Linfoma de Hodgkin: Conceito e Classificação

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Maria Clara Coelho Coutinho – Turma IX 
 
HEMATOPATOLOGIA 
LINFOMA DE HODGKIN 
Conceitualmente, linfoma de Hodking é a proliferação de células atípicas 
denominadas células de Reed-Sternberg (RS) – também chamada de célula diagnóstica 
– ou de suas variantes em meio a substrato celular de aspecto inflamatório (geralmente 
linfócitos T). Em linfomas, principalmente linfonodais, quando for visualizado na 
biopsia que o linfonodo possui alteração de sua arquitetura normal (folículos linfoides 
com centro germinativo) inicia-se a suspeita de lesão proliferativa atípica e aí o 
patologista começa a procurar as células RS. Se forem visualizadas, sugere-se linfoma 
de Hodgkin. Porém, a ausência delas não é suficiente para destacar esse diagnóstico. 
Após a identificação dessa estrutura, é necessário fazer imunohistoquímica para 
subclassificar os linfomas. 
Morfologicamente, as células de Reed-Sternberg são muito grandes com 
citoplasma amplo, bi ou nucleada com nucléolo evidente e eosinofílico, se 
assemelhando a um olho de coruja. Além dessa célula, podem estar presentes células 
mononucleadas com nucléolo evidente chamadas de células de Hodgkin. Quando 
falamos que a célula é grande, estamos comparando com o tamanho de um linfócito 
normal. 
Figura 1 – Célula de Hodking 
 
Os linfomas de Hodgkin se originam de células linfoides B. Representam 1/3 de 
todos os linfomas. No Brasil, o pico de incidência é aos 30 anos de idade porém ele 
pode estar presente desde antes de 10 anos de idade. Geralmente a disseminação é por 
contiguidade sendo comum o comprometimento de cadeias vizinhas (cervicais, 
supraclaviculares e mediastinais*). Além disso, pode ter associação com infecção pelo 
Epstein Barr vírus principalmente em crianças e imunossuprimidos. 
*O acometimento mediastinal está presente apenas nos linfomas deHodgkin clássicos. 
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A tabela abaixo mostra as principais diferenças entre linfomas Hodgkin e Não 
Hodgkin. 
 Linfoma de Hodgkin Linfoma não Hodgkin 
Progressão da 
doença 
Inicio mais frequente 
em linfonodos 
cervicais, progredindo 
por contiguidade. 
A progressão da doença não se faz 
necessariamente por contiguidade, 
podendo ocorrer acometimento 
sistêmico já ao diagnóstico, inclusive 
leucemização*. 
Localização do 
tumor primário 
Quase sempre nos 
linfonodos; 
acometimento 
extranodal significa 
tumor secundário. 
Não é infrequente o acometimento 
primário de órgãos extranodais, o que 
ocorre em até 40% dos casos; os sítios 
extranodais mais frequentes são 
estômago, anel de Waldeyer e pele. 
Estádio ao 
diagnóstico 
Mais frequentemente I 
e II. 
Depende do tipo histológico: nos 
linfomas indolentes e altamente 
agressivos, frequentemente no estádio 
IV; nos agressivo, estádios I, II ou III. 
Distribuição etária 
A partir de 10 anos, 
com pico aos 30 anos; 
a partir daí decresce. 
Distribuem-se por todas as faixas 
etárias, segundo o tipo histológico: 
linfomas indolentes acometem faixa 
etária mais avançada; os altamente 
agressivos atingem mais crianças e 
adultos jovens; os agressivos podem 
ocorrer em crianças e jovens, mas 
predominam em adultos mais velhos. 
Comprometimento 
do mediastino 
Relativamente 
frequente, sendo a 
forma esclerose 
nodular a principal. 
Raro, presente consistentemente nos 
tipos que se originam no timo: linfoma 
linfoblástico T/leucemia linfoide aguda 
T e linfoma de grandes células B 
primário do mediastino. 
*Leucemização: presença de células neoplásicas na corrente sanguínea. Isso muda o 
estadiamento e piora o prognóstico. 
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Na classificação histológica os dois grandes grupos apresentam a célula RS com 
características morfológicas e imunofenotípicas diferentes. Os grupos são: 
 Linfoma de Hodgkin clássico: marcador CD45 -, CD 30 e CD15 +. 
∟ Esclerose nodular. 
∟ Celularidade mista. 
∟ Depleção linfocitária. 
∟ LH rico em linfócitos. 
 Linfoma de Hodgkin com predominância linfocitária nodular: CD20 e 
CD45 +. 
A tabela abaixo expõe uma diferença básica entre os dois grandes grupos 
histológicos. 
 LH COM 
PREDOMINÂNCIA 
NODULAR 
LH CLÁSSICO 
DISTRIBUIÇÃO 
ETÁRIA 
Unimodal, principalmente 
em homens jovens. 
Unimodal. 
LOCAL 
COMPROMETIDO 
Principalmente linfonodos 
cervicais e ausente no 
mediastino. 
Linfonodos cervicais, 
mediastino, abdome e 
baço. 
ESTÁDIO AO 
DIAGNÓSTICO 
Geralmente estádio I 
Estádios variados, 
dependendo do tempo de 
doença. 
SINTOMAS B < 20% > 40% 
Sintomas B: febre, sudorese, emagrecimento de pelo menos 10% do peso nos últimos 6 
meses. 
Além do estadiamento que é feito em relação ao tempo de doença, sempre será 
visualizado na frente do linfoma letra A ou B significando a presença ou a ausência de 
sintomas B, além da presença do número indicativo do estadiamento. O A quer dizer 
ausência de sintomas B, enquanto que a letra B indica a presença deles. Esses sintomas 
indicam pior prognóstico. 
De maneira geral, clinicamente nos linfoma de Hodgkin haverá aumento de um 
único grupo de linfonodos, geralmente na região cervical. Em jovens, é comum o 
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acometimento do mediastino, geralmente no tipo esclerose nodular. Na macroscopia, 
independente do subtipo estudado, os linfonodos apresentam superfície de corte 
homogênea e com consistência macia e na medida em que a lesão progride há aumento 
de proliferação fibrosa e o linfonodo fica mais firme. Além disso, as áreas de necrose 
faz com que esses linfonodos fiquem aderidos. 
Linfoma de Hodgkin com predominância linfocitária nodular 
Pode acometer qualquer faixa etária, porém o pico de incidência é na 4ª década 
de vida (30 e 40 anos de idade) e é mais frequente em homens. Na microscopia há 
intensa proliferação de linfócitos pequenos com distribuição vagamente nodular, em 
meio a células linfocíticas-histiocíticas (células inflamatórias do tipo linfócitos e 
histiocitos). Nesse caso não há associação com o Epstein Barr vírus. Esse grupo não é 
considerando um clássico porque ele não tem manifestações que são típicas do grupo de 
linfoma de Hodgkin. 
Linfoma de Hodgkin clássico 
a) Esclerose nodular 
É o tipo de LH mais comum. Ele acomete adultos jovens e crianças. Na 
microscopia haverá proliferação de faixas de tecido fibroso rico em colágeno 
(colagênico) delimitando nódulos celulares irregulares compostos por linfócitos, 
eosinofilos, plasmocitos e células RS. As células inflamatórias permeiam as células 
atípicas (RS). 
Abaixo, as regiões mais eosinofílicas são os feixes fibrosos colagênicos 
delimitando porções nodulares. No interior estão os linfócitos, eosinofilos, plasmocitos 
e células RS. 
Figura 2 – Microscopia esclerose nodular 
 
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b) Celularidade mista 
É o 2º tipo mais comum, sendo o que o mais se associa ao Epstein Barr vírus. Na 
microscopia haverá um aspecto celular heterogêneo com numerosos eosinófilos, 
plasmócitos, neutrófilos e macrófagos, menor número de linfócitos e grande quantidade 
de RS. Pode ou não apresentar fibrose difusa e irregular sem a formação de feixes. É o 
tipo que mais se associa ao Epstein Barr vírus. 
c) Depleção linfocítica 
É o menos comum. Há infiltrado inflamatório, mas ele não possui linfócitos por 
isso dizemos que ocorre uma depleção linfocitária associada a um grande número de RS 
pleomórficas. Assim, o tumor é composto de mais células atípicas do que células 
inflamatórias. A depleção de linfócitos faz com que o paciente fique 
imunocomprometido. Isso o caracteriza como o de pior prognóstico já que a pessoa 
apresenta risco aumentado para infecções. 
d) Rico em linfócitos 
É pouco frequente. Na microscopia haverá proliferação nodular ou difusa de 
linfócitos pequenos em meio a RS clássicas. 
→ O que muda de um tipo de tumor para outro é a proporção entre células RS e célulasinflamatórias, além do tipo de células inflamatórias presentes. 
LINFOMA NÃO HODGKIN 
É bastante prevalente na população e alguns deles são muito agressivos. Inclui 
tanto os que se iniciam como tumores (linfomas) como os que são detectados pelo 
encontro de células malignas circulantes (leucemias linfoides). Importante lembrar que 
uma neoplasia que se inicia como tumor sólido pode leucemizar, porém isso é mais 
frequente em linfoma não Hodgkin do que no LH. Ele pode se infiltrar para medula 
óssea e/ou baço, assim sempre que se faz diagnóstico de linfoma é preciso fazer biopsia 
de medula óssea para avaliar se há ou não acometimento. 
→ Qual a diferença entre linfoma e leucemia? No linfoma as células atípicas formam 
um tumor solido, enquanto que na leucemia essas células atípicas estão circulantes no 
organismo. 
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Além disso, pode haver aumento volumétrico indolor de um ou mais linfonodos 
de qualquer cadeia. Geralmente no LH começa em cadeia cervical e, por contiguidade, 
se estende. No caso do não Hodgkin não há regra nesse acometimento linfonodal. 
Macroscopia: no início da doença ainda não há aderência entre os linfonodos e 
eles são bem separados e possuem consistência elástica. A medida que a doença 
progride, os linfonodos são fundidos entre si e ficam aderidos aos tecidos vizinhos, 
formando massas volumosas e com consistência elástica. Aos cortes, eles apresentam 
coloração branco-acinzentada, homogênea e com aspecto de “carne de peixe” pela 
presença de áreas friáveis. 
A divisão dos linfomas pode ser feita de acordo com os aspectos clínicos da 
lesão. Dependendo do aspecto clínico os tumores são englobados de acordo com o tipo 
histológico. Por exemplo, dentro de linfomas indolentes há alguns subtipos histológicos 
e no altamente agressivo há outros subtipos. A divisão clínica é feita em: 
 Linfomas indolentes: 
∟ Acometem idosos. 
∟ Curso arrastado que progride lentamente. 
∟ REGRA: ao diagnóstico já estão disseminados, por vezes até 
leucemizados. 
∟ Pela baixa taxa de proliferação, eles apresentam péssima resposta à 
terapêutica. 
∟ Pode-se cogitar conduta expectante. 
∟ Subtipos histológicos: linfoma folicular e linfoma MALT. 
 Linfoma MALT: é o linfoma associado a mucosa. Como 
exemplo clássico, temos o do estômago causado por H. pylori 
que pode ser de baixo ou de alto grau. O de baixo grau pode ser 
tratado com antibiótico. 
∟ Micro: células neoplásicas com aspecto de linfócitos maduros e 
poucas mitoses. 
 Linfomas agressivos: 
∟ Acometem mais adultos, mas podem incidir em qualquer idade. 
∟ O curso da doença é agressivo, assim o tratamento é necessário 
visto que leva ao óbito em pouco tempo. 
∟ A leucemização ao diagnóstico não é comum. 
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∟ Respondem bem à QT agressiva. 
∟ Outras opções terapêuticas: transplante de medula óssea e uso de 
anticorpos humanizados. 
∟ Subtipo histológico: linfoma difuso de grandes células B. 
∟ Micro: células neoplásicas volumosas, maiores do que um linfócito 
maduro e se assemelham ao tamanho de blastos ativados do centro 
germinativo. Além disso, as mitoses são frequentes. 
 Linfomas altamente agressivos: 
∟ Ocorre principalmente em crianças. 
∟ Curso altamente agressivo com óbito em poucas semanas ou meses. 
∟ A medula óssea é frequentemente acometida ao diagnóstico. 
∟ Pode haver comprometimento do SNC e, nesse caso, o tratamento é 
prolifático. 
∟ Respondem à terapêutica altamente agressiva no primeiro plano de 
tratamento. 
∟ O transplante de medula óssea é uma opção terapêutica. 
∟ Subtipo histológico: linfoma de Burkitt. 
∟ Micro: células neoplásicas com tamanho intermediário em relação 
aos dois grupos anteriores. As mitoses são muito frequentes. 
Linfoma folicular 
É um tipo de linfoma indolente. É o 2º tipo mais frequente de LNH no Brasil em 
pacientes idosos, em torno de 60 anos e não há predileção por gênero. Tem origem nas 
células linfoides B do centro germinativo. Ao diagnóstico, o paciente apresenta aumento 
progressivo de linfonodos periféricos e centrais (abdominais e torácicos), podendo se 
associar à esplenomegalia (leucemização pelo baço). Em 70% dos casos, a medula óssea 
está infiltrada. 
O diagnóstico é confirmado pela imunohistoquímica por meio da hiperexpressão 
de BCL2, que anti-apoptótico. Como esse marcador está com sua expressão aumentada, 
significa que não há apoptose nas células e o tumor é imortal. Assim, dizemos que nesse 
subtipo histológico está relacionado com redução da apoptose de células do centro 
germinativo por translocação t (14;18). 
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A clínica é de evolução lenta e geralmente é incurável. Cerca de 25 a 50% dos 
casos pode evoluir para linfoma difuso de grandes células B. O aspecto morfológico é o 
mesmo dos linfomas indolentes: células neoplásicas com aspecto de linfócitos maduros 
que se arranjam em aspecto nodular e poucas mitoses. 
Figura 3 – Linfoma folicular 
 
Linfoma difuso de grandes células B (LDGB) 
É um tipo de linfoma agressivo. É o linfoma mais comum, representando 30 a 
40% de todos os linfomas não Hodgkin do Brasil. A média de acometimento é a 6ª 
década de vida, a partir dos 50 anos de idade. Tem origem nas células centrofoliculares 
ou nas células B ativadas pós-centro germinativo. 
Possui enorme variação morfológica, imunofenotípica e prognóstica. 
Clinicamente o paciente apresenta uma massa localizada – nodal ou extranodal – de 
crescimento rápido com ampla distribuição anatômica e etária. O acometimento 
extranodal pode ser: mucosa gástrica, anel de Waldeyer, baço e medula óssea. 
Como todo linfoma agressivo, na microscopia haverá proliferação de grandes 
células blásticas com cromatina frouxa, nucléolos evidentes e citoplasma basofilico. As 
células podem apresentar de 3 a 4x o tamanho do linfócito maduro. 
Figura 4 – LDGB 
 
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Linfoma de Burkitt 
É a neoplasia originária de linfócitos B maduros do centro germinativo. É mais 
comum em crianças e adultos jovens, principalmente homens. No Brasil, a forma 
esporádica é frequente, sendo mais comum no TGI principalmente na região da válvula 
ileocecal e em 70% está associado a infecção pelo Epstein Barr vírus. Ele faz parte do 
grupo de linfomas altamente agressivos, mas respondem bem à quimioterapia em 
primeiro plano terapêutico. A linfonodomegalia cervical é comum em áreas endêmicas 
como a África. 
Microscopia: proliferação de células linfoides de tamanho médio, monomórficas 
com núcleos redondos e pequenos nucléolos. O citoplasma é basofílico e apresenta 
numerosos microvacúolos. Há alto índice mitótico e entre as mitoses atípicas, há 
macrófagos com corpos tingíveis (citoplasma claro, núcleo grande e cromatina frouxa) 
formando o aspecto em “céu estrelado”. O azul escuro do céu a noite são as células 
linfocíticas (neoplásicas) e as estrelas são os macrófagos com corpos tingidos. 
Na imunohistoquímica, o linfoma de Burkitt é CD20 +, CD10 +, BCL6 +, BCL2 
-. Além disso, como estão associados à infecção pelo Epstein Barr vírus o genoma dele 
pode estar presente. Geralmente, ocorre translocação dos cromossomos 8 e 14 no gene 
MYC e isso também pode ser observado na pesquisa genética e molecular. 
Figura 5 – Aspecto de céu estrelado do linfoma de Burkitt 
 
O prognóstico dos linfomas em geral depende do estadiamento, da existência de 
manifestações clínicas e da presença ou ausência de grandes massas tumorais. O 
estadiamento está relacionado na tabela a seguir. 
 
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ESTADIAMENTO 
 
 
I: acometimento de apenas 1 linfonodo acima do diafragma. 
 
 
II: acometimento de mais de um linfonodo acima do 
diafragma. 
 
 
III: acometimento linfonodal acima e abaixo do diafragma. 
 
 
IV: leucemização – acometimento de medula óssea e/ou 
baço. 
A suspeita diagnóstica seinicia pela clínica, depois se faz biopsia com 
anatomopatológico. Em seguida, é preciso realizar a imunohistoquímica e a pesquisa 
genética para confirmar a suspeita. Assim, o diagnóstico requer uma biopsia adequada e 
ele deve ser confirmado antes de iniciar o tratamento. É necessário representação de 
tecido suficiente para avaliar as células e o padrão arquitetural. Essa biopsia pode ser 
aberta, fechada ou PAAF. A PAAF não é a melhor opção porque nela se faz avaliação 
citológica e não histológica: avalia aspectos celulares sem avaliação do padrão 
arquitetural. Caso o linfonodo periférico/superficial seja acometido, é ideal que se faça a 
ressecção dele todo.