Resumo Oncogenética

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Junho, 2020
Módulo 1 
Oncogenética 
Aula ministrada por Dra. Polyana Cordeiro 
 
 A oncogenética é a base da oncologia, fundamental para compreensão de diversos 
conceitos. Essa área estuda os mecanismos moleculares e celulares pertinentes à oncologia, 
fornecendo informações que contribuem para melhor entendimento da fisiopatologia dos 
tumores. Assim, através da oncogenética é possível prever alguns comportamentos tumorais, 
desenvolver intervenções terapêuticas eficientes, estabelecer prognósticos mais precisos, 
dentre outras vantagens. 
 
Antes de tudo, é importante revisar alguns conceitos básicos sobre genética. 
- O material genético humano é o DNA, uma molécula de fita dupla que se encontra 
dentro do núcleo das células. 
- O DNA é um ácido nucléico composto por nucleotídeos que, por sua vez, são 
formados por bases nitrogenadas. A sequência de três bases nitrogenadas forma um 
códon e cada códon codifica um aminoácido. A combinação de aminoácidos formam 
as proteínas. 
 
 CICLO CELULAR 

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- O ciclo celular é composto por duas fases: a mitose, subdividida em prófase, 
metáfase, anáfase e telófase, e pela fase de intérfase, composta pelas etapas G1, S e 
G2. 
- Quando a célula não está realizando o processo de divisão celular, ou seja, está 
cumprindo suas atividades e funções celulares normais, ela se encontra na fase G0, 
como representado na imagem acima. 
- Ao longo do ciclo celular, têm-se os chamados "pontos de checagem" em que ocorre 
uma autoanálise da célula se seu processo de divisão e seus produtos estão corretos 
até esses pontos. Em uma célula normal, a divisão celular só continua se estiver tudo 
ocorrendo de maneira adequada, livre de erros genéticos. 
 
MUTAÇÃO 
 
 As células normais podem sofrer alterações no código genético, gerando o que 
chamamos de mutações. Essas mutações podem ser do tipo somáticas, que são adquiridas ao 
longo da vida, ou germinativas, passadas dos genitores para a prole - hereditárias. 
 
 A mutação gênica pode ocorrer por diferentes mecanismos, como deleção ou 
substituição de bases nitrogenadas. A alteração das bases nitrogenadas acarretará a formação 
de um outro códon, e o resultado final será a produção de proteínas modificadas. 
 Vale ressaltar que a maioria das mutações que culminam no desenvolvimento dos 
cânceres são esporádicas (somáticas), e não familiares (sabe-se que tem um padrão familiar, 
mas não é possível identificar qual) ou hereditárias (um gene mutante conhecido é passado 
por gerações). 
 Sabe-se que fatores externos, como estilo de vida e meio ambiente, podem apresentar 
potencial mutagênico, favorecem o surgimento de mutações, dependendo do tipo, duração e 
qualidade da exposição do indivíduo a eles. Alguns já conhecidos são: dietas ricas em 
gorduras, consumo excessivo de álcool, tabagismo, sedentarismo, exposição prolongada a 
organofosforados, radiação, dentre outros. 
MICROAMBIENTE TUMORAL 
 O microambiente tumoral é um tecido complexo, composto por células tumorais e 
não-tumorais, vasos e metabólitos. A interação entre esses elementos é fundamental para a 
progressão tumoral e permite compreender melhor alguns aspectos da doença. Dentre as 
células não-tumorais podemos ressaltar as células imunes, células endoteliais e fibroblastos. 

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PROTO-ONCOGENES 
 São genes normais que produzem proteínas reguladoras do crescimento e da 
diferenciação celular. Quando sofrem mutações, podem ser ativados indiscriminadamente e 
se tornarem os oncogenes, levando a uma proliferação celular descontrolada e o 
desenvolvimento de tumores. 
 
GENES SUPRESSORES DE TUMORES 
 São genes que auxiliam no controle de qualidade da divisão celular, fornecem 
mecanismos para reparação de erros do DNA e indução de apoptose. Quando esses genes não 
funcionam adequadamente, cria-se condições propícias para o desenvolvimento de tumores. 
Um exemplo desse tipo de gene supressor é o P53, que se encontra frequentemente mutado 
em pacientes com câncer. 
OS HALLMARKS DO CÂNCER 
 “The Hallmarks of Cancer” se trata de um artigo publicado pelos autores e 
pesquisadores oncológicos Douglas Hanahan e Robert Weinberg, em 2000, na revista 
científica “Cell”. O artigo apresenta um conjunto de alterações comuns que seriam adquiridas 
por células normais ao se tornarem neoplásicas, regendo o comportamento tumoral e 
viabilizando a existência do mesmo no organismo. Tais características permitiriam abordar os 
mais diversos tipos de câncer a partir de uma lógica comum, racionalizando sua análise 
apesar de sua complexidade. 
São elas: 
1) Proliferação celular sustentada: é a capacidade de sustentar a proliferação celular crônica. 
Em condições normais, as células saudáveis necessitam de sinalização externa para crescerem 
e se dividirem. As células tumorais, no entanto, são autossuficientes e conseguem manter esse 
estímulo constantemente, seja pela ativação contínua da via de sinalização ou pela 
desativação do feedback negativo que levaria à interrupção da sinalização. ”Driver 
mutations” são mutações responsáveis por alterar os genes normais, levando à estimulação e 
sustentação dos ciclos de divisão celular. 
2) Insensibilidade à supressão de crescimento tumoral: células tumorais são insensíveis aos 
estímulos inibitórios de crescimento. Em tumores, os genes supressores de tumores 
geralmente são mutantes, logo, as proteínas supressoras de tumores estão alteradas e o 

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controle de qualidade do ciclo celular está prejudicado, permitindo a proliferação de células 
“defeituosas”. Além disso, células tumorais não respondem a um mecanismo chamado 
“inibição por contato”, de forma que continuam a crescer e se dividir mesmo quando 
invadem o espaço de outras células e tecidos adjacentes. 
3) Resistência à morte celular: as células tumorais desenvolvem mecanismos de resistir ou 
diminuir a apoptose, sendo o principal deles a perda da função supressora de tumor do TP53. 
Outros mecanismos que podem ser citados são: o aumento da expressão de reguladores anti-
apoptóticos da família Bcl-2, downregulation de fatores pró-apoptóticos como Bax ou 
redução do circuito extrínseco da morte programada. 
4) Potencial replicativo infinito: na extremidade dos cromossomos, encontram-se os 
telômeros, arranjos de DNA que não codificam proteínas, mas servem para proteger o 
restante do material genético. Em células normais, a cada divisão celular, perde-se um 
fragmento desse telômero sucessivamente até que ele fique tão curto ao ponto de não ser 
dividido, momento em que tal célula atinge a senescência e para de se dividir ou ativa a 
cascata de apoptose. No caso das células tumorais, o potencial replicativo é muito maior por 
conta da expressão aumentada da enzima telomerase, cuja função é refazer esses telômeros ao 
final de cada ciclo de divisão celular, tornando essas células “imortais”. 
5) Invasão tecidual e Metástase: um dos mecanismos mais importantes para sobrevivência e 
manutenção tumoral é a capacidade de invasão tecidual contígua e metástase, possibilitando 
que a doença estabeleça vários focos à distância e dificultando sua eliminação. Sabe-se que, 
durante a progressão tumoral, a proliferação intensa e algumas alterações genéticas da célula 
mutante favorecem sua translocação entre os tecidos e eventual quebra da membrana basal 
com chegada à corrente sanguínea. 
6) Indução da angiogênese: durante a progressão tumoral, um “interruptor angiogênico” está 
ativado e sempre “ligado”, estimulando constantemente a formação de novos vasos. Dessa 
forma, os tumores conseguem uma fonte constante de oxigênio e nutrientes e também uma 
forma de excretar metabólicos, garantindo seu crescimento e viabilidade pela alta 
vascularização local. 
Em 2011, os autores publicaram um novo artigo, ”Hallmarks of Cancer: the Next 
Generation”, no qual apresentaram novos conceitos e acrescentaram 2 hallmarks: 

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7) Evasão do sistemaimune: as células tumorais são capazes de se camuflar do sistema 
imunológico modificando suas partículas expressas na membrana celular, a fim de não serem 
identificadas e combatidas pelas células de defesa. 

8) Desregulação do metabolismo energético: células tumorais utilizam vias alternativas para 
obtenção de energia. Estudos mostram que, mesmo na presença de oxigênio, as células 
neoplásicas podem reprogramar seus mecanismos e obter energia principalmente por 
glicólise. Para compensar a produção de menos ATP, em comparação à fosforilação oxidativa 
mitocondrial, as células tumorais apresentam uma expressão aumentada de transportadores de 
glicose, captam e utilizam cerca de 20 vezes mais glicose do que células normais, atividade 
visualizada em exames como o PET-CT. 
Ainda no artigo de 2011, os autores propõem duas características que seriam “facilitadoras” 
da progressão tumoral: 
1) Instabilidade genômica e mutações: o acúmulo de mutações é o que permite que o tumor 
adquira os “hallmarks” mencionados anteriormente. Algumas mutações conferem vantagens 
adaptativas que são passadas adiante para as células-filhas, dessa forma, a tumorigenese pode 

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ser explicada como uma série de expansões clonais bem-sucedidas. Além disso, a mutação de 
genes supressores de tumores e de genes responsáveis por manter a estabilidade genômica 
(“caretakers genes”) cria circunstâncias que permitem a progressão tumoral. 
2) Inflamação promotora: grande parte dos tumores apresenta infiltrados de células 
imunológicas. Estudos demonstraram que esses infiltrados de células de defesa, 
especialmente do sistema imunológico inato, beneficiam a progressão tumoral, fornecendo 
metabólitos como fatores de crescimento, fatores pró-angiogênese, fatores anti-apoptóticos, 
etc. Além disso, a inflamação ocasiona a liberação de metabólitos tóxicos e oxidativos, com 
potencial mutagênico, o que pode acelerar o acúmulo de mutações e a malignização do tumor. 
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Resumo: Carollina Cecim, Sofia Devito, Nathália Chalaça. 
Resumo baseado na videoaula da Dra. Polyana Cordeiro ministrada ao I Curso de 
Introdução à Oncologia da Liga de Oncologia Clínica e Cirúrgica da Universidade Federal 
Fluminense e no artigo “Hallmarks of Cancer: The Next Generation” dos autores Douglas 
Hanahan e Robert Weinberg, publicado na revista “Cell” em 2011 - volume 144, 5ª edição. 
Referência de imagens: https://www.biologianet.com/biologia-celular/ciclo-celular.htm 
 https://www.cell.com/fulltext/S0092-8674(11)00127-9
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https://www.biologianet.com/biologia-celular/ciclo-celular.htm
https://www.cell.com/fulltext/S0092-8674(11)00127-9