Fisiopatologia do câncer I

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Fisiopatologia do câncer I Prof. MSc. Brunno Pinho
Currículo
- Bacharel em farmácia (Cesupa);
- Especialista em farmácia hospitalar e
farmácia clínica (Instituto Racine-SP);
- Especialista em farmacologia clínica
(UFPA);
- Especializando em metodologias ativas
(Unama);
- Mestre em ciências farmacêuticas
(UFPA).
Sumário
- Cuidados paliativos
- Tumores benignos x malignos.
Caso clinico
J.A.B., 70 anos, está internado há cerca de 25
dias na enfermaria de clínica médica.
Internou para investigação de síndrome
consumptiva de início há 5 meses. A
hipótese diagnóstica é de CA de cólon, com
metástase hepática, pulmonar e óssea. Após
avaliação da equipe de Oncologia, foi
decidido a não realização de quimioterapia
ou de outras medidas, devido ao estágio
avançado da doença e provável não
funcionalidade da terapia.
Caso clinico
Paciente evolui com dor de grau 8 em EVA,
alimenta-se pouco e apresenta constante
cansaço. Há 5 dias está com tosse produtiva,
febre, dispneia e exames laboratoriais
confirmam pneumonia. Em uso de ATB de
amplo espectro, porém com baixa resposta
clínica-laboratorial.
Caso clinico
1) O que podemos fazer pelo paciente?
2) O paciente está em cuidados paliativos?
O que seria essa modalidade de
cuidado?
3) Qual poderia ser a sua contribuição
profissional para esse caso?
Cuidados paliativos
“(...) é uma abordagem para a melhoria da qualidade de vida
de pacientes e familiares que enfrentam uma doença
ameaçadora à vida, através da prevenção e do alívio do
sofrimento. Requer a identificação precoce e impecável
avaliação e tratamento da dor e outros problemas físicos,
psicossociais e espirituais.”
(OMS, 2007)
Cuidados paliativos
- OMS indica a ocorrência de 8,2 milhões de mortes por câncer
em 2012 e estima 13,2 milhões em 2030;
- Estima-se que 650 mil indivíduos necessitem recorrer a essa
modalidade de cuidado, sendo 80% relacionados com câncer;
- Resolução n. 41/2018 (MS) regulamente diretrizes para a
organização dos cuidados paliativos no SUS.
Cuidados paliativos
Princípios
(1) Alívio dos sintomas;
(2) Morte como processo natural;
(3) Não se trata de eutanásia, suicídio assistido e nem de distanásia;
(4) Aspectos psicoespirituais e cuidado global do paciente;
(5) Proporcionar vivência mais próxima da realidade do paciente.
Cuidados paliativos
Princípios
(6) Suporte familiar;
(7) Abordagem multiprofissional;
(8) Atuação na qualidade de vida;
(9) Início concomitante com medidas de prolongamento de vida.
Cuidados paliativos
Quando e para quem iniciar?
- Ao diagnóstico de qualquer doença ameaçadora à vida.
Cuidados paliativos
Critérios de referência do paciente com câncer – Lancet (2016)
1. Síntomas físicos graves (ex.: dor, dispneia ou náusea, com ESAS> ou
=7);
2. Sintomas emocionais graves (ex.: Depressão, ansiedade, com ESAS: ou
=7);
3. Paciente solicita eutanásia;
4. Sofrimento espiritual ou existencial;
5. Necessidade de assistência na tomada de decisão ou planejamento
de cuidado;
Cuidados paliativos
Critérios de referência do paciente com câncer – Lancet (2016)
6. Paciente solicita cuidados paliativos;
7. Presença de delirium;
8. Presença de metástases cerebrais ou leptomeníngeas;
9. Presença de compressão medular;
10. Três meses após diagnóstico de CA avançado ou refratário a
tratamento, em paciente com sobrevida menor ou igual a 1 ano;
11. Diagnóstico de CA avançado em progressão, em vigência de QT de
segunda linha.
Cuidados paliativos
Atuação equipe multiprofissional
Cuidados paliativos
Atuação equipe multiprofissional
Fisioterapia
- Atenção para limitações
funcionais;
- Prevenção de síndrome de
imobilização;
- Metas envolvem preservação
da função motora e melhora
da independência funcional.
Cuidados paliativos
Atuação equipe multiprofissional
Enfermagem
- Traça plano de cuidados,
envolvendo uso de medicações e
dispositivos e realização de curativos;
- Orienta adequação de residência
e instrui cuidadores;
- Estímulo ao auto-cuidado.
Cuidados paliativos
Atuação equipe multiprofissional
Farmácia
- Avaliação da adequação de
estratégias terapêuticas;
- Orientação a familiares sobre
importância da adesão e da auto-
medicação;
- Assegura o acesso a
medicamentos e o seu uso
racional.
Cuidados paliativos
Atuação equipe multiprofissional
Biomedicina
- Adequação de procedimentos de
coleta, manuseio e transporte de
amostras biológicas;
- Ajuste de fluxos e celeridade em
processos para auxiliar tomadas
de decisão.
Caso clinico
1) O que podemos fazer pelo paciente?
2) O paciente está em cuidados paliativos?
O que seria essa modalidade de
cuidado?
3) Qual poderia ser a sua contribuição
profissional para esse caso?
Tumores benignos x 
malignos
Caso clinico
J.P.B., 51 anos, sexo masculino, foi atendido
em serviço de saúde com queixa de lesão
nodular em região cervical anterior,
percebido há 3 meses e de crescimento
lento e progressivo, sem outros sintomas.
Ao exame físico, evidenciou-se formação de
consistência endurecida ao nível da
cartilagem cricóide, indolor, móvel à
deglutição, sem outras massas ou
linfonodos aumentados.
Caso clinico
O exame laringoscópico indireto não
evidenciou lesão em orofaringe, supraglote
ou glote. TC evidenciou lesão hiperdensa,
circunscrita e com pequena área calcificada.
Caso clinico
Perguntas
1) A lesão é um tumor?
2) O tumor é benigno ou maligno? Por
que?
3) Quais as principais diferenças entre TU
benignos e malignos?
Nomenclatura
Neoplasia (ou Neoplasma)
- Significa “novo crescimento”;
- Massa anormal de tecido, com crescimento
excessivo, não coordenado e persistente;
- O termo se iguala a palavra Tumor;
- Pode ser dividido em benigno ou maligno.
Nomenclatura
Benignidade x Malignidade
- Características micro e macroscópicas são
inocentes;
- Gera nódulos localizados, podendo em
algumas situações serem responsáveis por
doenças graves.
Nomenclatura
Benignidade x Malignidade
- Referidos coletivamente como câncer;
- Lesão possui característica invasiva e de
destruição de estruturas adjacentes,
podendo se disseminar para sítios distantes;
- Possui risco importante de morte.
Tumores
Composição básica
- Células neoplásicas clonais (parênquima);
- Estroma reativo feito de tecido conjuntivo,
vasos sanguíneos e células imunes.
Tumores
Tumores
Tumores
Parênquima // Estroma
- Crescimento dependente do estroma;
- Suporte estromal escasso promove a
formação de tumor mole e carnoso;
- Maior quantidade de estroma promove a
formação de TU desmoplásicos.
Nomenclatura
TU benignos mesenquimais
- Sufixo –oma à célula de origem.
- Ex.: Fibroma (tecidos fibrosos) e condroma
(tecido cartilaginoso);
- Exceções: melanócitos: melanoma (maligno)
gliócitos: glioma (maligno).
Nomenclatura
TU benignos epiteliais
- Apresentam maior complexidade, pois
classificação depende de células de origem,
ou padrão micro/macroscópico;
- Ex.: (1) Epitélio glandular: Adenoma
(2) Epitélio com aspecto macroscópico 
f formando papilas: Papiloma.
Nomenclatura
TU malignos mesenquimais
- Sufixo –sarcoma à célula de origem;
- Ex.: Fibrossarcoma, condrossarcoma e
rabdomiossarrcoma.
Nomenclatura
TU malignos epiteliais
- Termo carcinoma associado à célula de
origem;
- Variedade de tecido epitelial no corpo torna
a nomenclatura comum, mesmo em
diferentes regiões;
- Ex.: CA de epiderme, CA de células dos
túbulos renais e CA de céls de revestimento
do TGI.
Nomenclatura
TU malignos epiteliais
- Complementação do nome pode apresentar
mais informações sobre o CA;
- Ex.: (1) Carcinoma de céls. escamosas;
(2) Adenocarcinoma.
Nomenclatura
TU de céls. sanguíneas e céls. relacionadas
- Células hematopoiéticas: Leucemias;
- Tecido linfoide: Linfomas.
Nomenclatura
TU mistos
- Normalmente céls. Parenquimatosa
possuem semelhança, pois derivam de uma
única célula (monoclonal);
-Incomumente ocorre diferenciação
divergente de duas linhagens, criando
tumores mistos.
Nomenclatura
Teratomas
- Oriundos de céls. Totipotentes, com
possibilidade de posterior diferenciação;
- Mimetizam tecidos como ósseo, muscular,
epitelial e adiposo.
Critérios de diferenciação 
entre tumores benignos e 
malignos
Características do TU
Critérios TU benigno x TU maligno
- Diferenciação celular e anaplasia;
- Taxa de crescimento;
- Invasão local;
- Metástases.
Diferenciação e Anaplasia
- Correspondência morfofuncional entre céls.
parenquimatosas e céls. do parênquima
neoplásico;
- Falta de diferenciação é denominada
anaplasia.
Diferenciação e Anaplasia
- TU benignos, normalmente, são bem
diferenciados;
- Apresentando taxa de mitose reduzida e
configuração normal;
- Ex.: Lipoma
Diferenciação e Anaplasia
- TU malignos apresentam variedade de
diferenciação;
- Diagnóstico morfológico de malignidade
em TU bem diferenciado é de grande
dificuldade;
- Por sua vez, a falta de diferenciação é
considerada marca registrada da
malignidade.
Diferenciação e Anaplasia
Características associadas a anaplasia:
- Pleomorfismo: variação de tamanho e forma
Diferenciação e Anaplasia
Características associadas a anaplasia:
- Morfologia nuclear anormal: Razão núcleo-
citoplasma alterada de 1:6 a até 1:1
Diferenciação e Anaplasia
Características associadas a anaplasia:
- Intensa atividade mitótica
Diferenciação e Anaplasia
Características associadas a anaplasia:
- Céls. gigantes tumorais
Diferenciação e Anaplasia
Metaplasia e displasia
(1) Substituição de um tipo celular por outro;
(2) Crescimento desordenado.
Tumores benignos x 
malignos
Taxa de crescimento
- Ciclo celular desordenado porém não
acelerado;
- Determinada por três fatores:
(1) Tempo de duplicação das céls. Tumorais;
(2) Fração das céls. Tumorais que se encontram
no grupo replicativo;
(3) Taxa com que as células são perdidas ou
morrem.
Taxa de crescimento
- Existem diferentes taxas de crescimento
dentro de TU malignos;
- A taxa de crescimento das céls. tumorais
determina a susceptibilidade do TU à
quimioterapia;
- Taxa pode variar com o tempo, devido a
fatores como estimulação hormonal,
suprimento sanguíneo e outros.
Invasão local
- Importante característica para diferenciar TU
malignos de benignos;
- Maioria dos TU benignos não são invasivos,
principalmente devido à formação de
cápsula fibrosa;
- TU malignos não reconhecem barreiras
anatômicas, infiltrando-se em tecidos
adjacentes.
Metástase
- Implantes tumorais descontínuos com o
tumor primário;
- Assinalam de forma inequívoca um TU
maligno;
- Em geral, quanto mais agressivo o TU maior a
chance de metastizar;
- Vias de disseminação podem ser por implante
direto, disseminação linfática e/ou
hematológica.
Caso clinico
Perguntas
1) A lesão é um tumor?
2) O tumor é benigno ou maligno? Por
que?
3) Quais as principais diferenças entre TU
benignos e malignos?
Principais diferenças
Características Benigno Maligno
Diferenciação/anaplasia Bem diferenciado; 
estrutura típica do 
tecido original
Indiferenciado e com 
anaplasia; estrutura 
atípica
Taxa de crescimento Progressivo e lento Errático, lento ou rápido
Invasão local Massas coesivas, 
expansíveis e bem 
demarcadas
Massas expansíveis que 
se infiltram no tecido 
vizinho
Metástase Ausente Presente
Bases moleculares do 
câncer
Caso clinico
H.C.L., 60 anos, sexo masculino, branco,
casado, aposentado, natural e procedente
de Altamira. Comparece à consultório com
queixa de astenia, fadiga e perda de peso.
Refere ter sorologia negativa para HIV,
porém não sabe informar sobre resultado
de outras sorologias. Refere hábito etilista,
tabagista (1 maço/dia), consumo frequente
de carne assada e de amendoim.
Caso clinico
Ao exame físico: Fígado palpável, indolor, de
bordas irregulares, superfície nodular e
consistência endurecida. USG: Nódulo de
caráter heterogêneo, com regiões de
diferentes graus de ecogenicidade,
localizado em lobo hepático direito.
Caso clinico
Perguntas
1) O TU é benigno ou maligno?
2) O TU apresenta relação com seus hábitos
de vida?
3) Quais hábitos de vida apresentam risco
para o desenvolvimento de TU?
4) Qual o mecanismo carcinogênico de
desenvolvimento tumoral?
Bases moleculares do câncer
- A base da carcinogênese envolve o dano
genético não letal em célula única
(monoclonal);
- Danos genéticos afetam quatro classes de
genes reguladores:
(1) Proto-oncogenes;
(2) Genes supressores de tumores;
(3) Genes de regulação de morte programada;
(4) Genes de reparo de DNA.
Bases moleculares do câncer
- Carcinogênese ocorre em várias etapas,
resultando do acúmulo de múltiplas
mutações em genes alvos;
- Mutações ocasionam sete alterações
fundamentais que determinam o fenótipo
maligno.
Bases moleculares do câncer
Alterações fundamentais
(1) Autossuficiência no crescimento;
(2) Insensibilidade aos sinais inibitórios de
crescimento;
(3) Evasão da apoptose;
(4) Potencial de replicação ilimitado;
(5) Estímulo à angiogênese;
(6) Capacidade de invasão tecidual e de
metastizar;
(7) Defeitos no reparo do DNA.
Bases moleculares do câncer
Autossuficiência no crescimento
- Oncogenes x Proto-oncogenes;
- Genes relacionados com a proliferação
celular;
- Alteração de proto-oncogenes promovem a
hiperproliferação celular.
Bases moleculares do câncer
Bases moleculares do câncer
Bases moleculares do câncer
Insensibilidade à inibição de crescimento
- Genes supressores de tumores;
- Moldam rede regulatória de controle de
proliferação;
- Rede regulatória reconhece o estresse
genotóxico e responde finalizando a
proliferação.
Efeito pós-mutação pontual de p53:
- Anulação da capacidade
transcricional;
- Perda da capacidade de ligação e
ativação de outros genes.
As funções da p53 podem ser
inativadas por mutações somáticas
e hereditárias, também por ação de
proteínas virais.
Bases moleculares do câncer
Evasão da apoptose
Bases moleculares do câncer
Potencial de replicação ilimitado: telomerase
- Encurtamento de telômeros limita a
capacidade de duplicação celular;
- Desativação de pontos de checagem ativa
mecanismo complementar e promove a
catástrofe mitótica;
- Célula neoplásica reativadora de telomerase,
consegue escapar de mecanismos de
limitação de replicação.
Bases moleculares do câncer
Angiogênese
Bases moleculares do câncer
Angiogênese
- TU podem estimular neoangiogênese a partir
de capilares previamente existentes;
- Formação de vasos anormais garante o
suporte de oxigênio e nutrientes;
- Céls. Endoteliais estimulam o crescimento
tumoral.
Bases moleculares do câncer
Invasão e metástase
Bases moleculares do câncer
Invasão da matriz extracelular (MEC)
(1) Relação das interações célula-célula do
tumor;
(2) Degradação da MEC;
(3) Ligação a novos componentes da MEC;
(4) Migração das células tumorais.
Bases moleculares do câncer
Disseminação vascular e instalação TU
(1) Formação de massas TU;
(2) Adesão ao endotélio;
(3) Caminho inverso ao de invasão da MEC.
Bases moleculares do câncer
Defeitos no reparo do DNA
- Proteínas de reparo não são oncogênicas,
porém anormalidades permitem mutações
em outros genes;
- Existem três tipos de sistemas de reparo de
DNA:
(1) Reparo do pareamento errôneo;
(2) Reparo de excisão de nucleotídeos;
(3) Reparo de recombinação.
Caso clinico
Perguntas
1) O TU é benigno ou maligno?
2) O TU apresenta relação com seus hábitos
de vida?
3) Quais hábitos de vida apresentam risco
para o desenvolvimento de TU?
4) Qual o mecanismo carcinogênico de
desenvolvimento tumoral?
Agentes cancerígenos
Agentes cancerígenos
Agentes cancerígenos
Carcinogênese química
- Processo ocorre em múltiplas etapas:
(1) Iniciação
(2) Promoção
Carcinógenos
Ligação ao DNA
Reparo celular
Morte celular
Lesão permanente 
/ célula iniciada
Célula pré-neoplásica
Neoplasma 
maligno
Agentes cancerígenos
Carcinogênese por radiação
- Radiação na forma de raios UV ou de
ionização eletromagnética;
- Período longo de latência do dano e efeito
cumulativo.
Radiação Mecanismo de carcinogênese
UV Indução da formação de dímeros de pirimidina 
no DNA
Ionizante Mecanismo direto de dano ao DNA ou indireto 
de formação de radicais livres
Agentes cancerígenos
Carcinogênese microbiana
- Vírus oncogênicos de RNA (HTLV-1);
- Vírus oncogênicos de DNA (HPV, EBV e HBV).
Vírus Tumor
HPV (Tipo 1, 2, 4 e 7) Papiloma
HPV (Tipo 16 e 18) Carcinoma de céls. Escamosas do colo uterino
EBV Linfoma de Burkitt e de Hodgkin e carcinomas
H. pilory Adenocarcinomas gástricos
Defesa do hospedeiro 
contra tumores
Imunidade tumoral
Vigilância imunológica tumoral
- Evidências indicam um efeito protetor do
sistema imune contra tumores;
- Antígenos tumorais:
1. Produtos de genes mutados;
2. Proteínas celulares superexpressas ou
expressas de forma aberrante;
3. Produtos de vírus oncogênicos.
Imunidade tumoral
Mecanismos efetores tumorais
- Linfócitos T citotóxicos: Reconhecimento de
antígenos tumorais via MHC classe I;
- Natural killer: Reconhecimento de antígenos
induzidos por estresse e dano ao DNA;
- Macrófagos: Fagocitose de células tumorais;
- Anticorpos monoclonais.
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Obrigado
Brunno Pinho
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