CÂNCER DE PULMÃO 1

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Aula 3 – Oncologia
Câncer De Pulmão
Generalidades:
· Idade mais frequente entre 50 - 60 anos;
· Faixa etária vem diminuindo – início precoce do fumo.
· Fumo é o maior fator causal – em 90% dos casos está relacionado;
· Incidência aumentou muito nas mulheres.
· “Cumulativo” – quanto tempo fumou e quantos cigarros/dia fumava.
· Maconha 10x mais carcinogênica que o cigarro (a diferença é a quantidade fumada).
· 80% são de não pequenas células e 20% são de pequenas células;
· Pequenas células – quase 100% associado ao fumo. 
· O número de mortes por câncer de pulmão é maior que o 2º, 3º e 4º líderes em morte por câncer combinados.
Incidência - Ano 2012
· 226.160 novos casos USA;
· 160.340 mortes;
· Sobrevida 5 anos 15%; 
· 40% doença metastática – Estágio IV 40% dos pcts no momento do dx já apresentam doença metastática – dça incurável – alta mortalidade. 
· 40 – 70 % recorrência estágio I – III.
· 1.000.000 novos casos de câncer de pulmão por ano no mundo;
· 250.000 pacientes são candidatos à cirurgia;
· 40 a 70% dos pacientes operados vão recorrer da doença.
Estratégia (para qualquer tipo de câncer) 
· Prevenção
· Não se tem métodos de screening para grandes populações.
· Não fumar. 
· Diagnóstico
· Tratamento 
Fator prognóstico: como a doença vai evoluir. 
Tipos:
· Não Pequenas Células
· Pequenas Células 
· Essa classificação já não é mais tão importante, o importante é saber a histologia.
· A histologia do adenocarcinoma é pior, cresce mais rápido.
· Crescimento norteia as características do tumor e a forma de tratamento.
· Quanto maior o número de mitoses, maior o crescimento tumoral e as metástases.
· Quanto mais rápido o crescimento do tumor, mais responsivo ao tratamento. 
· NÃO PEQUENAS CÉLULAS
· 80-85%
· Adenocarcinoma: + frequente
· Epidermóide
· Grande Células
· PEQUENAS CÉLULAS – 20% 
Fatores Prognósticos – Doença operável
· Presença de sintomas pulmonares
· Qt mais sintomas, maior tumor, mais tempo decorrido. 
· Tumor volumoso ( > 3 cm )
· Quanto maior o volume, maior o risco de disseminação.
· Histologia Não Epidermóide 
· Adenoca tem pior prognóstico – crescem + rápido. 
· Metástases Ganglionares
· Sinal de mal prognóstico.
· Linfonodo positivo – fator prognóstico importante – dça já não é mais localizada.
· Invasão vascular
· Estadiamento 
· Serve para definir tratamento, prognóstico e unificar a informação pelo mundo.
· Fatores que podem causar recidiva depois de operar.
· Molecular 
Fatores Prognósticos – Doença inoperável
· Performance Status ( 0,1 vs 2 )
· 0,1 é o ideal pra tratar o paciente.
· 2 = regular
· 3 e 4 = ruim
· Como está o estado geral do paciente? 
· O paciente aguenta o tratamento? Está acamado? Caquético? 
· Quanto pior o estado geral – pior o prognóstico.
· Expectativa de vida muito curta – muitas vezes não faço nem QT. Exceto: Ca de células de multiplicação muito rápida.
· Perda de Peso > 10 % ( > 5 % ) 
· Doença evoluída, com grande consumo de energia. 
Diagnóstico
· Quadro clínico
· Exame físico
· Rx tórax
· Citologia escarro
· Broncoscopia 
· Biópsia transtorácica 
· Biópsia de gânglio
Exames
· Preciso de bastante material para fazer o exame adequado para dx de Ca de pulmão!!!
· Como chega ao diagnóstico? Agulha fina tem pouca possibilidade. Precisa de mais material. A patologia da imunohistoquímica é fundamental – trata de forma diferente dependendo do tipo de câncer.
· Adenocarcinoma é o mais frequente e são nódulos periféricos. 
· A broncoscopia tem dificuldade de chegar.
· Importante saber o “nome”e “sobrenome”do Ca de pulmão – imunohistoquímica.
· Bx + imunohistoquímica – subtipo e dados moleculares.
· PROVA: Paciente com nódulo periférico de 2cm – o que fazer? Coletar bastante material para fazer imunohistoquímica. 
Histologia do câncer de Pulmão
· Relevância dos subtipos histopatológicos do câncer de pulmão 
· Problemas com subtipos em pequenas amostras (bx FNA ou citologia)
· O papel dos marcadores imunohistoquímicos
· Identificação do tecido – prognóstico e fatores preditivos (potencialmente útil para seleção da terapêutica)
Estadiamento
· Quadro clínico
· Exame físico
· Broncoscopia
· Distância da Carina.
· Tomografia do tórax e abdome superior
· SEMPRE para todos os pcts com Ca de pulmão!!!
· Tropismo pelas supra renais e fígado 
· Se periférico, por exemplo: punção por TC (? Perguntar p/ Julia)
· Laboratório
· Mediastinoscopia (quando fazer?)
· Se positivo: 3A ou 3B
· PET – CT
· Exame mais sofisticado que avalia a extensão da doença através da emissão de pósitrons pela captação de glicose pelos tecidos inflamação ou tumor = hipercaptação.
· Existe captação fisiológica na bexiga, rins e cérebro é bom para esses órgãos?
· Serve para definir prognóstico e tratamento do pct – 15% mais sensível que a TC para avaliar principalmente linfonodos mediastinais!!!
· Extremamente importante para o câncer de pulmão!!!
· Fator limitante: o tamanho mínimo que ele capta é 0,5.
· Não fazer PET no pós-op recente, pois pode identificar inflamação que não é tumor.
· Falso positivos: grande possibilidade, por isso que uma pessoa normal não deve fazer. 
· RNM se preciso fazer exame para metástase cerebral
· Se sintomas
· Ou estadiamento mais avançado 
Estudo sobre as características do PET-CT no estadiamento:
102 Pacientes - Detecção de metástases linfonodais 
 PET – CT CT 
Sensibilidade 91 % 75 %
Especificidade 86 % 66 %
VPN 95 % 
VPP 74 % 
· Falso negativo 
· Pequenos tumores – não adianta fazer PET-CT para dx de Ca se o tumor ainda é muito pequeno. 
· Lesão contigua com linfoadenopatia: se tumor junto com o gânglio, capta tudo junto.
· Falso Positivo 
· Doença Inflamatória Benigna: abcesso pulmonar, processos inflamatórios. 
Estudo sobre as características do PET-CT no pré-operatório
· Realização do PET: serve para evitar cirurgias desnecessárias.
· Podem ter casos que posso tratar de outra forma com a mesma % de sobrevida/prognóstico.
· TC opero bem mais pacientes do que se fizesse PET.
· Importância do PET-CT: cirurgia ou não?
· A finalidade do PET-CT é evitar cirurgias fúteis, pois detecta com mais sensibilidade os LFN acometidos. Ex. pcte está cheio de linfonodos mediastinais e está sendo operado. Se fizer só TC, leva muito mais paciente para a cirurgia desnecessariamente.
· Se o paciente precisa de cirurgia faz o PET-CT e se der LFN + faz mediastinoscopia para confirmar que é LFN +. Se PET-CT-, fazer cirurgia.
· Conclusão sobre o PET CT:
· O uso de PET-CT para estadiamento pré-operatório de NSCLC reduziu tanto o número total de toracotomias como número de toracotomias fúteis, mas não afetou a mortalidade global.
· Metástase cerebral = RNM de crânio!!!
CA DE PULMÃO NÃO PEQUENAS CÉLULAS
Metástases cerebrais
· Metástase cerebral = RNM de crânio!!!
· 332 pacientes – Estudo randomizado
· Potencialmente operáveis – Sem sintomas cerebrais
· RNM > TC = P 0.069
· Estágio - I, II - 4 % 8/200
 	 III - 11.4 % 15/132
Ca de Pulmão e MTx cerebrais:
· RNM é superior a TC para metástases cerebrais!!!
· Ca de pulmão tem afinidade pelo cérebro. O cérebro é o local de doença mestastática em que o PET-CT não consegue identificar.
· Ca com gd número de mitoses alta fração de crescimento; 
· Qt mais rápido ele se multiplica mais rápido atinge o volume mais rápido vai espalhar; 
· Estágio mais avançado maior possibilidade de ter doença disseminada para o cérebro;
· Estágio inicial não é necessário pedir RNM correndo, pois a chance de ter MTx no cérebro é pequena;
· Não se pede RNM em pctes assintomáticos. Mas se pcte já tiver doença avançada, ex. metástase hepática, é importante investigar.
Desenho da Elisa da torneira e do balde 
· História natural da doença aumento do tumor. 
· Câncer com grande número de mitoses mais rápido ele cresce mais rápido ele atinge um volume mais rápido ele dámetástases.
· Isso de chama: FRAÇÃO DE CRESCIMENTO.
· Através de: bem diferenciado, moderado diferenciado, indiferenciado.
· Isto está implicado com fator prognóstico.
· T – tamanho do tumor. Volume + relação com estruturas vizinhas.
· N – linfonodos. Topografia do gânglio. O negativo é N0, se positivo: N1 (hilar homolateral), N2 (mediastinal homo), N3 (mediastinal contralateral).
· M – metástases. Doença metastática.
Estadiamento
É a história natural da doença.
T =Tumor
T0 = Não evidenciado.
T1 = ≤ 3 cm, periférico. 
T2 = > 3 e ≤ 7 cm ou com atelectasia, distância >2 cm da carina, invasão de pleura visceral.
T3 = >7 cm, invasão de parede torácica, diafragma, pleura mediastinal, <2 cm da carina, atelectasia de todo pulmão , nódulos separados mesmo lobo.
T4 = invasão mediastino, coração, grandes vasos, traquéia, esôfago, carina, nódulos separados em diferentes lobos ipsilateral.
N = Nódulos linfáticos 
N0 = sem metástase em linfonodo.
N1 = linfonodos peribrônquicos e hilares ipsilaterais.
N2 = linfonodos em mediastino ipsilateral e subcarinais. 
N3 = linfonodos em mediastino contralateral, hilo contralateral, supraclavicular. 
M = Metástase 
M0 = ausência de metástase.
M1 = metástase à distância (nódulos separados em lobos contralaterais, nódulos pleurais, derrame pleural, osso, SNC, suprarrenal, fígado.
	Tumor Operável
	Tumor Inoperável
	Estágio I: (T1-T2) N0M0 
 
Estágio II: (T1-T2) N1M0 
 T3N0M0 
 Estágio IIIA: T3(N0-2?)M0
 (T1-T3)N(2 ?)M0 
	Estágio IIIB: T4(N0-3)M0
 (T1-T4)N3M0
Estágio IV: qTqNM1
Anotações Julia (não entendi): 
· Estagio 3: N2.
· Estágio 2: linfonodo hilar.
· N1: homolateral.
· N3: mediastino contralateral.
· Se na TC não mostrar nada no mediastino, importante fazer o PET-CT ou mediastinoscopia.
Anotações slides:
· Adenoca, epidermóides, grandes células.
· O LFN joga o estadiamento um passo pra frente, por isso que ele é ruim. Se tenho N1, estágio 2; Se N2, estágio 3 é pior prognóstico.
· Se tem LFN + depois da cirurgia, tem 80% de chance de recorrer.
Recidiva 
Importante:
· Se tem paciente com doença em estágio 1 ou 2, 10% recidivam a nivel torácico.
· IIIA: N2 - 15% volta no tórax e 60% a distância.	
· Não adianta operar estágio 3: a chance de voltar de forma sistêmica é muito grande.
· Não pequenas células: maioria estágio III e IV.
Câncer de Pulmão
· Estágio I – III: 40 – 70 % chance de recorrência e morte após ressecção completa.
· Existe algo que se possa fazer para reduzir o numero de mortes?
Anotação Julia: Quais eu opero então? Apenas I e II?
Tratamento
Cirurgia
· Tratamento adjuvante: complementa a cirurgia (pós cirurgia). Intenção é diminuir a recorrência.
· Tratamento neoadjuvante: antes da cirurgia (p/ diminuir tumor antes de operar).
· Tratamento doença metastática: paliativo.
Quimioterapia 
Radioterapia 
Biológicos
· No período subclínico, em que o tumor esta crescendo ele cria depósitos, micrometástases.
· Como defino se vale a pena tratar? Fatores prognósticos (qual a chance do câncer voltar?).
· Tempo livre da doença: tempo que demorou até voltar a doença.
· Tempo livre de doença: operei hoje – dça voltou 2 anos depois = tempo livre de doença 2 anos. Não tem nada a ver com sobrevida. Mas sim com qualidade de vida.
· QT adjuvante aumenta o tempo livre de doença!!!
· Em um estudo observou-se que a QT foi mais importante para retardar a recorrência da doença do que para aumentar a sobrevida. Ainda assim mostra que os pacientes com CA de pulmão devem fazer a QT adjuvante, pois tem benefício na sobrevida. (?)
· Se paciente é operado e tinha gânglio positivo, ou seja, 3A no pós-operatório tem vantagem de fazer quimio.
· Tumores pequenos, sem gânglios não tem benefício fazer quimio. 
Quem tem beneficio de QX adjuvante? (após operar)
· Estágio III melhora a sobrevida.
· Estagio II somente tumores acima de 4 cm.
· Nenhum benefício no estagio I qualidade de vida do pct já é boa, QT não vai alterar muita coisa. 
 Estágio III: Onde estão as maiores discussões.
· Estágio 1: não faz.
· Estágio 2: se tumor for grande.
Tratamento do estágio IIIA N2 NSCLC
· Menos de 40% dos pacientes com NSCLC são curados com cirurgia.
· E menos de 10 – 20% do estágio IIIA N2
· Operável IIIAN2
· Desconhecido antes da cirurgia: não tinha nada na TC, mas depois da cirurgia acho um linfonodo vou fazer adjuvante.
a. Chamamos de: incidental a patologia vê.
b. Intraoperatorio: o cirurgião vê. 
· Conhecido antes da cirurgia
· Inoperável IIIAN2: doença volumosa.
IIIA0 Ext. Local 
IIIA1 Incidental 
IIIA2 Intraoperatório 
IIIA3 Pretoracotomia 
IIIA4 Bulky 
Subgrupos de estágio III
· IIIA mínimo - pacientes com somente um nível lifonodal envolvido na mediastinoscopia (1 ou 2 linfonodos sem invasão extracapsular).
· IIIA não mínimo - envolvimento de dois ou mais níveis linfonodais na mediastinoscopia (frequentemente com envolvimento macroscópico).
Sobrevida de pacientes com N2 ressecados:
 702 pacientes analisados 
· mN2 – não visível na TC pré-op 
· cN2 – aumento na TC pré-op 
· L1 só 1 nível de lfn +
· L2 mais de 1 nïvel de lfn +
Se na TC já tiver gânglio grande, sobrevida é ruim.
Resultados: 5 anos de sobrevida
mN2L1- 34% cN2L1- 8%
mN2L2- 11% cN2L2- 3% 
Qual é o rol da quimioterapia no estagio IIIA N2 NSCLC?
Quimioterapia ou neoadjuvante? 
Vale a pena fazer QT de indução ou fazer o neoadjuvante?
· Estágio 1: opera e não faz complementar.
· Estágio 2: faz complementar QT e RX.
· Estágio 3: faz complementar QT e RX.
Linfonodo comprometido: teoricamente nao opero, só faco QT e RT. (Anotação Julia – mas posso discutir tudo isso...)
Indução da quimioterapia x Quimioterapia pós-operatória no NSCLC
Vantagens:
· 90% dos pacientes recebem dose planejada x 60-70% dos tratamentos adjuvantes.
· Redução do estadiamento obtido em 50% dos casos levando a maior número de ressecções.
· Tratamento precoce das micrometástases.
Desvantagens:
· Estadiamento subótimo (clínico).
· Progressão / Retardo da possibilidade cirúrgica.
· Toxicidade da quimioterapia pode ter impacto negativo.
Conduta atual no estágio III:
· Estagio III com N2 – consenso geral em fazer quimio e radio.
· Categoria 1: quimio e radio e não operar o pcte.
· Existem exceções: pcts jovens
Anotações Julia:
· Tratamento definitivo: QT + RT
· No N2: não opera, faz QT e RT, pode selecionar alguns para neoadjuvante: 1 estação LFN, jovem, mas dentro de protocolos rigidos.
(OBS: Tirei a parte do estudo e do gráfico porque estava muito confuso e não dava para entender nada).
· Paciente com gânglio positivo no mediastino, discute-se se vale a pena operar ou não.
· Operar um N2 não altera sobrevida do paciente.
· Tempo livre da enfermidade aumentou, mas não aumentou a vida dos pacientes nos não operados.
· Não tem diferença de sobrevida se faz QT ou RT antes ou depois.
· Então não tem diferença de sobrevida se o paciente fazer RT e QT antes de operar e aqueles que só fazem QT e RT.
	
· Se paciente tiver que fazer pneumectomia, é pior a sobrevida. Porque a função pulmonar piora depois da quimio e radio.
· N2: tratamento ideal é a quimio e radio.
· Neo: nao traz benefício não adianta fazer.
· Se PET-CT e tem linfonodo: sobrevida 20%, o que eu vou fazer? Não opero e mando pra QT e RT.
Como tratar estágio IIIA volumoso e o IIIB? 
· Tem na TC grande volume tumoral QT e RT (concomitante é melhor do que a sequencial).
· IIIA acidental: faz complementar. 
· Se pensarmos em operar, a dose de quimio e radio é maior.
· IIIB: é o doente que tem gânglio contralateral QT + RT. Não há benefício operar o paciente.
· I e II: pode operar - tem que ter tecido adequado para saber o subtipo na imunohistoquímica. Fazer PET-CTpara ver se tem LFN +.
· No I não faz QT adjuvante, na II se faz.
Tratamento não cirúrgico Estágio III
QT + RT é superiorà radioterapia isolada. 
· Quimio XRT sequencial 
· Quimio/XRT concomitante 
· Quimio indução Quimio/XRT 
· Quimio/XRT Quimio 
Ideal é QT + RT concomitante, mas cuidar com a toxicidade (ppte idosos e pcts com estado geral comprometido).
Pcte com tumor volumoso IIIA ou IIIB: tto é QT + RT concomitante. 
Estratégia IIIA
Podemos separar:
· Doente que tem grande volume QT + RT.
· Pequeno volume pode-se pensar em operar (mas raramente opera).
Doença Metastática
Tratamento Quimioterápico:
· Primeira linha: tratamento mais importante.
· Segunda linha: quando para de funcionar o primeiro tratamento.
· O paciente que tem metástase tem benefício em ser tratado. 
· Média de sobrevida com metástase: 7-9 meses.
Opções de tratamento: (não precisa decorar as drogas)
· Carbo-taxol ( +/- bevacizumab )
· Cis-taxotere
· Carbo-taxotere
· Cis-navelbine
· Cis-gemcitabine
· Cisplatino-pemetrexede
· Carbo-navelbine/gemcitabine
· Taxotere-gemcitabine 
· Gemcitabine-navelbine 
Anotações Julia:
Um dos mais utilizados – anti-angiogênico.
Aumento da sobrevida era muito pequena no passado (QT baseada em platina em NSCLC).
Seleção Tratamento NSCLC
· Antigamente 
· Empírico 
· Comparações de TR, PFS e OS em trials randomizados 
· Melhores números = Standard of care
· Atualmente:
· Racional	
· Ênfase na “targeted therapy”: tratamento alvo especifico para a célula tumoral .
· Histologia guia as opções terapêuticas 
Diversidade molecular do adenocarcinoma de pulmão: as mutações no câncer. É nisso que se baseia o tratamento – biologia molecular, imunohistoquímica. 
Inibidor da EGFR: mais importante na QT.
Quimioterapia selecionada por histologia: Bezacizumab
É um anti angiogenico, aumenta sobrevida quando associado à QT.
· Aprovado pelo FDA para tratamento de primeira linha de NSCLC não escamoso 
· ECOG 4599 
· Paclitaxel and carboplatina vs. paclitaxel/carboplatina/bevacizumab 
· AVAiL confirmou eficácia com outro esquema QT (gemcitabina/cisplatina)
ECOG 4599
· Aumento sobrevida média 
· 12.3m com bevacizumab 	
· 10.3m com QT isolada 
· Melhores taxa de resposta (35% vs. 15%) e progression-free survival (6.2 ms vs. 4.5 ms)
* Outra coisa importante: diminuir a toxicidade!!!
Diagnóstico Molecular
· Mutação KRAS resistência TKI 
· Importante descobrir se pcte tem mutação do KRAS por isso se torna resistente à terapia com inibidor EGFR.
· Mutação EGFR
· 10% no ocidente
· 50% nos asiáticos 
· Principalmente: adenocarcinoma, mulheres, não fumante, não mucinoso.
· Sao drogas alvo-específico 
· Os pacientes tem mutação: exon 21 ou deleção 19.
· Os pacientes com essa mutação respondem 54,5% ao invés de 9% como os normais. (essa porcentagem está certa?)
· Isso mostra a importância do diagnostico molecular!!! Identificar a mutação tratar com a droga específica.
· Todo paciente metastático precisa fazer esses testes de mutações. 
· Mais positivo: não fumante e mulher.
· Metástases disseminadas, mutação do exon tratamento: comprimido de erlotinib. A primeira linha não é a quimio nesse tipo de paciente.
· Se paciente não tem mutação e não seja um Ca epidermóide utiliza anti-angiogênico (bevacizumab).
· Se for epidermóide quimio direto.
Opções de Tratamento
· Estágio I: cirurgia.
· Estágio II: cirurgia + QT adjuvante. 
· Estágio III: 
· III A: cirurgia acidental ou pequeno.
· III B: QT + RT – sempre!!!
TNM status em NSCLC/5 anos sobrevida
Quimioterapia Neoadjuvante
· Quimioterapia neoadjuvante induz uma significante redução tumoral no estágio IIIA. 
· Os pacientes que alcançam resposta completa são os que apresentam maior benefício com a quimioterapia com real impacto na sobrevida. 
· N2 NSCLC, benefício na sobrevida não está comprovada.
· Adição da RDT + QT adiciona eficácia, mas aumenta a toxicidade .
· Avaliação patológica de N2 e ressecção completa são fatores prognóstico importantes. 
Slide importante faltante:
· Doença avançada: (paciente com estado geral bom)
· Existem 4 possiblidades:
· Mutação EGFR: no Adenocarcinoma: Erlotinib (1cp /dia) e não faz QT.
· Mutação no ALK: no Adenocarcinoma: Erlotinib
· Sem mutação: 
· Adenocarcinoma: Bevacizumab (não tem especificidade – anti-angiogênese) + QT.
· Se ele não pode fazer Bevacizumab, fazer Cetuximab.
· Se não tem mutação no EFGR, nem ALK: 
· Escamoso: QT + Cetuximab (beneficio não tão importante).