tecnologia 2-

Prévia do material em texto

VALIDAÇÃO NA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA
5
DEFINIÇÃO
Um processo através do qual análises complementares, subsidiadas estatisticamente, são utilizadas para garantir que o método em questão atenda às exigências desejadas
(ANVISA – RDC 166/2017)
 Ato documentado que atesta que qualquer procedimento, processo, equipamento, material, atividade ou sistema leva aos resultados esperados (BPF, 2010). 
Validar é um ATO...
	.... de tornar válido,
	.... de legitimar,
	.... dar firmeza legal.
VALIDAR, v.tr. – Conjugar
1. Tornar ou declarar válido. Legitimar.
2. Dar validade a.
3. Atribuir valor a si próprio. Enaltecer-se, Valorizar-se..
Dicionário da Língua Portuguesa
OBJETIVOS E BENEFÍCIOS
Redução de perdas;
Conhecimento profundo do processo;
Aderência às normas de qualidade, para efeito de registro de produtos e inspeções;
Redução do nível de falhas;
Manutenção dos padrões de qualidade e base para melhoria contínua.
Atender às exigências legais e éticas;
Melhor entendimento do processo;
Melhor conhecimento das possíveis falhas;
Prevenção em vez de correção;
Agregar valor ao produto;
Resultados ou produtos consistentes.
POR QUE VALIDAR?
O QUE PODE SER VALIDADO?
 Metodologias Analíticas;
 Processos;
 Limpeza de equipamentos;
Validação X Qualificação
Suas características estiverem de acordo com os pré-requisitos estabelecidos
19
Qualificação
É parte da validação
Verificar funcionalidade do equipamento
Validação
Atingir o resultado desejado
Verificar 
procedimento
MÉTODO NORMATIZADO
QUAIS MÉTODOS VALIDAR?
Métodos não normalizados;
• Métodos criados/desenvolvidos pelo próprio laboratório;
• Métodos normalizados usados fora dos escopos para os quais foram concebidos;
• Ampliações e modificações de métodos normalizados
DESENVOLVIMENTO DE MÉTODO
Desenvolvimento x validação
1ª ETAPA = DESENVOLVIMENTO
2ª ETAPA = VALIDAÇÃO
PARÂMETROS AVALIADOS
Sensibilidade
Limite de detecção
Limite de quantificação
Precisão (repetitividade, precisão intermediária e reprodutibilidade)
Linearidade 
Seletividade
Robustez
Exatidão
TIPOS DE MÉTODOS
	Procedimento
analítico	Identificação	Teste de
Quantitativo	 Impureza
Ensaio-limite	Propriedades Físicas
	Exatidão	Não	Sim	Não	Sim
	Precisão	Não	Sim	Sim	Sim
	Especificidade / 
Seletividade	Sim	Sim	Sim	Sim
	Recuperação	Não	Sim	não	Sim
	LD	Não	Não	Sim	Não
	LQ	Não	Sim	Não	Não
	Linearidade / Faixa	Não	Sim	Não	Sim
	Robustez	Sim	Sim	Sim	Sim
Caso prático
Ferraz LRM, Santos FLA, Ferreira PA, Maia-Junior RTL, Rosa TA, Costa SPM, Melo CM, Rolim LA and Rolim-Neto PJ: Quality by Design in the Development and Validation of Analytical Method by Ultraviolet-Visible Spectrophotometry for Quantification of Hydroxychloroquine Sulfate. Int J Pharm Sci Res 2014; 5(11): 4666-76.doi: 10.13040/IJPSR.0975-8232.5 (11).4666-76.
IMPORTANTE!
SELETIVIDADE E / OU ESPECIFICIDADE
DEFINIÇÕES
		Define-se o termo específico para métodos que produzem uma resposta somente para um analito, enquanto o termo seletivo refere-se a métodos que fornecem respostas para um número de compostos que podem ou não ser distinguidos um do outro (ex. doseamentos de carboidratos, lipídeos, fosfolípides, proteínas, etc.).
DIFERENÇA
ESPECÍFICO UM ÚNICO COMPOSTO
SELETIVO COMPOSTOS SEMELHANTES 
 SENDO DIFERENCIADOS
Especificidade e Seletividade
É a capacidade que o método possui de medir exatamente um composto em presença de outros componentes tais como impurezas, produtos de degradação e componentes da matriz.
	
SELETIVIDADE
SELETIVIDADE
Os interferentes podem aumentar ou reduzir o sinal, e a magnitude do efeito também pode depender da concentração
PROCEDIMENTO
Em 3 concentrações realizar análises com e sem a matriz ou na presença e ausência de um importante contaminante.
INTERVALO
		É a faixa entre os limites de quantificação superior e inferior de um método analítico. Normalmente é derivado do estudo de linearidade e depende da aplicação pretendida do método.
	APLICAÇÃO	FAIXA LINEAR
	Doseamento	(Teor) De 80 a 120% da concentração teórica do teste.
	Determinação de Impurezas
	Do nível de impureza esperado até 120 % do limite máximo especificado. Quando apresentarem importância toxicológica ou efeitos farmacológicos inesperados, os limites de quantificação e detecção devem ser adequados às quantidades de impurezas a serem controladas.
	Uniformidade de conteúdo	 De 70 a 130% da concentração teórica do teste.
	Dissolução
	De ± 20% sobre o valor especificado para o intervalo. Caso a especificação para a dissolução envolva mais que um tempo, o alcance do método deve incluir –20% sobre o menor valor e +20% sobre o maior valor.
Faixa de Trabalho
Art. 31 - A faixa de trabalho deve ser estabelecida a partir dos estudos de linearidade, juntamente com os resultados de precisão e exatidão, sendo dependente da aplicação pretendida.
33
LINEARIDADE
		É a habilidade das respostas analíticas serem diretamente proporcionais às concentrações das substâncias em estudo. 
		
		Deve ser verificada em triplicata, obtendo três curvas autênticas da(s) solução (ões) padrão com 5 ou mais concentrações diferentes, dispostas em um intervalo estabelecido pela faixa de trabalho. 
EXPERIMENTAL
LINEARIDADE
O coeficiente de correlação linear é calculado pelo método dos mínimos quadrados
§ 2º Nos testes estatísticos, deve ser utilizado um nível de significância de 5% (cinco por cento).
§ 3º O coeficiente de correlação deve estar acima de 0,990.
§ 4º O coeficiente angular deve ser significativamente diferente de zero
LIMITE DE DETECÇÃO (LD)
		“Limite de detecção é a menor quantidade do analito presente em uma amostra que pode ser detectado, porém não necessariamente quantificado.”
		
LIMITE DE QUANTIFICAÇÃO (LQ)
	“O limite de quantificação é o menor valor do analito de uma amostra que pode ser determinado com precisão e exatidão aceitáveis sob as condições experimentais estabelecidas.”
LQ X LD
LIMITE DE QUANTIFICAÇÃO(LQ)
		Os limites de quantificação é calculado pela razão entre o desvio padrão dos coeficientes lineares (b) das três curvas do ensaio de linearidade pela média dos coeficientes angulares (a) das respectivas curvas multiplicadas por 10.
PRECISÃO 
Repetitividade (precisão intra-corrida);
Precisão intermediária (precisão inter-corrida);
Reprodutibilidade (precisão inter-laboratorial).
PRECISÃO 
EXATIDÃO
“É a concordância dos valores experimentais com o valor verdadeiro.”
	Ex.:
		
Precisão x Exatidão
Exatidão
ROBUSTEZ
	A robustez mede a capacidade do método analítico em resistir a pequenas e deliberadas variações dos parâmetros analíticos definidos indicando a confiabilidade do método durante o seu uso normal. 
As variáveis analisadas foram:
 Composição do sistema de solventes;
 Fabricante do solvente.
ROBUSTEZ
Parâmetros da ROBUSTEZ
O QUE PODE SER VALIDADO?
 Metodologias Analíticas;
 Processos;
 Limpeza de equipamentos.
VALIDAÇÃO DE PROCESSOS 
FARMACÊUTICOS
PROCESSO: é uma série de atividades que combinam competência e tecnologias para agregar valor a um produto transformando recursos em resultados previamente estabelecidos ou especificados.
O que garante um status Validado?
Estágios da Validação
Especificar / Delinear
Qualificação de Instalação
(IQ)
Qualificação Operacional
(OQ)
Qualificação de Desempenho
(PQ)
Monitorar
Um processo é considerado validado, se todos estes passos forem satisfatórios
A Validação não deve ser tratada como uma operação única e isolada.
Quality by design – criar um espaço adequado para produção de maneira a tender os atributos criticos de qualidade e estabelecer diretrizes para controlar o processo
Em segundo momento a Qualificação – confirmação da capacidade desse em se reproduzir 
Monitorar – garantia continua d q o processo permanece em controle atraves da coleta de dados e procediemntos estatisticos 
53
O QUE VALIDAR?
VALIDAÇÃO DE PROCESSO
 Processos novos ou que envolvam equipamentosnovos
 Processos que foram alterados
 Processos que apresentam como resultados produtos de qualidade duvidosa
 Injetáveis de grande volume
 Injetáveis de pequeno volume
 Oftálmicos e produtos biológicos
 Sólidos estéreis
 Sólidos orais com ativos potentes e em pequena dose
 Outros sólidos (em função das etapas)
 Líquidos orais e preparações tópicas
 Outros
54
Documentação
BPF 17/2010
A documentação associada à validação deve incluir:
I ­ Procedimentos Operacionais Padrão (POP);
II ­ especificações;
III ­ Plano Mestre de Validação (PMV);
IV ­ protocolos e relatórios de qualificação; e
V ­ protocolos e relatórios de validação. 
Independentemente do tipo de validação adotada, deve-se elaborar alguns documentos para dar início ao processo de validação. 
Protocolo de validação : É um documento que descreve as atividades a serem realizadas no processo de validação, incluindo-se os critérios de aceitação ou limites de aceitação das especificações, para a provação de um processo de produção ou parte dele. 
55
VALIDAÇÃO DE PROCESSO
DOCUMENTOS PARA VALIDAÇÃO
Plano Mestre de Validação 
Inclui os critérios de aceitação para a aprovação de um processo de produção ou parte do mesmo. Neste estão definidos os objetivos, procedimentos, prazos e responsabilidades.
Validação de processo
A validação de processos visa:
Atender à exigência regulatória;
Conformidade às especificações; e
Processo seguro e confiável.
TIPOS
PROCESSO: é uma série de atividades que combinam competência e tecnologias para agregar valor a um produto transformando recursos em resultados previamente estabelecidos ou especificados.
Prospectiva
Concorrente
Retrospectiva
Validação prospectiva
É o ato documentado com base na execução de um plano de testes previamente definidos, que demonstra se um novo sistema, processo equipamento ou instrumento ainda não operante, satisfaz as especificações funcionais e expectativas de desempenho.
Essa validação é realizada ainda durante o estágio de desenvolvimento do produto e viabiliza a identificação de pontos críticos antes da efetivação do processo de fabricação. 
“RDC 17/2010 - Validação prospectiva: validação realizada durante o estágio de desenvolvimento do produto, com base em uma análise de risco do processo produtivo, o qual é detalhado em passos individuais; estes por sua vez, são avaliados com base em experiências para determinar se podem ocasionar situações críticas.”
*É considerado o Processo de Validação ideal, pois é realizado antes do início da linha de produção e da entrega do produto final para venda.
*Geralmente realizada em lote piloto. (as farmacêuticas)
* Equipamentos e Instalações qualificadas.
58
Validação concorrente
Também conhecida por Validação Simultânea;
É um ato documentado com base na execução de um plano de testes previamente definidos, que demonstra se um sistema, processo, equipamento ou instrumento em operação satisfaz as especificações funcionais e expectativas de desempenho;
É realizado durante a produção de rotina, e os primeiros lotes devem ser monitorados da forma mais abrangente possível, avaliando-se os resultados do controle de processo e produto acabado;
“RDC 17/2010 - Validação concorrente: validação realizada durante a rotina de produção de produtos destinados à venda.”
59
Revalidação
É um ato documentado que assegura as mudanças, intencionais ou não, no processo de produção, equipamentos e no ambiente. Portanto, é feita periodicamente ou em virtude de mudanças no processo. 
RDC 17/2010 - Revalidação: repetição parcial ou total das validações de processo, de limpeza ou de método analítico para assegurar que esses continuam cumprindo com os requisitos estabelecidos;
IMPORTANTE: Para garantir que mudanças não intencionais no processo produtivo ou no ambiente em que ele ocorre não tenham afetado as características do produto!
Ainda há a requalificação, ou seja, um processo deve ser revalidado após a expiração do prazo de validade do estudo, ou mesmo após alguma mudança no procedimento, processo, formulação ou equipamento que cause impacto direto no estudo em questão. AS FARMACÊUTICAS
Para garantir que mudanças não intencionais no processo produtivo ou no ambiente em que ele ocorre não tenham afetado as características do produto, é necessário que sejam conduzidas revalidações periódicas. No caso das mudanças serem intencionais e conhecidas, estas devem ser gerenciadas pelo controle de mudanças e avaliada a necessidade de revalidação. TEREZINHA
60
	Etapas	Crítico (S/N)	Fator Influente	Influência sobre
	Granulação	S	Quantidade de água
Tempo de molhagem	Homogeneidade do conteúdo
Granulometria
Fluidez
Densidades
	Secagem	S	Temperatura do produto	Umidade residual
	Tamização	S	Tamanho da malha	Granulometria
Fluidez
Densidades
	Mistura Final	S	Tempo de mistura
Tipo de misturador
Quantidade de estearato	Fluidez
Densidade
Homogeneidade
PONTOS CRÍTICOS
VALIDAÇÃO DE PROCESSO
O QUE PODE SER VALIDADO?
 Metodologias Analíticas;
 Processos;
 Limpeza de equipamentos.
VALIDAÇÃO DE LIMPEZA
	Garantir que possíveis contaminantes não cheguem ao produto final. 
Ex.: os agentes estranhos, a contaminação cruzada e a contaminação microbiológica.
VALIDAÇÃO DE LIMPEZA
OBJETIVO
VALIDAÇÃO DE LIMPEZA
Tipos de Limpeza
 Manuais;
 Semi-automáticas;
 Automáticas.
Agentes de Limpeza
 Água / Vapor;
 Detergentes / Desinfetantes;
 Solventes.
VALIDAÇÃO DE LIMPEZA
VALIDAÇÃO DE LIMPEZA
Limpeza Manual = Limpeza direta do equipamento por um operador treinado, utilizando ferramentas manuais e agentes de limpeza.
Embora alguns parâmetros do processo possam ser monitorados, o controle e a regulação destes parâmetros estão sob responsabilidade do operador. 
O controle da limpeza se dá, principalmente, pelo treinamento do operador (Agalloco et al, 1998).
VALIDAÇÃO DE LIMPEZA
TIPOS DE LIMPEZA
TIPOS DE LIMPEZA
		Limpeza semi-automática = Pode consistir simplesmente na remoção manual de partes menores, para limpeza manual, antes de limpeza automática em um tanque ou, o operador pode apenas, utilizar um dispositivo de alta pressão para limpar uma superfície.
 		Limpeza Manual requer um aparato mais sofisticado para auxílio do operador na execução do procedimento de limpeza (Lombardo et al, 1995).
TIPOS DE LIMPEZA
	Limpeza automática  não envolve a intervenção de pessoas diretamente no processo de limpeza.
	Este tipo de sistema promove limpeza reprodutível devido à automação do processo.
 Princípio ativo;
 Excipientes;
 Detergentes utilizados;
 Contaminação microbiana;
 Contaminação de endotoxinas (Parenterais)
 Umidade (resíduos de água)
 Impurezas (lubrificantes)
 Outros (Fibras, resíduos de material, etc.).
VALIDAÇÃO DE LIMPEZA
CONTAMINANTES
Elementos da validação de limpeza
Um protocolo, revisto e aprovado por pessoas devidamente formadas
VALIDAÇÃO DE LIMPEZA E PROCESSO 
Um procedimento de limpeza específico;
Um procedimento que determine o nível de limpeza desejado;
Um método de ensaio
Um limite residual
Programa de validação de limpeza
Protocolo de validação
Relatório de validação
VALIDAÇÃO DE LIMPEZA E PROCESSO 
Determinar procedimento de limpeza
POP
Critérios de aceitação
Determinar método de amostragem
Esfregaço
Avaliar as superfícies do equipamento
Os pontos difíceis
Determinar o volume
Método de limpeza
Critérios de aceitação
VALIDAÇÃO DE LIMPEZA E PROCESSO 
Desta forma, o ponto de partida para qualquer determinação de limite de aceitação é a quantidade de resíduo resultante do processo de limpeza que poderá estar presente no próximo produto a ser fabricado no mesmo equipamento, sem causar riscos acima do considerado aceitável. 
72
Resíduos presente sem causar riscos
Cálculos Valor máx permitido (Dose diária e toxicológicos)
Adotar LD não é adequado
Técnicas de amostragem
Os dois métodos de amostragem geralmente empregados são o esfregaço (swab) e/ou rinsagem 
VALIDAÇÃO DE LIMPEZA E PROCESSO 
Swab
Essa técnica permite a amostragem de resíduos insolúveis devido à açãofísica associada.
Método analítico
Extrapola para todo equipamento
Um plano de amostragem para o estudo de validação deve, antes de tudo, ser baseado em justificativa técnico-científica para a escolha dos critérios de aceitação e as limitações do método de amostragem relativas à superfície a ser amostrada.
Como esse método emprega tanto forças físicas quanto químicas, é necessário desenvolver técnicas de amostragem. 
73
2. Rinsagem
Cobre toda a superfície do equipamento (incluindo partes inacessíveis ao swab).
Escolha do solvente apropriado
A determinação do volume do solvente de rinsagem
O resíduo é determinado por método analítico apropriado
Técnicas de amostragem
Métodos analíticos
Métodos validados e documentados
Os requerimentos básicos :
 1. Capacidade de detectar a substância ou objeto de análise em níveis consistentes com o critério de aceitação.
2. Capacidade de detectar a substância na presença de outros materiais que possam estar presentes na amostra
3. O método analítico deve incluir cálculos para converter a quantidade de resíduo detectada na amostra para 100%.
4. Deve-se considerar a estabilidade das amostras caso o intervalo de tempo entre a amostragem e a execução da sua análise afetar a integridade da amostra.
VALIDAÇÃO DE LIMPEZA
VALIDAÇÃO DE LIMPEZA E PROCESSO 
Para que os resultados sejam confiáveis, os métodos analíticos utilizados nos ensaios devem ser validados e documentados.
76
Métodos analíticos
Espectrofotometria
CLAE
Sólidos totais, pH, condutividade)
Métodos Bioquímicos:
Radioimunoensaio, ELISA.
REFERENCIAL TEÓRICO
INMETRO, Instituto Nacional de Metrologia, Normatização e Qualidade Industrial. DOQ-CGCRE-008: Orientação Sobre Validação de Métodos Químicos, 2007. 
SKOOG, WEST, HOLLER E CROUCH, Fundamentos de Química Analítica, 8ª edição, 2010.
Brasil, 2017. RE n°166: Guia para Validação de Métodos Analíticos;
Brasil, 2010. RDC n°17: Guia de Boas Praticas de Fabricação de Medicamentos.
 
O
O
L
a
p
a
c
h
o
l
O
O
O
H
3
C
C
H
3
b
-
L
a
p
a
c
h
o
n
a
O
O
O
C
H
3
C
H
3
a
-
L
a
p
a
c
h
o
n
a