Proliferação P2

Prévia do material em texto

G
a
b
ri
e
la
 T
o
m
a
si
 
 
Objetivos; 
U Detalhar o ciclo celular (intérfase), 
U Explicar os mecanismos de diferenciação e maturação, 
U Diferenciar os mecanismos de necrose e apoptose. 
 
Junqueira – Capítulo 9 
 
Z O Ciclo celular (crescimento e divisão): 
 
x Intérfase (período entre duas divisões sucessivas), 
x Divisão. 
Para que se conserve constante o tamanho celular nas células filha, o 
crescimento deve ser compensado com a divisão celular. Isso significa que a 
duração do ciclo tem que se ajustar perfeitamente com o tempo de que a cél 
necessita para dobrar seu tamanho. 
Assim evidencia-se que a cél fique cada vez maior ou menor, dependendo da 
duração do ciclo em relação à massa celular Æ Mecanismos de Controle. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
x O processo de controle deste ciclo é feito por diversos produtos 
gênicos, que são regulados por fatores extracelulares que fazem com 
que a divisão ocorra concomitantemente com as necessidades do 
organismo. 
x Estudos mostram as semelhanças evolutivas desse ciclo em ancestrais, 
indicando a conservação de características do mesmo. 
Problema 02 
 
 
G
a
b
ri
e
la
 T
o
m
a
si
 
Z Fases do Ciclo celular: 
 
� Intérfase; dura aproximadamente 95% ao todo (variável dependendo 
da cél). 
x A duração também varia conforme a temperatura, pressão, idade 
celular, disponibilidade de hormônios, ciclo circadiano e etc (condições 
fisiológicas), 
x Em geral dura 12h em mamíferos com crescimento acelerado e 24h 
naqueles com crescimento mais lento, 
x Em organismos unicelulares duração mais curta em torno de 1h30, 
� G1, 
� S, 
� G2. 
� G significa abreviatura de (gap) intervalo, 
� Para estudos destas fases existem várias formas, uma delas é com 
o corante de Feulgen, que se liga a pontos do DNA. 
x Em função da variação do tempo de proliferação, as cél podem ser 
classificadas como: 
� Cél que se dividem continuamente, (cél embrionárias, cél de 
tecidos de renovação rápida- tec epitelial -as dos folículos 
capilares, tec linfático e da medula óssea) Æ Esses tecidos são 
extremamente sensíveis a radiações ou fármacos. Por isso são os 
mais facilmente lesados em tratamentos de quimioterapia ou 
radioterapia. 
x As cél da epiderme por terem proliferação mais lenta, 
demoram mais tempo para manifestarem uma alteração. 
� Cél que ordinariamente não se dividem, mas podem fazê-lo em 
resposta a estímulos, são as cél em G0 (período de latência ou 
quielescência). 
x Elas não têm fatores de crescimento, tem baixo 
metabolismo, baixa velocidade de síntese de 
macromoléculas, geralmente tamanho reduzido, DNA não 
duplicado, 
x Podem entrar em proliferação por um estímulo (nutrientes, 
GH, estímulo mecânico (lesão)). Começam então a partir 
de G1 (momento pouco anterior da transição de G1->S, 
chamado de Ponto de Restrição (Ponto R), que seria um 
ponto crítico que precisa ser vencido pela cél para ir para 
S, processo lento e irreversível, demorando o dobro de 
tempo para ocorrer), 
 
 
G
a
b
ri
e
la
 T
o
m
a
si
 
x Se em uma cél normal demoraria 6h, nessas cél demoram 
12h. 
x Algumas cél que estão em G0, mas podem ir para S: 
Hepatócitos, fibroblastos da pele, cél renais, cél do 
músculo liso, do pâncreas, do ovário, do pulmão, cél 
endoteliais, cél da gl. adrenal, cél óssea, 
� Cél terminalmente diferenciadas. 
x Neurônios, cél musculatura esquelética e cardíaca, 
x Permanecem em G0 para sempre, 
x Existem cél como cél sanguíneas, cél do epitélio colunar 
das porções mediana e apical das vilosidades do intestino 
delgado, cél da camada mais externa da epiderme, tem 
vida curta e não precisam voltar a se proliferar, 
 
� OBS: Existem anti-mitóticos são drogas que impedem 
a proliferação das células cancerígenas. 
 
 
x G1/período pós-mitótico/período pré-sintético; É o 
período que mais sofre com influências externas!! 
 
o Vários inibidores e mutações são capazes de 
bloquear a proliferação, 
o Cél embrionárias iniciais não possuem esta 
fase, 
o É o momento de crescimento celular, 
o Tem tempo de duração mais variável, (2-4h), 
o Intensa síntese de RNA e proteínas, (80% de RNAr), 
o Síntese de RNA em picos e de proteínas de forma contínua, 
o Síntese de enzimas que serão usadas na síntese de DNA, como 
trifosfato de desoxirribonucleosídeos, enzimas da síntese das DNA-
polimerases e enzimas ativadoras dos genes que codificam as 
proteínas histonas, 
o Decisão importante da fase; continuar proliferando ou retirar-se 
do ciclo e entrar em G0. {Essa decisão é determinada primeiro 
por fatores de crescimento, externos, que desencadeiam as 
respostas}. Ponto de Restrição (Ponto R), 
o Essas respostas são monitoradas por controladores internos do 
ciclo (proteínas reguladoras), 
o Essas proteínas reguladoras atuam em diversos pontos, 
o O período R seria transposto só quando houver acumulo de 
proteínas sintetizadas, dando um Ok para que passe de G1 para 
S, 
o Se a cél passou por esse período crítico, ela vai terminar as fases 
sem sofrer influências externas, 
 
 
G
a
b
ri
e
la
 T
o
m
a
si
 
o Se há danos no DNA há uma pausa temporária para que seja 
reparado. 
o A proteína P53 é a que dá o sinal de parada, sendo que se há 
dano, essa proteína começa a proliferar-se. 
o Proteína Prb participa da checagem também. 
o A Cdk 4 e 6 e a Ciclina d atuam estimulando a passagem de 
uma fase para outra. 
 
� Em vários casos de câncer se encontra mutação da P53, fazendo com 
que a mesma perca sua atividade de controle. 
 
x S; 
o Não depende dos controles extracelulares, apenas dos intra, 
o Duplicação ou síntese do DNA, 
o Tem tempo de duração mais constante, (7-8h), 
o No começo do período S também há síntese de RNA, 
o Passa de 2C para 4C, 
o Duplica-se também a quantidade de proteínas histonas que 
estão aderidas as fitas de DNA, a síntese dessas proteínas está 
confinada nesse período, 
o Síntese dos primórdios de novos centríolos (pró-centríolos), 
o Atuação da Cdk 2, 
 
x G2/período pré-mitórico/período pós-sintético; 
o 4C, 
o É nele que ocorre a maior parte da checagem dos danos do 
DNA, 
o Se ocorrerem danos a cél envia sinais negativos para que cesse o 
processo, 
o Ocorre a síntese de proteínas não histonas que irão se associar 
aos cromossomos na condensação, 
o Síntese de RNA, principalmente, extranuclear e proteínas, 
o Ocorre acúmulo de um complexo não proteico, ciclina-Cdk 1, 
que é responsável por controlar todo o ciclo e a transição de G2 
para M, 
o Proteínas cipe/kip e as ink-4/Arf 
inibidores de Cdk são as que vão inibir o ciclo, 
o Já os estimuladores são os fatores de 
crescimento, de transcrição, etc. 
 
x Entre G1 e G2; Há intensa síntese de RNA 
extranuclear, produção em picos, 
x Tanto na fase S quanto na G1: Inibe a Cdk. 
x Eventos Bioquímicos da Intérfase; 
� Período de máxima atividade, 
 
 
G
a
b
ri
e
la
 T
o
m
a
si
 
� Cromossomos condensados, 
� Replicação da molécula de DNA! 
o Modelo do DNA proposto por Watson e Crick, 
o Desenrolamento da dupla hélice Æ Cópia de cada cadeia, 
o Modelo 
semiconservativo, 
� Esse processo pode 
ser estudado pela utilização 
da Timidina-H3. 
 
o Duplicação 
assincrônica, 
o A eucromatina 
(ativa) começa a replicar no 
início do período S, heterocromativa (inativa) é a última, 
o A replicação tem origens em vários pedaços do DNA, para que 
demore menos tempo, (o número de origens varia em cada 
organismo e tipo celular), 
o Cada local de duplicação é chamado de Réplicons, 
o Cada Réplicon replica só uma vez dentro de um único período S, 
o A replicação é bidirecional, 
o A replicação acontece dos dois lados, até se encontrar, em 
qualquer ponto, 
o A replicação é sem descontínua, ou seja, a DNA-polimerase se move 
sempre de 3’Æ 5’ (fitas são antiparalelas), 
o A cópia da cadeia 3’Æ 5’ avança na direção 5’Æ 3’ (cadeia 
líder/cadeia contínua), 
o A outra cadeia parental 5’Æ 3’ tem de ser copiada de forma 
descontínua, ou seja em pedaços que depois serão unidos. Chama 
Cadeia Descontínua/Retardatária.Os fragmentos dessa cadeia 
descontínua chamam-se Fragmentos de Okasaki, 
o A replicação do DNA é realizada por enzimas, 
 
 
G
a
b
ri
e
la
 T
o
m
a
si
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
o Os precursores do DNA estão contém as bases: 
A T 
 
C G 
 
o Esses precursores são moléculas estruturais e fornecem energia 
para a síntese da nova cadeia, 
o Quando são quebradas as pontes de hidrogênio elas fornecem 
energia, 
o A sequência de bases da cadeia nova depende exclusivamente 
da cadeia da fita antiga, 
o O crescimento da cadeia se da sempre de 5’ Æ 3’, 
o A enzima DNA-polimerase não pode formar um novo DNA, mas 
sim alongar, pois ela precisa do segmento inicial (primer). 
o Células eucariontes apresentam pelo menos 4 DNA-polimerase 
no núcleo. DNA-polimerase alfa (descontinua) e delta (contínua) 
são as responsáveis pela replicação. Elas exercem função 
simultaneamente! 
o A pol epsílon está relacionada com os mecanismos de reparo, 
assim como a pol B, 
 
 
G
a
b
ri
e
la
 T
o
m
a
si
 
o A pol gama é responsável pela replicação do DNA nas 
mitocôndrias, 
o Para desenrolar as fitas precisa da enzima helicase desenrola em 
ambas as direções e só age depois da ação da proteína DnaA 
que causa a separação das cadeias nas origens da replicação, 
o A helicase também quebra as pontes de hidrogênio usando ATP, 
o Para estabilizar as porções desenroladas do DNA há ação da 
proteína SSP. Ela impede que as pontes de hidrogênio entre as 
bases se refaçam, mantendo então as fitas separadas, além de 
protegerem as fitas de degradação por nucleases, 
 
 
 
 
 
 
 
 
o A enzima DNA-girase/DNA-topoisomerase impede que o 
superenovelamento ocorra, pois com o desenrolamento das fitas 
cria-se um superenrolamento positivo. Impede que as fitam 
enrolem novamente. 
o Essas enzimas para relaxarem o estresse contorcional que ocorre 
usam quebras seguidas de reuniões das ligações fosfodiéster na 
molécula de DNA, que consome ATP, 
o A sequência inicial aonde a DNA pol vai se fixar chama primer, 
que são segmentos curtos de RNA com 1-60 nucleotídeos de 
comprimento, com a sequência complementar do DNA, 
o Os primers fazem parte dos fragmentos de Okasaki na fita 
descontínua tb e são produzidos pela RNA especial, primase, 
o A replicação das proteínas histonas envolve a montagem de 
novas fitas que se ligam as histonas nucleossomas e as transferem 
ao DNA, primeiramente associando os tetrâmeros das histonas H3 
e H4, seguida da associação dos dímeros de H2A, H2B. 
 
 
G
a
b
ri
e
la
 T
o
m
a
si
 
o As cél apresentam mecanismos para manter a integridade do 
DNA. Isso faz com que os erros ocorram com menor frequência. A 
DNA pol possui uma capacidade de conferir as bases, à medida 
que as adiciona ao novo filamento de DNA Æ “Leitura de Prova”. 
o Se há um erro a DNA pol remove a base imediatamente antes de 
terminar a síntese. 
o Mesmo assim, pode ser que alguma base errada escape dessa 
correção. 
o Algumas influencias externas e substâncias químicas podem 
estimular erros no DNA, 
o Vários são os mecanismos de defesa da ocorrência de erros. Os 
íons superóxidos são destruídos pela enzima superóxido-
desmutase, 
o Os íons H+ são neutralizados, oxidações intracel são reduzidas. 
o As alterações ocorridas em uma cél embrionária são ainda mais 
danosas. 
o O reparo do DNA é feito em duas fases: 
9 A primeira: identificar a parte defeituosa e sua remoção 
(corta através da endonuclease), 
9 A segunda: segmento removido e substituído por um 
correto. 
 
� Divisão – Mitose: 
 
x Prófase; 
o Condensação gradual para formar os cromossomos, (tornam-se 
visíveis), participando a prot condensina. A condensação é 
induzida pelo complexo ciclina-Cdk, 
o As cromátides são unidas pelas coesinas dos centrômeros, 
o Com a condensação as cromatinas vão se inativando, deixando 
de transcrever RNA, parando de RNAm e RNAr, as de RNAt 
param bastante, 
o Como para RNAr, vários componentes do nucléolo deixam de ser 
produzidos, as já existentes se associam a componentes fibrilar 
denso do nucléolo, fazendo com que fique mais condensado, 
o Algumas subunidades de RNA pol 1 se dissociam das NOR e 
deixam o centro fibrilar do nucléolo, 
o Outros componentes também deixam o nucléolo, como 
Fibrilarina, B23, 
o Estes grudam nos cromossomos e constituem a região 
pericromossômica ou então ficam dispersos pelo cito, 
o Assim os nucléolos se desorganizam nesta fase, 
o No citoplasma; 
 
 
G
a
b
ri
e
la
 T
o
m
a
si
 
� Centrossomos começam a formar o fuso, como centros 
nucleadores da polimerização da tubulina em 
microtúbulos, 
� Centrossomo = constituído por um par de centríolos + 
material perialveolar eletrondenso, da qual partirão as 
fibras... É o Áster, 
o As membranas nucleares se rompem em vários pontos, 
o Interações microtúbulos dos cromossomos com o envoltório 
nuclear geram forças mecânicas que contribuem com a ruptura 
das lâminas em um movimento mediado pela dineína. Mas a 
fosforilação de proteínas intrínsecas da membrana nuclear é 
fator crucial para o desmantelamento do envoltório Æ quem faz 
essa fosforilação é o complexo ciclina-Cck e por quinases, 
o Com a ruptura do envoltório nuclear, alguns microtúbulos se 
prendem aos cinetócoros, que, na altura dos centrômeros dos 
cromossomos, agora estão maduros, Æ Microtúbulos 
cinetocóricos, 
o São eles que direcionam os cromossomos para a parte equatorial 
da cél, 
o Esses últimos eventos são considerados, por alguns autores 
pertencentes à prometáfase, 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
x Metáfase; 
o Cromossomos muito condensados, 
o Cromossomos estão na placa equatorial da cél, chamada Placa 
Metafásica, 
o Os microtúbulos do fuso que os mantém assim, por curto período 
de tempo, 
o O fuso: 
� É composto de três tipos de fibras; - as polares (partem dos 
Centrossomos e se interligam na região central da cél, sem 
 
 
G
a
b
ri
e
la
 T
o
m
a
si
 
alcançar o polo oposto), - as cinetocóricas (ligam os 
cromossomos aos dois polos opostos) e – as fibras livres 
(mais curtas e não ligadas aos polos ou aos cinetócoros), 
o Superfície dos cromossomos coberta pela região 
pericromossômica (menos nos centrômeros), constituída por 
componentes de processamento do RNAr, 
o Todas as proteínas transmembrana foram deslocadas para os 
túbulos do RE, 
o O RE está uma densa rede de túbulos e não em cisternas (na 
metáfase e anáfase), 
o A colchicina e a vamblastina são agentes antimitóticos que 
despolimerizam os microtúbulos, fazendo a divisão parar nesta 
fase, 
 
� No finalzinho da metáfase e inicio da anáfase 
ocorre duplicação dos centrômeros. 
x Anáfase; 
o Separação e migração das cromátides irmãs passam a ser 
chamadas de Cromossomos-filhos, 
o Essa segregação é por conta da degradação da coenzima 
centromérica pela protease separase, 
o Os dímeros dos microtúbulos alguns são perdidos e encurtam, 
aproximando os cromossomos-filhos dos polos, 
o Moléc de tubulina são adicionadas a extremidade distal (livre) 
dos microtúbulos polares, que, ao crescerem, aumentam a 
distância entre os polos, 
o Ocorre deslizamento das fibras polares do fuso que estão 
interdigitadas na porção central, 
o Algumas estruturas dispersas no citoplasma se empacotam, 
 
 
G
a
b
ri
e
la
 T
o
m
a
si
 
o No final da anáfase se inicia o processo de refazer o envoltório 
nuclear e reestabelecer a identidade do núcleo, 
 
x Telófase; 
o Início com o desaparecimento total dos microtúbulos 
cinetocóricos, 
o Reconstitui o núcleo e a divisão do citoplasma, 
o Descondensa cromatina, 
o Readquire capacidade de transcrição, 
o Reorganiza nucléolo e envoltório nuclear (fusão de membranas, 
incorporação de complexos do poro), 
o Esses eventos ocorrem, pois desativou a ciclina-Cck, logo 
fosfatases entram em atividade desfosforilando proteínas, 
o A Proteína Ran, uma GTPase é importante no recrutamento e 
deposição de proteínas. Como também na fusão de 
membranas, 
o A NucleoporinaPOM121 + Complexo Nup107 faz a fusão de 
membranas com a montagem dos poros, 
o Proteínas nucleares voltam para o núcleo pelos poros, 
o Retorno da transcrição de RNAr a partir do DNA e 
reagrupamento dos componentes do nucléolo, 
o Região pericromossômica se fragmenta, 
o Microtúbulos polares restantes se despolarizam, 
o Citocinese. Região de estrangulamento possui actina e miosina, 
 
 
 
 
 
G
a
b
ri
e
la
 T
o
m
a
si
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
� O Ciclo celular é influenciado por fatores de crescimento e outros sinais 
extracelulares; 
 
x Existe o Fator de crescimento do nervo, fator de crescimento 
epidérmico, o fator de crescimento de fibroblastos, o fator de 
crescimento de plaquetas e os semelhantes à insulina são àqueles que 
influenciam a progressão de G1-S, 
x Impulsionam a passagem do Ponto R para que a divisão continue, 
x Eles também impulsionam as células que estão em G0 para passarem 
para G1, 
x Estes envolvem a ação de receptores de membrana, estimulando vias 
de sinalização intracelular, que deverão agir de maneira reguladora 
sobre as proteínas centrais que fazem o controle do ciclo celular, 
x Inúmeros são os sinais inibitórios de proliferação; agentes que danificam 
o DNA, fatores ambientais e contatos celulares Æ agem, na maioria, 
inibindo a prot ciclase-Cck, 
x Em alguns tecidos a atividade mitótica é inibida pelas Calonas. Elas 
impedem a proliferação excessiva das células, (EX: quando parte do 
fígado é retirada a quantidade de calonas diminui, e então a 
regeneração aumenta), 
x As calonas estão ligadas com a Hipertrofia Compensatória, 
x Os pontos de controle (checkpoints) estão frequentemente 
averiguando se há erros celulares, 
 
 
 
 
G
a
b
ri
e
la
 T
o
m
a
si
 
Junqueira – Capítulo 11 
 
Z Diferenciação celular: 
 
Cada célula tem duas características; 
x Diferenciação: É o grau de especialização de uma célula, 
x Potencialidade: É a capacidade que uma célula tem de originar outros 
tipos celulares, 
Quanto maior a potencialidade, menor a diferenciação e vice-versa. 
Os Blastômeros possuem potencialidade de 100%, sendo cél totipotentes, já 
os neurônios e cél cardíacas são inversos. 
A idade celular e o microambiente que as células estão inseridas são 
fatores muito importantes. 
� Células mais jovens possuem maior plasticidade, o que as faz 
responderem aos sinais externos, 
� Células mais maduras estão menos suscetíveis as influencias dos 
sinais externos, pois já passaram por fazes de diferenciação. 
É na Gastrulação que a diferenciação é iniciada. Há a diferenciação dos 
três folhetos embrionários (ecto, meso, endo). 
� Cél iniciam a transcrição, ocorrendo à expressão gênica a partir do 
genoma (materno e paterno), 
� Ocorre rearranjo celular (microambiente muito importante), 
� A matriz celular e as moléculas intracelulares interagem para a 
formação do citoesqueleto e migração. 
 
� Na Clivagem as Fases G1 e G2 são suprimidas, para que as mitoses 
aconteçam mais rapidamente. Então o genoma utilizado é somente o 
materno, pois os RNA presentes são os acumulados no citoplasma 
durante a formação do Oócito, apenas na Gastrulação que começa a 
ser utilizado o genoma paterno também. 
 
A diferenciação resulta de uma série de expressões gênicas controladas. 
Por exemplo, um neurônio possui genes para produção de proteínas da 
hemácia, mas ele mobiliza apenas os genes para a produção de proteínas 
neurais. 
Isso resulta de ativação e inativação de determinados genes. 
Leticia Dorsa
Leticia Dorsa
 
 
G
a
b
ri
e
la
 T
o
m
a
si
 
O controle transcricional é exercido no DNA, regulando a intensidade de 
transcrição da maioria dos genes, determinando, portanto, a atividade 
gênica. Os mecanismos pós-transcricional agem entre a transcrição do 
RNAm e a tradução da proteína. 
� A ativação gênica é mediada por proteínas nucleares (fatores de 
transcrição), que reconhecem sequências específicas no DNA e 
favorecem a aproximação das proteínas necessárias para a 
transcrição propriamente dita, como a RNA-polimerase, 
� A inativação gênica pode ser pela ligação de fatores nucleares 
inibitórios até modificações ultraestruturais da cromatina regidas por 
modificações covalentes de nucleotídeos. A impressão gênica é a 
modificação do DNA genômico. 
Existem regiões Hipometiladas e Hipermetiladas. A importância do 
equilíbrio dessas regiões está na regulação da atividade gênica, podendo 
ser observado em cél cancerosas. 
A diferenciação celular não se restringe a embriões e continua no 
organismo adulto, ela não cessa ao nascimento e sim vai completando-se 
ao longo de toda uma vida. 
O processo de diferenciação não é irreversível. Isso é conhecido como 
Desprogramação Nuclear, é o mecanismo de virar novamente 
totipotentes. 
Na regeneração ocorre um tipo de desprogramação nuclear, por 
exemplo, na retirada de parte do fígado. As cél desde voltam 
parcialmente às condições embrionárias. 
As células tronco são reservas celulares e podem ser embrionárias e não-
embrionárias. 
� Embrionárias: derivam da massa celular interna do blastocisto. 
� Pluripotentes: geram tudo menos os anexos (cél da porção fetal da 
placenta), 
� Multipotentes: tem um potencial de diferenciação mais restrito que 
as embrionárias. 
As cél tronco adultas quando transportadas para nichos diferentes dos 
seus podem se diferenciar em outros tipos celulares que não podiam 
anteriormente Æ Importância do microambiente. 
O tecido nervoso, a medula óssea e o tecido adiposo Æ Descobertas de 
multipotencialidades e possíveis curas e tratamento de doenças... Porém 
diversas questões devem ser consideradas como; geração de tumores. 
 
 
G
a
b
ri
e
la
 T
o
m
a
si
 
As células apresentam mecanismos de autodestruição pela Apoptose que 
é a compactação da cél inteira, incluindo o núcleo, que junto ao 
citoplasma diminui de volume também e ao microscópio aparece 
condensado e escuro. 
� Cromatina do núcleo condensado (núcleo picnótico) é partida em 
fragmentos regulares por uma endonuclease que ataca o DNA, 
� Cél emitem brotamentos que são fagocitados por macrófagos, 
 
Z Necrose; 
 
É o resultado da desnaturação de proteínas intracelulares e da digestão 
enzimática das células lesadas letalmente. Há sempre perda da integridade 
da membrana, com extravasamento do conteúdo intracelular, podendo 
causar inflamação dos tecidos ao redor. 
Seguida de fenômenos de autólise! 
x Um infarto no miocárdio é a necrose de uma porção do coração 
causada pela morte de muitas células. 
x Perda da permeabilidade da membrana, logo compostos penetram na 
célula e causam lesões, 
x Liberação de enzimas lisossomais, que autodegradam a cél, 
 
 
G
a
b
ri
e
la
 T
o
m
a
si
 
x Lesões no DNA, acúmulo de radicais livres, alterações na síntese 
proteica, 
x Depleção de ATP, (hipóxia), 
x Após esse rompimento da membrana ocorre a formação de figuras de 
mielina por conta da exposição dos fosfolipideos da membrana, 
Alterações morfológicas; 
x Eosinofilia aumentada, corante avermelhado, (presença de RNA), 
x Aumento do volume celular, 
x Alterações no núcleo 
� Picnólise (condensação e contração da cromatina no núcleo, 
cél mais contraída e mais escura, corada), 
� Cariólise, (núcleo perdendo sua cor, sumindo, quase ausência do 
núcleo), 
� Cariorrexe (fragmentação do núcleo). 
Padrões de necrose tecidual; 
x Necrose de Coagulação; 
 
o Estrutura dos tecidos é preservada, pelo menos por alguns dias, 
o Tecidos com textura firme, 
o Lesão desnatura também as proteínas estruturais e enzimas o que 
bloqueia a proteólise das células mortas, 
o Células sem núcleos persistem por alguns dias, 
o Há então infiltração de leucócitos que digerem por fagocitose os 
restos celulares e liberam lisossomos para digerir as células mortas, 
o Quando há obstrução de um vaso que nutre um tecido pode 
haver um Infarto, causando a necrose de coagulação, 
 
x Necrose Liquefativa; 
o Digere cél mortas e o tecido vira uma massa viscosalíquida, 
o Ex; infecções bacterinas, fúngicas, porque estes agentes 
estimulam o acumulo de leucócitos e a liberação de substâncias 
advindas deles, 
o Os leucócitos também morrem e formam o Pus, 
o Morte por Hipóxia de células do sistema nervoso central, 
 
x Necrose Gangrenosa; 
o Membro que tenha perdido seu suprimento sanguíneo, 
o Envolve várias camadas do tecido, 
o Quando uma infecção bacteriana se superpõe ocorre muita 
lesão liquefativa por conta da ação das enzimas degradativas 
nas bactérias e nos leucócitos atraídos originando a gangrena 
úmida. 
 
 
G
a
b
ri
e
la
 T
o
m
a
si
 
x Necrose Caseosa; 
o Focos de infecção tuberculosa, 
o Aspecto branco, aspecto de queijo, 
o Formação dos granulomas, 
o Células rompidas em fragmentos e restos granulares amorfos, 
dentro de uma borda inflamatória. 
 
x Necrose Fibrinóide; 
o Reações imunes que envolvem os vasos sanguíneos, 
o Complexos de antígenos e anticorpos se depositam nas paredes 
das artérias. Isso + Fibrina leva a uma aparência rosa brilhante, 
o Vasculites Imunológicas, 
o Endocardite. 
 
x Necrose Gordurosa; 
o Áreas de destruição gordurosa, 
o Liberação de lipase pancreática ativada na substância 
peritoneal. Essa lipase encontra gordura e destrói tecido, 
o Ocorre na pancreatite aguda, com a liberação de enzimas que 
se espalham no peritônio, 
o Produz áreas brancas, pois há saponificação da gordura. 
Se as células necróticas e restos celulares não forem destruídos e reabsorvidos, 
tenderão a atrair sais de cálcio e outros minerais e tornarem-se calcificadas Æ 
Calcificação Distrófica. 
 
 
 
 
 
 
 
 
Z Apoptose; 
Morte celular programada e limpa. Células destinadas a morrer ativação 
enzimas que degradam seu DNA e as proteínas nucleares e citoplasmáticas, 
endonucleases. Ocorre naturalmente ao longo de todo nosso 
desenvolvimento. 
 
 
G
a
b
ri
e
la
 T
o
m
a
si
 
x Cél apoptóticas se quebram em fragmentos, chamados Corpos 
Apoptóticos que contém porções do citoplasma e do núcleo. 
x Membrana plasmática dos corpos Apoptóticos permanece integra, 
porém há uma alteração que atrai os fagócitos para que fagocitem 
essas porções, 
x O conteúdo não extravasa e elas são fagocitadas, 
x Não há resposta inflamatória, 
x A apoptose pode progredir para necrose em certas situações. 
x Tanto na apoptose patológica quanto na fisiológica tem a presença da 
proteína Caspase. É um marco para sabermos que a cél está sofrendo 
apoptose. 
Alterações Morfológicas; 
x Retração celular, cél menor em tamanho, citoplasma denso, organelas 
compactadas, 
x Condensação da cromatina, ela se agrega perifericamente, sob a 
membrana nuclear, em massas densas de várias formas e tamanhos. O 
núcleo pode romper-se formando dois ou mais fragmentos, 
x Formação dos corpos Apoptóticos e bolhas citoplasmáticas. Primeiro 
cél mostra bolhas superficiais extensas, sofrendo então fragmentação 
em corpos Apoptóticos envoltos por membranas compostos de 
citoplasma e organelas acondicionadas, com ou sem fragmentos 
nucleares. 
x Fagocitose das cél apoptóticas. Fagócito os ingere e digere por meio 
de enzimas lisossômicas. 
Acredita-se que as membranas plasmáticas permaneçam intactas durante 
a apoptose, até os últimos estágios, quando se tornam permeáveis aos solutos 
normalmente retidos. Essa descrição clássica é precisa no que diz respeito a 
apoptose em condições fisiológicas, como a embriogênese e a deleção de 
células imunes. Contudo, formas de morte celular com características de 
necrose bem como de apoptose não são incomuns após muitos estímulos 
ofensivos. Sob essas condições, a intensidade, em vez da natureza do estímulo, 
determina a via de morte celular, sendo a necrose a principal via quando há 
depleção de ATP e lesão à membrana acentuada. 
 
Situações Fisiológicas; 
x Involução de tecidos hormônio dependentes quando há restrição 
hormonal; Involução de células endometriais durante o ciclo menstrual, 
a atresia folicular durante a menopausa, a regressão da mama lactante 
após o desmame e a atrofia prostática após castração, 
 
 
G
a
b
ri
e
la
 T
o
m
a
si
 
x Perda celular em populações celulares proliferativas; linfócitos imaturos 
na MO e no timo, linfócitos B no centro germinativo, epitélio de cripta 
intestinal, 
x Eliminação de linfócitos autorreativos potencialmente nocivos; pode ser 
antes ou depois de eles terem completado a maturação, para impedir 
reações contra nossos próprio tecidos, 
x Morte de células que já tenham cumprido seu papel; neutrófilos nas 
respostas inflamatórias aguda e os linfócitos ao término da resposta 
imune. Elas sofrem apoptose porque são privadas dos sinais de 
sobrevivência necessários, como fatores de crescimento. 
Situações Patológicas; 
x Alterações anormais das proteínas Caspases, 
x A apoptose elimina células que são lesadas de modo irreparável, sem 
produzir reação do hospedeiro, limitando, assim, lesão tecidual 
paralela. 
A morte por apoptose é responsável por perda de células em várias situações 
patológicas: 
x Lesão de DNA. A radiação, as drogas citotóxicas anticâncer e a 
hipóxia, podem lesar o DNA diretamente ou através da produção de 
radicais livres. Se os mecanismos de reparo não podem competir com a 
lesão, a célula dispara mecanismos intrínsecos que induzem a 
apoptose. Nessas situações, a eliminação da célula pode ser a melhor 
alternativa do que arriscar em mutações no DNA lesado, as quais 
podem progredir para uma transformação maligna. Esses estímulos 
nocivos causam apoptose se o insulto for leve, mas doses maiores do 
mesmo estímulo resultam em morte celular por necrose. 
x Acúmulo de proteínas anormalmente dobradas. As proteínas 
impropriamente dobradas podem surgir de mutações nos genes que 
codificam estas proteínas ou devido a fatores extrínsecos, como a lesão 
causada por radicais livres. O acúmulo excessivo dessas proteínas no RE 
leva a uma condição conhecida como estresse do RE, que culmina em 
morte apoptótica das células. A apoptose causada pelo acúmulo de 
proteínas anormalmente dobradas foi considerada como base de 
várias doenças degenerativas do sistema nervoso central e de outros 
órgãos. 
x Morte celular em certas infecções, particularmente as infecções virais, 
nas quais a perda de células infectadas é devida em grande parte a 
apoptose que pode ser induzida pelo vírus (como nas infecções por 
adenovírus e vírus da imunodeficiência humana) ou pela resposta 
imune do hospedeiro (como na hepatite viral). Uma resposta importante 
do hospedeiro aos vírus consiste em linfócitos T citotóxicos específicos 
para as proteínas virais, que induzem apoptose das células infectadas 
 
 
G
a
b
ri
e
la
 T
o
m
a
si
 
na tentativa de eliminar os reservatórios de infecção. Durante esse 
processo pode ocorrer lesão tecidual significativa. O mesmo 
mecanismo mediado por célula T é responsável pela morte celular em 
tumores e na rejeição celular aos transplantes. 
x Atrofia patológica no parênquima de órgãos após obstrução de ducto, 
como ocorre no pâncreas, na parótida e no rim. 
Características Bioquímicas; 
x Ativação das Proteínas Caspases. Uma característica específica da 
apoptose é a ativação de vários membros de uma família de cisteína 
proteases denominados Caspases. 
o O termo Caspases é baseado em duas propriedades desta 
família de enzimas: o “c” refere-se à cisteína protease (enzima 
com cisteína no seu sítio ativo) e “aspase” refere-se à 
habilidade dessas enzimas em clivar, depois, os resíduos de ácido 
aspártico. A família Caspases, incluindo mais de 10 membros, 
pode ser funcionalmente dividida em dois grupos; 
o Desencadeadoras e Executoras – dependendo da ordem na 
qual são ativados durante a apoptose. As Caspases 
desencadeadoras incluem caspase-8 e caspase-9. Várias outras 
Caspases, incluindo caspase-3 e caspase-6, agem como 
executoras. Como muitas proteases, as Caspases existem como 
pró-enzimas inativas ou zimogênios, e devem sofrer clivagem 
enzimática para tornarem-se ativas. A presençade Caspases 
ativas, clivadas, constitui um marcador para células que estão 
sofrendo apoptose. 
x Quebra do DNA e Proteína. As células apoptóticas exibem quebras 
típicas do DNA em grandes fragmentos. Subsequentemente, há 
clivagem do DNA por endonucleases dependentes de Ca2+ e Mg2+ 
em fragmentos, refletindo clivagem entre subunidades nucleossômicas. 
Os fragmentos podem ser visualizados por eletroforese como “escadas
” de DNA. A atividade de endonuclease também forma a base para a 
detecção de morte celular por técnicas citoquímicas que reconhecem 
as quebras do duplo filamento de DNA. 
x Alterações da Membrana e Reconhecimento pelos Fagócitos. A 
membrana plasmática das células apoptóticas se altera em vias que 
promovem o reconhecimento de células mortas pelos fagócitos. Uma 
dessas alterações é o movimento de alguns fosfolipídios (notavelmente 
a fosfatidilserina) do folheto interno para o folheto externo da 
membrana, onde são reconhecidos por um número de receptores nos 
fagócitos. Esses lipídios são também detectáveis pela ligação de uma 
proteína chamada anexina V; desse modo, a coloração para anexina 
V é usada comumente para identificar células apoptóticas. 
Mecanismos da Apoptose; 
Leticia Dorsa
Leticia Dorsa
Leticia Dorsa
 
 
G
a
b
ri
e
la
 T
o
m
a
si
 
Estudos de vermes mutantes permitiram a identificação de genes 
específicos (denominados genes ced, do inglês, cell death abnormal) que 
iniciam ou inibem a apoptose. 
O processo de apoptose pode ser dividido em; 
x Fase de iniciação, durante a qual algumas Caspases se tornam 
cataliticamente ativas, 
x Fase de execução, durante a qual outras Caspases iniciam a 
degradação de componentes celulares críticos. 
O início da apoptose ocorre principalmente por sinais originados de duas vias 
distintas: 
x Via intrínseca ou mitocondrial, envolve a ação de sensores e efetores 
da família Bcl-2, que induzem o extravasamento de proteínas 
mitocondriais. Estão também mostradas algumas das proteínas 
antiapoptóticas (reguladoras) que inibem o extravasamento das 
mitocôndrias e a ativação de Caspases dependente do Citocromo c 
na via mitocondrial. 
x Via extrínseca ou morte iniciada por receptor, a ligação dos receptores 
de morte leva à ativação direta das Caspases. Os reguladores dos 
receptores de morte mediados pela ativação das Caspases não estão 
mostrados. RE, retículo endoplasmático; TNF, fator de necrose tumoral. 
Essas vias são induzidas por diferentes estímulos e envolvem grupos diferentes 
de proteínas, embora haja entre elas alguma interconexão. As duas vias 
convergem para a ativação das Caspases, que são os mediadores reais da 
morte celular. 
 
 
G
a
b
ri
e
la
 T
o
m
a
si
 
Via Intrínseca (Mitocondrial) da Apoptose; 
A via mitocondrial é o principal mecanismo da apoptose em todas as células 
mamíferas. 
x Essa via de apoptose é o resultado do aumento de permeabilidade 
mitocondrial e liberação de moléculas pró-apoptóticas (indutoras de 
morte) dentro do citoplasma. 
x As mitocôndrias são organelas notáveis por conterem proteínas como o 
Citocromo c, essenciais para a vida, mas algumas dessas proteínas, 
quando liberadas dentro do citoplasma (uma indicação de que a 
célula não está saudável), iniciam o programa de suicídio da apoptose. 
x A liberação dessas proteínas mitocondriais é controlada por equilíbrio 
finamente orquestrado entre membros pró e antiapoptóticos da família 
Bcl de proteínas. Essa família foi chamada depois de Bcl-2, a qual foi 
identificada como um oncogene em linfoma de célula B. Existem mais 
de 20 membros da família Bcl e a maioria deles regula a apoptose. 
x Fatores de crescimento e outros sinais de sobrevivência estimulam a 
produção de proteínas antiapoptóticas, principalmente Bcl-2, Bcl-x e 
Mcl-1. Essas proteínas residem normalmente no citoplasma e nas 
membranas mitocondriais, onde controlam a permeabilidade 
mitocondrial e impedem o extravasamento de proteínas mitocondriais 
que possuam capacidade de disparar a morte celular. 
x Quando as células são privadas de sinais de sobrevivência ou seu DNA 
é lesado, ou proteínas anormalmente dobradas induzem ao estresse do 
retículo endoplasmático, os sensores de lesão ou estresse são ativados. 
Esses sensores também são membros da família Bcl e incluem as 
proteínas Bim, Bid e Bad. Os sensores, por sua vez, ativam dois efetores 
críticos (pró-apoptóticos), Bax e Bak, que formam oligômeros que se 
inserem na membrana mitocondrial e criam canais permitindo que as 
proteínas da membrana mitocondrial interna extravasem para o 
citoplasma. 
x As proteínas apenas BH3 podem também se ligar a Bcl-2 e Bcl-x e 
bloquear suas funções, declinando, ao mesmo tempo, a síntese de 
ambas. O resultado final da ativação Bax-Bak, em conjunto com a 
perda das funções protetoras dos membros antiapoptóticos da família 
Bcl, é a liberação para o citoplasma de várias proteínas mitocondriais 
que podem ativar a cascata de Caspases. Uma dessas proteínas é o 
Citocromo c. Uma vez liberado no citosol, o Citocromo c liga-se a uma 
proteína chamada Apaf-1 que forma o Apoptossomo. 
x Esse complexo é capaz de se ligar à caspase-9, a Caspases 
desencadeante crítica da via mitocondrial, e a enzima cliva moléculas 
adjacentes de caspase-9, iniciando, assim, um processo de 
autoamplificação. Outras proteínas mitocondriais, com nomes 
misteriosos como Smac/DIABLO, entram no citoplasma, onde se ligam e 
 
 
G
a
b
ri
e
la
 T
o
m
a
si
 
neutralizam as proteínas citoplasmáticas que funcionam como 
inibidores fisiológicos da apoptose (denominadas IAPs). 
x A função normal das IAPs é bloquear a ativação das Caspases, 
incluindo executoras como a caspase-3, e manter as células vivas. 
x Portanto, a neutralização dessas IAPs permite o início da cascata de 
Caspases. 
 
 
 
 
 
 
 
 
Fatores de crescimento e 
outros sinais 
Desequilíbrio entre fatores 
pró e antiapoptóticos, 
Diminui a produção de 
prot. antiapoptóticas 
como Bcl-2, Bcl-x e Mcl-1. 
Aumenta a produção de 
proteínas pró-apoptóticas 
como Bax e Bak 
Estas criam canais na 
membrana mitocondrial 
que permite que as prot 
internas dessa organela 
extravasem 
Citocromo C liberado no 
citosol 
Citocromo C ligado a 
Apaf-1 --> Apoptossoma 
Esse complexo liga-se a 
Caspase-9 
Cliva moléculas e 
aumenta a liberação de 
moléculas pró-
apoptóticas 
Smac/DIABLO neutraliza 
inibidores fisiológicos da 
apoptose, como IAPs. 
Apoptose 
 
 
G
a
b
ri
e
la
 T
o
m
a
si
 
Via Extrínseca da Apoptose (Morte Iniciada por Receptor) 
Esta via é iniciada pelo envolvimento dos receptores de morte da membrana 
plasmática em uma variedade de células. 
x Os receptores de morte mais bem conhecidos são o receptor TNF tipo 1 
(TNFR1) e uma proteína relacionada denominada Fas (CD95) 
O mecanismo de apoptose induzido por esses receptores de morte é bem 
ilustrado pelo Fas, um receptor de morte expresso em muitos tipos celulares. O 
ligante para Fas é chamado de Fas ligante (FasL). 
x O FasL é expressado nas células T que reconhecem antígenos próprios 
(e agem eliminando os linfócitos autorreativos) e alguns linfócitos T 
citotóxicos (que eliminam células tumorais e infectadas por vírus). 
x Quando o FasL se liga ao Fas, três ou mais moléculas de Fas se reúnem e 
seus domínios de morte citoplasmáticos formam um sítio de ligação 
para uma proteína adaptadora que também contém um domínio de 
morte e é denominada FADD. 
x A FADD, que é aderida aos receptores de morte, por sua vez, liga-se a 
uma forma inativa da caspase-10 novamente através de um domínio 
de morte. Múltiplas moléculas de pró-caspase-10 são então trazidas 
para a proximidade e se clivam entre si para gerar caspase-10 ativa. 
x A enzima então inicia a cascata de ativação de Caspases através de 
clivagem, ativando, desse modo, outras pró-Caspases; as enzimas 
ativas medeiam a fase de execução da apoptose. 
x Essa via de apoptose pode ser iniciada por uma proteína chamada 
FLIP, que se liga à prócaspase10, mas que não pode clivar e ativar a 
Caspases porque é desprovida de domínio protease, 
x Alguns vírus e células normais produzem FLIP e usam este inibidor para se 
protegerem da apoptose mediada por Fas. 
 
 
G
a
b
ri
e
la
 T
o
m
a
si
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A Fase de Execução da Apoptose 
As duas vias de iniciação convergem para uma cascata de ativação de 
Caspases que modulam a fase final da apoptose. 
x Como já vimos, a via mitocondrial leva à ativação de caspase-9 
desencadeante e a via de receptor de morte, às Caspases 8 e 10 
desencadeantes. 
x Depois que uma Caspases desencadeante é clivada para gerar sua 
forma ativa, o programa enzimático de morte é posto em movimento 
por ativação rápida e sequencial das Caspases executoras. As 
Receptor Fas Ligação do Fas Ligante (FasL) 
3 ou mais moléculas 
de Fas se reúnem 
formando um sítio de 
ligação para uma 
prot. adaptada FADD 
Liga-se a Procaspase 
10, que é a forma 
inativa da Caspase 10 
Ativação da Caspase 
10 pela clivagem da 
procaspase 10. 
Cascata de ativação 
de caspases com as 
clivagens 
 
 
G
a
b
ri
e
la
 T
o
m
a
si
 
Caspases executoras, como as caspases-3 e -6, atuam em muitos 
componentes celulares. 
x Por exemplo, uma vez ativadas, essas Caspases clivam um inibidor de 
uma DNase citoplasmática, tornando-a enzimaticamente ativa; esta 
enzima induz a clivagem típica do DNA em fragmentos do tamanho de 
nucleossomas, descrito anteriormente Æ endonucleases. 
x As Caspases também degradam os componentes estruturais da matriz 
nuclear, promovendo, assim, a fragmentação do núcleo. 
x Algumas das etapas da apoptose não estão bem definidas. 
Remoção das Células Mortas 
A formação de corpos apoptóticos quebra as células em fragmentos menores 
que são comestíveis para os fagócitos. 
x As células apoptóticas e seus fragmentos sofrem também várias 
alterações em suas membranas que promovem ativamente sua 
fagocitose de tal modo que são removidos antes de sofrer necrose e 
liberar seus conteúdos (o que resultaria em inflamação lesiva). 
x Em células saudáveis, a fosfatidilserina está presente no folheto interno 
da membrana plasmática, mas nas células apoptóticas este fosfolipídio 
move-se para fora e é expresso na camada externa da membrana, 
onde é reconhecido por vários receptores dos macrófagos. As células 
que estão morrendo por apoptose secretam fatores solúveis que 
recrutam os fagócitos. 
x Alguns corpos apoptóticos expressam trombospondina, uma 
glicoproteína adesiva que é reconhecida pelos fagócitos, e os próprios 
macrófagos podem produzir proteínas que se ligam às células 
apoptóticas (mas não às células vivas) e direcionam, assim, as células 
mortas para o engolfamento. 
x Os corpos apoptóticos podem também ser revestidos por anticorpos 
naturais e proteínas do sistema 
complemento, notavelmente 
C1q, os quais são reconhecidos 
pelos fagócitos. 
x Esse processo de fagocitose das 
células apoptóticas é tão 
eficiente que as células mortas 
desaparecem, dentro de 
minutos, sem deixar traços, e a 
inflamação é ausente mesmo em 
face da extensa apoptose. 
 
 
 
 
 
G
a
b
ri
e
la
 T
o
m
a
si
 
Exemplos de Apoptose 
Privação de Fator de Crescimento. As células sensíveis a hormônios privadas de 
um hormônio relevante, os linfócitos que não são estimulados por antígenos e 
citocinas e os neurônios privados de fator de crescimento nervoso, morrem por 
apoptose. Em todas essas situações, a apoptose é iniciada pela via intrínseca 
(mitocondrial) e é atribuível à diminuição de síntese de Bcl-2 e Bcl-x, ativação 
de Bim e outros membros pró-apoptóticos da família Bcl. 
Lesão de DNA. A exposição das células à radiação ou a agentes 
quimioterápicos induz apoptose por um mecanismo que é iniciado por lesão 
de DNA (estresse genotóxico) e que envolve o gene supressor tumoral p53. A 
proteína p53 acumula-se quando o DNA é lesado e interrompe o ciclo celular 
(na fase G1) para conceder tempo para o reparo. Contudo, se a lesão for 
muito intensa para ser reparada com sucesso, o p53 desencadeia a apoptose. 
Quando o p53 está mutado ou ausente (como em certos cânceres), ele é 
incapaz de induzir apoptose, favorecendo a sobrevivência das células com o 
DNA lesado. Em tais células, a lesão de DNA pode resultar em mutações ou 
translocações que levam à transformação neoplásica. Portanto, o p53 atua 
como chave fundamental da “vida ou morte” no caso do estresse 
genotóxico. O mecanismo pelo qual o p53 desencadeia a maquinaria efetora 
da morte distal – as caspases – é complexo, mas parece envolver sua função 
na ativação da transcrição. Dentre as proteínas cuja produção é estimulada 
pelo p53 estão vários membros da família Bcl, notavelmente Bax, Bak e 
algumas proteínas apenas BH3. 
Proteínas Anormalmente Dobradas. As chaperonas no retículo endoplasmático 
controlam o dobramento de proteínas recém-sintetizadas, e os polipeptídios 
mal dobrados são ubiquitinados e direcionados para a proteólise, nos 
proteossomas. Se, contudo, proteínas não dobradas ou anormalmente 
dobradas se acumulam no retículo endoplasmático, devido a mutações 
herdadas ou ao estresse, elas desencadeiam um número de respostas 
celulares, coletivamente chamadas de resposta de proteína não dobrada. 
Essa resposta ativa via de sinalização que aumentam a produção de 
chaperonas, aumenta a degradação proteossômica das proteínas anormais e 
diminui a translação da proteína, reduzindo, assim, a carga de proteínas 
anormalmente dobradas na célula. Entretanto, se essa resposta citoprotetora 
for incapaz de lidar com o acúmulo de proteínas anormalmente dobradas, a 
célula ativa as caspases e induz a apoptose. Esse processo é conhecido como 
estresse de retículo endoplasmático. O acúmulo intracelular de proteínas 
anormalmente dobradas, causado por mutações genéticas, envelhecimento, 
ou fatores ambientais desconhecidos, é atualmente reconhecido como uma 
característica de várias doenças neurodegenerativas, incluindo as de 
Alzheimer, Huntington e Parkinson e, provavelmente, diabetes tipo 2. 
 
 
G
a
b
ri
e
la
 T
o
m
a
si
 
A privação de glicose e oxigênio, e estresse, como calor, também resultam 
em proteína mal dobrada, que culmina em lesão e morte celular. 
Apoptose Induzida pela Família de Receptores TNF. O FasL nas células T se liga 
ao Fas dos mesmos linfócitos ou linfócitos vizinhos. Essa interação atua na 
eliminação de linfócitos que reconhecem antígenos próprios, e mutações que 
afetam o Fas ou FasL resultam em doenças autoimunes. A citocina TNF é um 
importante mediador da reação inflamatória, mas ela é capaz, também, de 
induzir apoptose. O nome “fator de necrose tumoral” surgiu não porque a 
citocina elimina as células tumorais diretamente, mas porque ela induz a 
trombose dos vasos sanguíneos do tumor, o que resulta em morte do tumor por 
isquemia. De fato, as principais funções fisiológicas do TNF são mediadas não 
por induzir apoptose, mas por ativar o importante fator de transcrição NF-κB 
(fator nuclear-κB), que promove a sobrevida celular estimulando a síntese de 
membros antiapoptóticos da família Bcl-2 e, ativa uma série de respostas 
inflamatórias. 
Apoptose Mediada por Linfócitos T Citotóxicos. Os linfócitos T citotóxicos (LTCs) 
reconhecem antígenos estranhos, apresentados na superfície de células 
hospedeiras infectadas. Sob ativação, os LTCs secretam perfurina, uma 
molécula formadora de poro transmembrana, a qual promove a entrada de 
grânulos do LTC contendo serina-proteases chamadas granzimas. As granzimas 
têm a capacidade de clivar proteínas em resíduos de aspartato, ativando, 
assim, uma série de caspases celulares. Desse modo, o LTC destrói células-alvo 
diretamente, induzindo a fase efetora da apoptose. Os LTCs expressam 
também FasL na sua superfície e podem destruir células-alvo através da 
ligação de receptores de Fas. 
Distúrbios Associados à Apoptose Desregulada 
A apoptose desregulada tem sido associada à explicação para uma ampla 
gama de doenças. 
Distúrbiosassociados com apoptose defeituosa e aumento da sobrevida 
celular. Uma taxa impropriamente baixa de apoptose permite a sobrevida de 
células anormais, com uma série de consequências. 
x Por exemplo, se células que exibem mutações em p53 forem 
submetidas à lesão de DNA, elas, além de não morrerem, ficarão 
susceptíveis ao acúmulo de mutações devido ao DNA defeituoso, e 
essas anormalidades darão origem ao câncer. 
A importância da apoptose na prevenção do desenvolvimento do câncer é 
enfatizada pelo fato de que a mutação do p53 é a anomalia genética mais 
comum encontrada em cânceres humanos, 
 
 
G
a
b
ri
e
la
 T
o
m
a
si
 
x Em outras situações, a apoptose defeituosa resulta em falha para 
eliminar células potencialmente danosas, como os linfócitos que podem 
reagir contra os próprios antígenos e falha em eliminar células mortas, 
uma fonte potencial de antígenos próprios. 
x Portanto, a apoptose defeituosa pode ser à base dos distúrbios 
autoimunes, 
Distúrbios associados com o aumento da apoptose e morte celular excessiva. 
Essas doenças caracterizam-se por uma perda de células e incluem 
doenças neurodegenerativas, manifestadas por perda de grupos específicos 
de neurônios, nos quais a apoptose é causada por mutações e proteínas 
anormalmente dobradas; lesão isquêmica, como no infarto miocárdico e 
acidente vascular cerebral; e morte de células infectadas por vírus, em muitas 
infecções virais.