculares (follicular dentritic cells –FDC)
são células com projeções membranosas encontradas em áreas
enriquecidas de células B ativadas, chamadas centros
germinativos, nos folículos linfoides dos gânglios linfáticos, do
baço e dos tecidos linfoides das mucosas. As FDC não são
derivadas de precursores da medula óssea e não são relacionadas
com as células dendríticas que apresentam antígenos aos
linfócitos T.
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Células e Tecidos do Sistema Imune
• As FDC capturam antígenos complexados com anticorpos ou
produtos do complemento e apresentam esses antígenos em
suas superfícies para reconhecimento pelos linfócitos B. Isso é
importante para a seleção de linfócitos B ativados, cujos
receptores de antígeno da célula B ligam-se aos antígenos
apresentados com alta afinidade.
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Células e Tecidos do SistemaImune
 LINFÓCITOS
• Os linfócitos, principais células da imunidade adquirida, são as
únicas células do corpo que expressam receptores de antígeno
distribuídos clonalmente, cada qual com uma especificidade
distinta para diferentes determinantes antigênicos. Cada clone
de linfócitos consiste em uma progênie derivada de uma célula
e expressa receptores de antígeno com a mesma
especificidade.
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• Por essa razão, diz-se que os receptores de antígenos no
sistema imune adaptativo são distribuídos clonalmente. O
papel dos linfócitos como células que medeiam a imunidade
adaptativa foi estabelecido durante décadas de pesquisa por
várias linhas de evidência.
• O número total de linfócitos em um adulto saudável esta entre
1 mil e 4 mil linfócitos por mililitro de sangue, desse total
quase 2% estão no sangue, quase 10% na medula óssea, quase
15% nos
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Células e Tecidos do Sistema Imune
tecidos linfoides das mucosas dos tratos gastrointestinal e
respiratório e quase 65% nos órgãos linfoides (principalmente
nos gânglios linfáticos e no baço).
o SUBTIPOS DE LINFÓCITOS
• Os linfócitos consistem em distintos subtipos que diferem nas
suas funções e em seus produtos proteicos.
Teoria Geral da Alergia e Imunologia
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Células e Tecidos do Sistema Imune
• Os linfócitos em sua diferenciação e ativação, assim como
suas funções são separados em populações.
 Linfócitos Virgens: células T ou B maduras que residem nos
órgãos linfoides periféricos ou na circulação e que nunca
encontraram o antígeno correspondente, normalmente morrem
depois de um a três meses se não encontrarem o antígeno
correspondente. É considerado linfócito de repouso pois não
esta realizando função efetora.
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Células e Tecidos do Sistema Imune
• Linfócitos Efetores: após a ativação dos linfócitos virgens as
células tornam-se maiores e passam a se proliferar, sendo
chamadas linfoblastos, algumas células se diferenciam em
linfócitos efetoras que tem a capacidade de produzir moléculas
que atuam para eliminar o antígeno.
Plasmócitos são células B secretoras de anticorpos,
apresentam núcleo característico, citoplasma abundante e denso,
retículo endoplasmático granuloso, que é o sítio em que os
anticorpos são sintetizados.
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Células e Tecidos do Sistema Imune
• Linfócitos de Memória: podem sobreviver num estado
funcionalmente quiescente ou de ciclagem lenta por meses ou
anos sem a necessidade de estimulação pelo antígeno e
provavelmente após eliminação de antígeno.
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Anatomia funcional da resposta imune
• Os linfócitos maturam na medula óssea e no timo e entram nos
órgãos linfoides secundários sob a forma de linfócitos virgens;
• Os antígenos são capturados nos locais de entrada pelas
células APCs e levados para os órgãos linfoides secundários,
onde ativam os linfócitos virgens;
• Células T de memória e efetoras se desenvolvem nos órgãos
linfoides secundários.
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Anatomia funcional da resposta imune
Retirada de: <http://d3m21rn3ib0riu.cloudfront.net/PAT/Upload/430149/A%20RESPOSTA%20IMUNE_20130325000503.pdf>
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Anatomia funcional dos tecidos linfoides
• Os tecidos linfoides são classificados como órgãos geradores,
também denominados órgãos linfoide primários ou centrais,
nos quais os linfócitos começam a expressar seus receptores de
antígenos e atingem a maturidade fenotípica e funcional, e
como órgãos linfoides periféricos, também denominados
órgãos linfoides secundários, nos quais as respostas dos
linfócitos aos antígenos estranhos são iniciadas e
desenvolvidas.
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Anatomia funcional dos tecidos linfoides
Medula Óssea
A medula óssea é o sítio de geração da maioria das células
sanguíneas circulantes, inclusive hemácias, granulócitos e
monócitos, e também o sítio de eventos iniciais da maturação da
célula B.
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Anatomia funcional dos tecidos linfoides
Timo
O timo é o sítio de maturação da
célula T. É um órgão bilobado
situado no mediastino anterior, cada
lobo é dividido em múltiplos lóbulos
por septos fibrosos, e cada lóbulo
consiste em um córtex externo e
uma medula interna.
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Anatomia funcional dos tecidos linfoides
 Sistema Linfático
O sistema linfático que consiste em vasos especializados que
drenam os líquidos dos tecidos para os gânglios linfáticos e
desses para o sangue, é essencial para a homeostase dos líquidos
teciduais e das respostas imunológicas. Ele capta antígenos
microbianos do sítio de entrada e transporta-os aos gânglios
linfáticos, onde podem deflagrar a resposta imune adaptativa.
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Anatomia funcional dos tecidos linfoides
Teoria Geral da Alergia e Imunologia
Anatomia funcional dos tecidos linfoides
 Gânglios Linfáticos
Os gânglios linfáticos são órgãos
linfoides secundários
vascularizados e encapsulados,
com características anatômicas que
favorecem o início das respostas
imunes adaptativas para antígenos
transportados dos tecidos pelos
linfáticos.
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Anatomia funcional dos tecidos linfoides
Baço
O baço é um órgão altamente vascularizado cujas principais
funções são retirar da circulação células sanguíneas lesionadas e
senescentes e partículas (como imunocomplexos e micro-
organismos opsonizados), além de iniciar as respostas
imunológicas adaptativas aos antígenos capturados do sangue. O
baço pesa 150g no adulto e esta localizado no quadrante superior
esquerdo do abdome.
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• Os receptores semelhantes a Toll (TLR), uma família
evolutivamente conservada de receptores de reconhecimento
de padrões, são expressos em muitos tipos celulares e
reconhecem produtos de uma ampla variedade de micro-
organismos. O gene Toll também medeia respostas
antimicrobianas nestes organismos, existem nove diferentes
TLR funcionais em humanos, denominados TLR1 a TLR9.
Receptores Toll-like
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Estrutura, localização e especificidade dos TLR
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• Os TLR são glicoproteínas do tipo I integrais de membrana
que contem repetições ricas em leucina flanqueadas por
motivos característicos ricos em cisteína em suas regiões
extracelulares, que estão envolvidas na interação com o
ligante, e que também possuem um domínio de homologia
toll/receptor de IL-I (TIR) em suas caudas citoplasmáticas,
que é essencial a sinalização.
Receptores Toll-like
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• Os ligantes reconhecidos pelos diferentes TLR são
estruturalmente diversos e incluem produtos de todas as
classes de micro-organismos. Exemplos de produtos
bacterianos que se ligam a TLR são o LPS e o ácido
lipoteicoico, constituintes de paredes celulares de bactérias
gram-negativas e gram-positivas, respectivamente, e a
flagelina, uma subunidade proteica presente no flagelo de
bactérias móveis.
Receptores Toll-like
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• O TLR também participa da resposta a moléculas endógenas
cuja expressão ou localização indica dano celular. Exemplo
disto são proteínas de choques térmicos (HSP) que interagem
com TLR, que são chaperonas induzidas em resposta a
diversos estímulos estressores as células, e a proteína do grupo
box de alta mobilidade (HMGB1), uma molécula expressa em
grande quantidade que se liga ao DNA e que esta envolvida na
transcrição e no reparo gênico.
Receptores Toll-like
Teoria Geral da Alergia e Imunologia
• Essas células são normalmente intracelulares, mas podem
passar a ser extracelulares quando liberadas de células
danificadas ou mortas.Quando extracelulares elas ativam a
sinalização via TLR2 e TLR4 em células dendríticas,
macrófagos e outros tipos celulares.
• A base estrutural das especificidades do TLR reside nos
múltiplos módulos extracelulares ricos em leucemia
encontrados nestes receptores, que se ligam diretamente aos
PAMP ou a moléculas adaptadoras.
Receptores Toll-like
Teoria Geral da Alergia e Imunologia
• Existem entre 16 e 26 repetições ricas em leucina nos TLR, e
cada um desses módulos é composto por 20 a 30 aminoácidos,
e resíduos de aminoácidos que variam entre os diferentes TLR.
• As especificidades dos TLR são também influenciadas por
diversas moléculas acessórias não TLR. Tanto CD4 quanto
MD2 podem também se associar a outros TLR. Assim,
diferentes combinações de moléculas acessórias em complexos
TLR podem aumentar a variedade de produtos microbianos
que podem induzir respostas imunes inatas.
Receptores Toll-like
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• Os TLR são encontrados na superfície celular e em membranas
intracelulares e, assim, são capazes de reconhecer micro-
organismos em diferentes localizações celulares. Os TLR 1, 2, 3,
4, 5 e 6 são expressos na membrana plasmática, como o LPS e o
ácido lipoteicoico bacterianos, que são reconhecidos por TLR 2
e 4, respectivamente. Por sua vez, os TLR 3, 7, 8 e 9 são
expressos principalmente no interior das células, no retículo
endoplasmático e nas membranas endossômicas, onde detectam
diferentes ligantes de ácido nucleico.
Receptores Toll-like
Teoria Geral da Alergia e Imunologia
• O reconhecimento de ligantes microbianos por TLR leva à
ativação de diversas vias de sinalização e, por fim, de fatores
de transição, que induzem a expressão de genes cujos produtos
são importantes para o desenvolvimento de respostas
inflamatórias e antivirais. As vias de sianlização são iniciadas
pela interação entre ligante e TLR na superfície celular, no
retículo endoplasmático ou nos endossomos, levando à
dimerização das proteínas TLR.
Receptores Toll-like
Teoria Geral da Alergia e Imunologia
• Há o recrutamento do domínio TIR contendo
proteínas adaptadoras, o que facilita o recrutamento e
a ativação de diversas proteínas cinases, levando a
ativação de diferentes fatores de transição.
Receptores Toll-like
Teoria Geral da Alergia e Imunologia
• O sistema complemento é composto por várias proteínas
plasmáticas que trabalham juntas na opsonização de micro-
organismos, na promoção do recrutamento de fagócitos para o
sítio de infecção e, em alguns casos, na morte direta de
patógenos. A ativação do sistema complemento é baseada em
cascatas proteolíticas, em que uma enzima precursora inativa,
Sistema Complemento
Teoria Geral da Alergia e Imunologia
chamada zimógeno, é transformada em uma protease ativa que
cliva, e portanto induz, a atividade proteolítica da próxima
proteína do sistema complemento em uma cascata. A primeira
etapa de ativação do sistema complemento é o reconhecimento
das moléculas nas superfícies microbianas, mas não nas células
do hospedeiro. A ativação do sistema complemento pode ocorrer
através de três distintas vias.
Sistema Complemento
Teoria Geral da Alergia e Imunologia
• A via clássica, assim chamada por ter sido a primeira a ser
descoberta, usa uma proteína plasmática denominada Ciq para
detectar anticorpos ligados à superfície de um micro-
organismo ou outra estrutura. Após a ligação de Ciq à porção
Fc dos anticorpos, duas serina protease associadas, chamadas
CIr e CIs, são ativadas e iniciam a cascata proteolítica das
demais proteínas. Essa via é um dos principais mecanismos
efetores do braço humoral das respostas imunes adaptativas.
Sistema Complemento
Teoria Geral da Alergia e Imunologia
• A via alternativa, descoberta mais tarde, mas que é
filogeneticamente mais antiga doa que a via clássica, é
desencadeada quando uma proteína chamada C3 reconhece,
diretamente, certas estruturas da superfície microbiana, como
LPS bacteriano.
Sistema Complemento
Teoria Geral da Alergia e Imunologia
• A via das lectinas é desencadeada por uma proteína plasmática
chamada lectina ligante de manose (MBL), que reconhece
resíduos terminais de manose presentes em glicoproteínas e
glicolipídios microbianos, assim como o receptor de manose
das membranas de fagócitos.
Sistema Complemento
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Sistema Complemento
Vias de ativação do sistema complemento
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• Os anticorpos são proteínas circulantes produzidas pelos
vertebrados em resposta a exposição a estrutura não próprias
conhecidas como antígenos. Os anticorpos são incrivelmente
diversos e específicos em sua capacidade de reconhecimento
de estruturas moleculares não próprias e são os mediadores
primários da imunidade humoral contra todas as classes de
micro-organismos. Proteínas similares a antitoxinas podiam
ser geradas contra muitas substâncias, não apenas toxinas
Anticorpos e Antígenos
Teoria Geral da Alergia e Imunologia
microbianas, tais moléculas receberam a denominação geral de
anticorpos. As substâncias que geram tais anticorpos ou são por
estes reconhecidas foram, então chamadas, de antígenos. Os
anticorpos, as moléculas do complexo principal de
histocompatibilidade (MHC) e os receptores de antígenos dos
linfócitos T são as três classes de moléculas usadas pelo sistema
imune adaptativo para a ligação a antígenos.
Anticorpos e Antígenos
Teoria Geral da Alergia e Imunologia
Os anticorpos podem existir em duas formas: ligados a
membranas na superfície de linfócitos B, atuando como
receptores de antígenos, e anticorpos secretados, que residem na
circulação, nos tecidos e nas mucosas, onde neutralizam toxinas,
impedem a entrada e a disseminação de patógenos e eliminam
micro-organismos. O reconhecimento do antígeno pelos
anticorpos ligados à membrana em linfócito B virgens ativa estas
células, iniciando a resposta imune humoral.
Anticorpos e Antígenos
Teoria Geral da Alergia e Imunologia
• Os anticorpos são também produzidos em forma secretada por
linfócitos B estimulados por antígenos. Na fase efetora da
imunidade humoral, estes anticorpos secretados se ligam a
antígenos e, através do desencadeamento de diversos
mecanismos efetores, os eliminam.
• A eliminação de antígenos frequentemente exige a interação
dos anticorpos a outros componentes do sistema imune, como
proteínas do sistema complemento e células, incluindo
fagócitos e eosinófilos.
Anticorpos e Antígenos
Teoria Geral da Alergia e Imunologia
• Dentre as funções efetoras mediadas por anticorpos, estão a
neutralização dos micro-organismos ou produtos microbianos
tóxicos, a ativação do sistema complemento, a opsonização de
patógenos, aumentando a fogocitose, a citotoxicidade mediada
por células dependente de anticorpos, em que os anticorpos
marcam células infectadas para sua lise por células do sistema
imune inato, e a ativação de mastócitos mediada por
anticorpos, que elimina vermes parasitas.
Anticorpos e Antígenos
Teoria Geral da Alergia e Imunologia
• Os linfócitos B são as únicas células que eliminam que
sintetizam moléculas de anticorpos, estas células expressam
uma forma integral de membrana da molécula de anticorpo em
sua superfície que atua como seus receptores de antígenos. A
pós a exposição a um antígeno, as células B se diferenciam em
plasmócitos, que secretam anticorpos. Formas secretadas de
anticorpos se acumulam no plasma, nas secreções mucosas e
no líquido intersticial de tecidos.
Anticorpos e Antígenos
Teoria Geral da Alergia e Imunologia
• Os anticorpos permanecem no fluido residual denominado
soro após a coagulação do sangue ou plasma, o soro possui
fatores de coagulação, mas contem todas as demais proteínas
encontradas no plasma. Qualquer amostra de soro que
contenha moléculas de anticorpo passíveis de detecção é
comumente chamada de antissoro. Soros com elevada
concentração de anticorpos específicos para umdado antígeno
são ditos de alto título.
Anticorpos e Antígenos
Teoria Geral da Alergia e Imunologia
• Um indivíduo saudável adulto de 70 Kg produz cerca de 2 a 3
g de anticorpos por dia. Quase dois terços destas moléculas
são de um anticorpo chamado IgA que é produzido por
linfócitos B ativados e plasmócitos nas paredes dos tratos
respiratórios e gastrointestinal e transportado através de células
epiteliais de mucosa até o lúmen destes tratos. A grande
quantidade de IgA produzida reflete as grandes áreas
superficiais destes órgãos.
Anticorpos e Antígenos
Teoria Geral da Alergia e Imunologia
• Todas as moléculas de anticorpos compartilham as mesmas
características estruturais básicas, mas apresentam enorme
variabilidade na região de ligação aos antígenos.
• Uma molécula de anticorpo apresenta estrutura central
simétrica, composta por duas cadeias leves idênticas e duas
cadeias pesadas idênticas.
Anticorpos e Antígenos
Teoria Geral da Alergia e Imunologia
• As cadeias pesadas e as cadeias leves são compostas por
regiões aminoterminais variáveis (V), que participam do
reconhecimento de antígenos, e regiões carboxiterminais
constantes (C); as regiões C das cadeias pesadas medeiam as
funções efetoras das moléculas de anticorpo.
• A maioria das diferenças de sequência e da variabilidade entre
diferentes anticorpos é confinada a três curtos segmentos
localizados na região V da cadeia pesada e a três curtos
Anticorpos e Antígenos
Teoria Geral da Alergia e Imunologia
segmentos localizados na região V da cadeia leve.
• Esses segmentos são conhecidos como segmentos
hipervariáveis.
• A ligação de antígenos a moléculas de anticorpo é,
principalmente, uma função das regiões hipervariáveis de VH
e VL.
Anticorpos e Antígenos
Teoria Geral da Alergia e Imunologia
• Ligação entre anticorpos e antígenos
Todas as funções dos anticorpos são dependentes de sua
capacidade de ligação especifica a antígenos. Um antígeno é
qualquer substância que pode ser especificamente ligada a uma
molécula de anticorpo ou receptor de linfócitos T. Embora todos
os antígenos sejam reconhecidos por linfócitos ou anticorpos
específicos, apenas alguns antígenos são capazes de ativar os
linfócitos.
Anticorpos e Antígenos
Teoria Geral da Alergia e Imunologia
As moléculas que estimulam respostas imunológicas são
denominadas imunógenos. Macromoléculas, como proteínas,
polissacarídeos e ácidos nucleicos, são geralmente muito maiores
do que a região de ligação ao antígeno de uma molécula de
anticorpo. Quando o anticorpo se liga apenas a uma porção é
denominado epítopo. A disposição espacial dos diferentes
epítopos em uma única molécula proteica pode influenciar a
ligação dos anticorpos de diversas formas.
Anticorpos e Antígenos
Teoria Geral da Alergia e Imunologia
• As citocinas são sintetizadas pelos macrófagos, monócitos e,
principalmente, pelos linfócitos, têm curto tempo de vida, pois
apenas são liberadas durante uma resposta imune, agem
coletivamente e são responsáveis por acionar os linfócitos B,
que, por sua vez, se incumbem de produzir anticorpos
específicos. Essa comunicação ocorre através dos receptores
da membrana plasmática das células de defesa, que recebem e
reconhecem os sinais, dando início ao combate.
Citocinas
Teoria Geral da Alergia e Imunologia
• A ação das citocinas é múltipla, pois podem estimular vários
tipos de células, podem provocar efeitos diferentes na mesma
célula, podem agir em conjunto para desencadear
determinadas funções celulares, ou mesmo produzir efeito
contrário entre si na célula alvo.
• Dentre os principais tipos de citocinas temos as interleucinas,
também conhecidas como linfoleucinas, que estão envolvidas
na comunicação de linfócitos, geralmente são produzidas por
vários tipos de leucócitos.
Citocinas
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• As interleucinas têm a função de reconhecer o antígeno, induzir
a proliferação de linfócitos T e a divisão celular e são
classificadas em IL-1, IL-2 e sucessivamente até a IL-18, sendo
que cada uma dessas interleucinas desenvolvem um papel no
sistema imune.
• Os interferons que agem no combate de bactérias, vírus e
células mutantes formadoras de tumores, são subdivididos em
alfa, beta e gama, e também provocam aumentando a expressão
de moléculas que inibem o desenvolvimento de antígenos.
Citocinas
Teoria Geral da Alergia e Imunologia
• As citocinas também podem ser classificadas de acordo com a
função que desempenham na resposta imune:
 Mediadoras da imunidade inata: estimulam a ação dos
macrófagos e das células NK , tipos de linfócitos que têm o
papel de combater, principalmente, células tumorais devido à
sua propriedade citotóxica.
Citocinas
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 Mediadoras da imunidade adquirida: potencializam o combate
e ativam os linfócitos T, que serão diferenciados depois de
reconhecerem o antígeno.
 Quimiocinas: responsáveis pelo deslocamento de leucócitos
para zonas de infecção, processo denominado diapedese.
Citocinas
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 Estimuladoras de hematopoiese (produção de sangue pela
medula óssea): estimulam a o desenvolvimento de precursores
hematopoiéticos (em geral , hormônios) e, assim, há a
produção de novas células para suprir aquelas usadas durante a
resposta imune. Também são denominadas fatores
estimulantes de colônias.
Citocinas
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• As quimiocinas formam uma grande família de citocinas
estruturalmente homólogas, que estimulam o movimento dos
leucócitos e regulam a sua migração do sangue para os tecidos.
O termo quimiocina é uma contração de “citocina
quimiotática”.
• Existem cerca de 50 quimiocinas humanas, e todas consistem
em polipeptídeos de 8 a 12 kD, que contêm duas alças de
dissulfeto internas.
Quimiocinas
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• São classificadas em quatro famílias, com base no número e na
localização dos resíduos de cisteína N-terminais.
• Os receptores de quimiocinas pertencem à superfamília de
receptores transmembrana acoplados à proteína (G) que se liga
a guanina trifosfato (GTP) (GPCR), que atravessa sete vezes a
membrana.
Quimiocinas
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• Algumas quimiocinas são produzidas pelos leucócitos e por
outras células em resposta a estímulos externos e estão
envolvidas em reações inflamatórias, enquanto outras
quimiocinas são produzidas de modo constitutivo nos tecidos e
desempenham um papel na organização do tecido.
• São essenciais para o recrutamento dos leucócitos circulantes
dos vasos sanguíneos para dentro dos locais extra vasculares.
Quimiocinas
Teoria Geral da Alergia e Imunologia
• As quimiocinas extravasculares estimulam o movimento
orientado dos leucócitos porque seguem um gradiente de
concentração da proteína secretada, processo denominado
quimiocinese.
• Elas estão envolvidas no desenvolvimento dos órgãos
linfoides, e regulam o trânsito dos linfócitos e de outros
leucócitos através dos tecidos linfoides periféricos.
Quimiocinas
Teoria Geral da Alergia e Imunologia
• Também são necessárias para a migração das células
dendríticas dos locais de infecção para os gânglios linfáticos
regionais (drenantes).
• As células dendríticas desempenham um papel-chave ao
estabelecer uma ligação entre a imunidade inata e adaptativa.
Quimiocinas
Teoria Geral da Alergia e Imunologia
Receptores de Quimiocinas
Teoria Geral da Alergia e Imunologia
Teoria Geral da Alergia e Imunologia
Teoria Geral da Alergia e Imunologia
• O complexo principal de histocompatibilidade 
(MHC)
A descoberta do papel fundamental do MHC no reconhecimento
dos antígenos pelas células T CD4 e T CD8 revolucionou-se o
campo da imunologia e preparou o caminho para a nossa atual
compreensão da ativação e das funções dos linfócitos.
Complexo principal de histocompatibilidade
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• O MHC humano foi descoberto como resultado