Dor e Nocicepção - Aula 7

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Dor e Nocicepção
Liz Schettini e Nathália Oliveira
Bioquímica
 
 Existem algumas síndromes genéticas que fazem a dessensibilização completa dessas fibras nervosas ou diminuem a capacidade de produção de moléculas importantes para a neurotransmissão.
· Dor: é uma experiencia sensorial e emocional desagradável que está associada a lesões reais ou potenciais. A percepção da dor é subjetiva, possuindo componentes afetivos e emocionais.
· Nocicepção: é o reconhecimento de sinais dolorosos pelo sistema nervoso que formulam informações relacionadas à lesão (componente fisiológico da dor)
	Dor Rápida
	Dor lenta
	· Em pontada, bem localizada
· Fibras A-delta
· Mielinizadas, condução rápida (12-30m/s)
· Mecanorreceptores de alto limiar
· Nociceptores unimodais (ativados por estímulos específicos)
	· Em queimação, mal localizada e difusa
· Fibras C
· Não mielinizadas, condução lenta (0,5-2m/s)
· Receptores mecânicos, térmicos e químicos
· Nociceptores polimodais (podem responder a vários tipos de estímulos)
 As fibras nervosas periféricas transferem potenciais de ação gerado para o SNC. Temos dois tipos de fibras: a A-delta (mielinizadas, dor rápida), e as fibras C (não mielinizadas, dor lenta). OBS.: na verdade tem outros tipos de fibras, mas essas duas são as mais importantes. A fibra A-beta ,por exemplo, está relacionada com receptores que recebem pouca transmissão de dor, é mais mecânica, por isso quando a gente aplica pressão no local da dor ela melhora, mas elas são bem menos moduladoras que as fibras C e A-delta.
 A transdução é a transformação de estímulo externo (mecânico, térmico, químico) em estímulo elétrico (potencial de ação). Os receptores periféricos são terminações nervosas livres especializadas em reconhecer estímulos de origens distintas (alto limiar), difíceis de serem estudados. 
 O estímulo depende do tipo de nociceptor vai gerar uma potencial de ação que será transmitido para o SNC. Alguns nociceptores podem apresentar hiperalgesia (sensibilização exacerbada), onde o estímulo doloroso é superestimado em relação ao potencial de ação, e ele não sofre adaptação. OBS.: isso é diferente de alodinia, que é quando a gente tem dor sem estímulo doloroso.
 Esses neurônios estimulados pelos nociceptores são neurônios sensoriais de primeira ordem e a função deles é preservar a homeostasia tecidual: todo esse mecanismo da percepção e produção de moléculas é uma necessidade do organismo de garantir a proteção, então esses neurônios estão amplamente distribuídos pelo organismo.
Tipos de nociceptores:
· Mecanorreceptores: fibras A-delta (estiramento mecânico intenso)
· Termorreceptores: Fibras A-delta (temperaturas extremas)
· Polimodais: fibras C (térmico, químico e mecânico)
· Silenciosos: fibras C (estímulos químicos mais relacionados a inflamação) 
 A transmissão iônica é importante. Quando falamos de ativação de nociceptores, o transporte de íons é fundamental para que haja a abertura de canais, e esses canais transmitem o estímulo. Um exemplo clássico é a isquemia, onde a gente tem a produção de ácido lático. Não é ele que vai gerar dor, o que gera dor é o excesso da produção de hidrogênio pela oxirredução feita pela enzima lactato-desidrogenase, esse hidrogênio concentrado ativa os canais iônicos nociceptivos gerando dor. 
Os canais de cátion associados a receptor de potencial de transitório (TRP -> 6 famílias diferentes associadas a proteínas que vão resposdem a estímulos diferentes). Expressos nas terminações sensoriais e nociceptoricas. Respondem a diferentes variações de temperatura.
 Além dos TRPs nós temos um grande número de nociceptores, além dos TRPs que vão estar associados a diferentes mediadores químicos, então várias moléculas diferentes podem ativar esses diretamente canais iônicos (ATP, serotonina etc) ou indiretamente via proteína G (bradicinina, prostaglandinas, NGF)
 As células que recebem esse estímulo (por dano ou pela ativação dos nociceptores) ativam um conjunto de enzimas, que vão degradar várias moléculas. Por exemplo a relação da produção dos eicosanoides que vimos na aula passada: enzimas que ativam a degradação dos ácidos graxos para produzir esses eicosanoides. Temos também a ativação dos cininogênios (são pequenos polipeptídicos derivados da calicreína, uma substância presente no plasma), para produção de cininas, e aí temos a produção de bradicinina (que pode se exacerbar e ativar a cicloxigenases, lipoxigenases, aumentando a produção de várias moléculas além dos eicosanoides). 
 A produção dessas moléculas é desencadeada pela ação de enzimas proteolíticas (essas enzimas já estão presentes nas células, mas é preciso um estímulo para que elas se ativem) que vão sensibilizar nossos nociceptores. As substâncias químicas estimulam especialmente a dor lenta (cininas). A bradicinina parece ser o agente mais importante na determinação da dor por lesão tecidual. 
 
 Quando essas enzimas são ativas, elas degradam moléculas que estão presentes nas células (igual aos eicosanoides). Além de substâncias “danosas” nós temos a produção de endorfinas (Neuropeptídios opioides) que também vem dessa degradação enzimática, mas com um objetivo de inibir essas excitação dos nociceptores. 
 Quando vem o estímulo de um nociceptor a enzima se torna ativa, as vezes o nociceptor não está presente na célula que tem determinada enzima, mas a atividade dessa enzima numa célula que tem esse nociceptor pode fazer com que essa enzima seja ativada naquela célula e a produção dessas moléculas comecem, por exemplo, no sistema imunológico até que essas enzimas possam ser liberadas no plasma. Por exemplo, um macrófago residente de um tecido, recebeu naquele tecido um estímulo que ativaram os nociceptores -> que ativaram enzimas -> então os macrófagos residentes passaram a produzir moléculas que gerariam potenciais de ação que geram dor. Esses macrófagos são os únicos a responder e a gerar potencial de ação? Não porque as moléculas produzidas pelos macrófagos aumentam a permeabilidade da membrana dos macrófagos, e moléculas que estavam no citosol do macrófago saem e começam a ativar outras células. 
 Neuropeptídios opioides: 
· Beta-endorfinas
· Encefalinas 
· Dinorfinas
 Interneurônios opioidérgicos que liberam encefalina e dinorfina inibem pré-sinapticamente a liberação de nerot. Excitatórios (ação analgésica), agindo em receptores µ, kappa e delta (que são os alvos de alguns analgésicos), ou seja eles inibem essa excitação.
 Nós temos um estímulo que pode ser transmitido pelas fibras C (químicos) e temos vários tipos de moléculas produzidas gerando um potencial de ação e a excitação de neurônios para que haja interpretação e ação desses estímulo da dor. E nosso sistema nervoso tenta cessar esse estímulo excitatório pela produção de neurotransmissores (GABA, glutamato, serotonina) e das endorfinas. Os opioides agem quando existe a produção desses neuropeptideos. Já os analgésicos mais comuns agem nos mediadores pré-formados ou em produtos presentes nas células periféricas. 
 Esses receptores opioides são receptores proteicos metabotrópicos (ativados quando existe a produção de neuropeptídios). Existem 4 classes:
· µ
· Delta
· Kappa 
· Orfanina
 A morfina é um grande exemplo, já que ela se liga com grande afinidade aos receptores µ (classe diversificada e abundantemente distribuída). Esses receptores são ligados a proteína G tentando reverter toda a sinalização celular ativada nas células não neuronais que foram estimuladas pelos nociceptores (inibem a abertura dos canais de cálcio, abrem canais de potássio e reduzem a estabilidade que estava ocorre, ou seja, tem um efeito global inibitório nas funções celulares) 
 Todos os mediadores nas células periféricas (bradicinina, prostaglandina, opioides etc) ativam proteínas quinases (A e C) e essa ativação das proteínas quinases fazem a ativação de AMPc. Os opioides fazem a inibição dessa produção, os receptores quinases ligados a proteína G inibe a produção de AMPC. Os canais iônicos vão ser modulados para que não haja a continuidadeda produção de cálcio para que não haja a ativação dos TRPs.
 Os principais opioides endógenos são:
· Betaendorfina: derivada da POMC que vem do estímulo para produção do ACTH (ela é composta por ACTH, beta lipotrofina e beta endorfina)
· Encefalina: que é também expressa como pró-encefalina
· Morfina