Reações de Hipersensibilidade a Medicamentos

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Alergia e Imunologia Clínica Adriely Blandino 82 A 
 
Reações de Hipersensibilidade 
a Medicamentos 
Profª Cynthia Mafra - Medicina Ufal 2021 
INTRODUÇÃO E CONCEITOS 
O médico deve ter cuidado com a medicação prescrita, 
pois qualquer medicamento pode gerar reação de 
hipersensibilidade. 
 
Muitas pessoas acham que tem hipersensibilidade e se 
privam de tomar a medicação mesmo não tendo 
hipersensibilidade. 
 
Situação subestimada e ao mesmo tempo 
superestimada. 
 
Conceito de reação adversa a drogas (RAD) segundo a 
OMS: Qualquer efeito não terapêutico decorrente do 
uso de um fármaco nas doses habitualmente 
empregadas para a prevenção, diagnóstico ou 
tratamento das doenças. 
 
REAÇÕES ADVERSAS 
 
Ocorrem em 15 a 30% dos pacientes internados. 
 
Óbito 0,1% pacientes clínicos e 0,01% pacientes 
cirúrgicos. Dados subestimados. 
 
Pacientes ambulatoriais: 5% adultos. 
 
De todas as reações adversas, 10 a 15% correspondem 
às reações de hipersensibilidade. 
 
OBS.: Nem toda reação adversa é uma reação de 
hipersensibilidade. 
 
As RAD’s são classificadas em: 
 
1- Previsíveis 
2- Não previsíveis 
 
1- Previsíveis 
 
Estão relacionadas aos efeitos diretos do medicamento. 
Podem ocorrer em qualquer indivíduo. 
 
São aquelas descritas na bula. São conhecidas e 
“esperadas”. 
Obs. Toxicidade (em dose normal): indica que o pct tem 
algum problema na metabolização. 
 
 
 Superdosagem 
 Efeito colateral 
 Efeito secundário 
 Interações medicamentosas 
 
2- Imprevisíveis 
 
Não estão relacionadas diretamente com o efeito da 
droga. 
 
Estão mais relacionadas com a interação do hospedeiro 
com o fármaco. 
Não dá pra prever se o paciente vai ter a reação. 
 
Pode ser que o paciente não produza determinada 
enzima, que seja um mau metabolizador etc. 
 
 Intolerância - maior sensibilidade do paciente, 
mesmo em pequenas doses. Não há o 
envolvimento de mecanismos imunológicos. O 
paciente não apresenta uma boa resposta à 
medicação. 
 
 Idiossincrasia - não tem relação com o 
propósito do medicamento. São reações 
decorrentes de defeitos enzimáticos-genéticos. 
É algo bem individual. 
 
 Hipersensibilidade - qualquer reação iniciada 
por um estímulo definido e que possa ser 
reproduzida (World Allergy Organization). É dita 
alérgica quando desencadeada por um 
mecanismo imunológico, ou, não alérgica 
quando desencadeada por outro mecanismo. 
 
As reações de hipersensibilidade são patológicas. 
Depende da predisposição individual do paciente que 
vai receber o medicamento. 
 
As reações de hipersensibilidade podem ser divididas 
em alérgicas ou não alérgicas, de acordo com uma 
definição mais antiga. Definições mais atuais trazem os 
termos “IgE mediada e Não IgE mediada”. 
 
Os medicamentos podem desencadear qualquer um dos 
4 tipos de reação de hipersensibilidade. 
A clínica é completamente diferente nas diferentes 
reações de hipersensibilidade. 
→Por que devemos estudar hipersensibilidade a 
medicamentos? 
 
 São eventos comuns na prática clínica diária - 
em qualquer área. 
 Prevalência estimada de 7% da população. 
 Grave problemática de saúde pública - paciente 
toma medicamentos que não poderia tomar ou 
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deixa de tomar medicamentos importantes por 
achar que tem “alergia”. 
 Causa importante de morbimortalidade. 
 
ETIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA 
A maioria dos medicamentos apresentam baixo peso 
molecular (<1000 Daltons). 
Pouco imunogênicos. Os alérgenos proteicos são 
imunogênicos. 
As formas pelas quais um medicamento pode 
sensibilizar o organismo ainda são discutidas. 
Podem desencadear qualquer um dos quatro 
mecanismos de hipersensibilidade. 
 
1ª Teoria: os medicamentos funcionam como 
haptenos. 
 
 Medicamento se liga covalentemente a uma proteína 
plasmática → forma um antígeno completo (complexo 
medicamento-proteína) → resposta imune. 
 
A resposta imune só vai ser desencadeada se o 
hospedeiro apresentar predisposição. 
 
O complexo é reconhecido pela célula dendrítica, é 
apresentado por Th0 e o Th0 vai se diferenciar em Th1 
ou Th2, mostrando uma resposta imunológica contra o 
antígeno (medicamento + proteína do hospedeiro). 
 
2ª Teoria: medicamentos se comportam como pró-
haptenos. 
 
Os medicamentos ligam-se covalentemente a uma 
proteína após sua metabolização → formação complexo 
antígeno-protéina →reconhecimento por uma célula 
apresentadora de antígenos (APC) → apresentação e 
processamento para o linfócito T → linfócito T 
sensibilizado. 
3ª Teoria: interação medicamento x receptores 
imulógicos (p-i concept) 
 
Determinados medicamentos podem se ligar 
diretamente ao receptor do linfócito T (TCR), sem a 
necessidade da APC, desencadeando uma resposta 
imune. 
 
TIPOS DE HIPERSENSIBILIDADE 
 
O medicamento, se comportando como antígeno (no 
caso dos protéicos – insulina, por exemplo) ou por se 
conjugar com proteínas do plasma (penicilina, por 
exemplo) pode desencadear qualquer uma dos 4 tipos 
de hipersensibilidade. 
 
Tipo I – Imediata. Envolve a participação de IgE, 
mastócitos e basófilos. O medicamento funciona como 
um alérgeno. 
Sintomas clínicos: anafilaxia (aguda, grave), urticária, 
angioedema, broncoespasmo... 
Acontece na primeira hora. 
Produção de IgE → ligação do antígeno ao FcRI 
(mastócitos ou basófilos) → liberação de mediadores 
pré-formados e neoformados → ocorre de 20 a 30 
minutos → urticária aguda; edema; broncoespasmo; 
hipotensão 
A alergia IgE mediada ela acontece devido a um contato 
prévio. Era tolerado e passa a desenvolver alergia. 
Tipo II – Mediada por complemento. Com IgM, IgG, 
envolve fagocitose... 
ADCC: Citotoxicidade celular dependente de anticorpos. 
IgG se liga a células e tecidos e essa ligação anticorpo-
célula vai causar a destruição de células e tecidos. 
O medicamento entra como um novo componente 
antigênico ao se unir com células e tecidos. O organismo 
produz o anticorpo para desfazer essa interação. 
Antígeno liga-se à superfície das células sanguíneas ou 
do interstício renal → altera as células, formando novos 
antígenos → passam a ser identificados por IgG e IgM 
específicos → leva a lise celular por ADCC → anemia 
hemolítica; trombocitopena; nefrite (induzida por 
drogas)... 
Tipo III – causada por imunocomplexos. Nessa reação, o 
antígeno do medicamento está circulando no vaso e o 
paciente tem uma predisposição a produzir grandes 
quantidades de anticorpos contra esse antígeno que 
está circulando no sangue. 
A ligação entre medicamento e anticorpos forma 
imunocomplexos, que se depositam nos vasos e vão 
causar inflamação. 
Vasculite, glomerulonefrite, artrite, febre, urticária, 
Doença do Sono... 
IgM e IgG expecíficos + antígeno → formação de 
complexos circulantes em excesso → ocorre depósito 
em diversos tecidos → doença do soro like 
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Doença do sono: criança tomando amoxicilina. Quando 
chega quase no fim do tratamento, o paciente começa a 
ter lesões na pele, febre, dor articular... isso causa uma 
“confusão”, achando que o tratamento não está sendo 
efetivo, com piora da infeção. Entretanto, hemograma e 
proteína C reativa estarão normais. O paciente 
provavelmente fez a reação soro like, uma reação de 
imunocomplexo, com excesso de anticorpo contra a 
amoxicilina. Esse excesso de anticorpo se ligou ao 
antígeno da amoxicilina e formou imunocomplexos que 
se depositou nos vasos da pele, articulação... 
Antigamente,usava-se soro de cavalo para tratar 
doenças infecções. E as pessoas tinham doenças de 
hipersensibilidade em reação a esse soro. Por isso o 
nome “soro like”. 
Tipo IV – mediada por linfócitos. Não tem participação 
de anticorpos. 
Como as funções das subpopulações de linfócitos T são 
conhecidas, e como elas são completamente diferentes, 
coube separar. 
IVa – Th1 (ativação de macrófagos). Ex.: Dermatite de 
contato. 
IVb – Th2 (eosinófilos). Ex.: exantema maculopapular 
com eosinofilia. 
IVc – Linfócitos T CTL. Ex.: Exantema bulhoso 
maculopapular. 
IVd – Células T 17 – promovem a liberação de citocinas 
que vão recrutar neutrófilos. Ex.: Pustulose exantemática. 
OBS.: Reação por AINE’s. 
Geralmente são reações não mediada por IgE. 
O AINE age inibindo a produção de prostaglandina por 
inibição (seletiva ou não) da COX. 
Essa inibição da COX leva a um desequilíbrio da 
produção de leocotrienos e essa produção de 
leocotrienos vai levar a reação. 
O fato do paciente ter alergia a AINE não aumenta o 
risco dele ter alergia a outros medicamentos. 
No Brasil e na América Latina é a classe mais envolvida 
com reações alérgicas. 
 
 
→Quais são os medicamentos que podem desencadear 
reações de hipersensibilidade? 
 
Todos os medicamentos podem desencadear reações de 
hipersensibilidade. 
 
O importante é saber reconhecer quando se trata de 
uma reação de hipersensibilidade, tentar entender a 
histórica clínica, encaminhar para o especialista para 
investigar. 
 
QUADRO CLÍNICO 
As manifestações cutâneas são as mais comuns. 
 
Podem similar outras doenças e síndromes conhecidas. 
 
Os efeitos a manifestações variam de acordo com o 
paciente. 
 
→Erupções exantemáticas ou maculopapulares 
 
 São as mais frequentes. 
 Tempo de início: entre o 4º e 14º dia ou até 1 ou 
2 dias depois do término do tto 
 Prurido e febre podem acompanhar o quadro. 
 Aguda: 1-2 semanas ou tardia 
 Diagnóstico diferencial: infecções virais, 
erupções tóxicas, Doença de Kawasaki, doença 
de Still etc. 
 Drogas envolvidas: AAS, AINE, beta-lactâmicos, 
anticonvulsivantes, barbitúricos, isoniazida, 
fenotiazinas, quinolonas, sulfonamidas, 
tiazídicos... 
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→Urticária e angioedema 
 
 
 
 Placas e/ou pápulas eritematosas transitórias, 
com prurido importante 
 Isolados ou parte de reação sistêmica 
 Mecanismos IgE dependentes ou não 
 Gatilho para quadros crônicos 
 Drogas envolvidas: ATB, relaxantes musculares, 
AINE... 
 
→Dermatite de contato 
 
 
 Tipo mais comum de hipersensibilidade por 
células 
 Drogas de uso tópico ou sistêmico, excipientes 
 Drogas envolvidas: Neomicina, Benzocaína, 
etilenodiamina... 
 
→Fotodermatite 
 
 Semelhante à dermatite de contato 
 Áreas foto expostas 
 Drogas envolvidas: amiodarona, clorpromazina, 
furosemida, quinolonas, sulfonamidas, 
tetraciclinas, tiazídicos, piroxican... 
 
→Erupção fixa por droga 
 
 
 Uma ou poucas placas eritemato-edematosas 
arredondadas e bem delimitas, algumas vezes, 
com bolha no contro da lesão. 
 Reativação das lesões a cada exposição. 
 Drogas envolvidas: acetaminofeno, 
sulfonamidas, barbitúricos, anticonvulsivantes, 
penicilina, fenolftaleína, tetraciclinas, 
carbamazepina, dipirona, gingko biloba, 
metronidazol... 
 
→Vasculites 
 
 
 
 Inflamação e necrose de vasos sanguíneos 
 1-3 semanas após a exposição 
 Drogas envolvidas: alopurinol, cimetidina, sais 
de ouro, fenitoína, quinolonas, tiazídicos, AINE... 
 
→Anafilaxia 
 
 Reações agudas, potencialmente fatais. 
 É uma reação de hipersensibilidade do tipo I. 
 Acometem pele, sistema respiratório e 
cardiovascular 
 Mecanismos IgE e não IgE dependentes. 
 Drogas envolvidas: AINES, antibióticos, 
relaxantes musculares (bloqueador 
neuromuscular), látex... 
 
→Farmacodermias graves 
 
 Síndrome de Stevens-Johnson 
 Necrólise epidérmica tóxica (NET) - quando 
acomete mais de 30% da superfície corporal. 
 Descolamento da epiderme, com a formação de 
bolhas 
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 Drogas envolvidas: sulfonamidas, anti-
convulsivantes aromáticos, AINE, oxicans, 
alopurinol e nevirapina 
 Tratamento: suporte de UTI. 
 
 Pustulose exantemática generalizada aguda – 
PEGA. 
 Reação a drogas com eosinofilia e sintomas 
sistêmicos – DRESS. Eosinofilia, hepatite aguda, 
lesão de pele, exames alterados... 
 
Resumo: 
 
 
 
DIAGNÓSTICO 
Ponto principal: anamnese e exame físico. 
 
História clínica detalhada é fundamental. Incluindo a 
relação detalhada de todas as drogas utilizadas pelo 
paciente no momento da reação e nos dias 
antecedentes ao quadro. 
Em geral, a droga introduzida mais recentemente é a 
droga envolvida. 
 
O ponto de partida para a investigação de uma reação 
medicamentosa é estabelecido pela suspeita clínica. 
 
Teste de alergia não dá diagnóstico de alergia. Indica 
apenas uma sensibilização. 
 
Nem sempre é possível reproduzir o teste com a 
substância que causou a hipersensibilidade, pois, muitas 
vezes, a reação foi depois da substância ter sido 
metabolizada e os testes são feitos com a susbtâncias no 
seu estado “natural”. 
 
HISTÓRIA CLÍNICA 
 
Analisar a reação: as manifestações são compatíveis? 
 
 Identificar todos os medicamentos em uso 
 Histórico de administração da droga suspeita 
 Início da administração e reação, exposição 
prévia 
 História de outras reações a medicamentos 
 Uso intermitente, datas de administração e 
suspensão, modificação de doses de todos os 
medicamentos em uso 
 
Dados complementares: 
 
 Doença hepática ou renal concomitante 
 Histórico familiar, atopia 
 Efeito da suspensão do medicamento 
 
TESTES DIAGNÓSTICOS 
 
Quando apenas a histórica clínica e exame físico não são 
suficientes, testes in vivo e in vitro podem ajudar a 
afastar ou confirmar drogas suspeitas. 
 
 
 
Cada caso deve ser analisado de forma isolada: a 
avaliação do risco-benefício do procedimento deve ser 
sempre considerada. 
 
Os testes cutâneos de leitura imediata avaliam, de forma 
indireta, a presença de IgE específica. 
 
O teste de puntura é a forma mais fácil e segura de 
testar uma reação imediata por droga, mas sua 
sensibilidade é moderada. 
 
O teste intradérmico é mais sensível, mas pode ter 
reação irritativa e o resultado ser falso-positivo. E é 
perigoso pois pode desencadear uma reação anafilática. 
 
No Brasil, o Ministério da Saúde desenvolveu um teste 
de cutâneo de leitura imediata para investigação de 
reações imediatas à Penicilina G. Para isso, utiliza-se a 
Penicilina G potássica. A sensibilidade e especificidade 
são satisfatórias. 
 
O teste de contato pode ser muito útil para detectar 
reações tardias às drogas. 
 
OBS.: Teste cutâneo – TC e ID p/ penicilina – teste in vivo 
 
 Não se faz teste com bezetacil. Não reproduz as 
substâncias que dão reações. 
 Teste por reação mediada por IgE. 
 Determinantes principais = Benzil-Penicilolyl-
polylysine (PrePen). São responsáveis por 
reações mais leves. 
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 Determinantes secundários = benzilpenicilina, 
peniciloato, peniloato (MDM). São responsáveis 
por reações mais graves/anafiláticas. 
 O componente usado para o teste cutâneo 
Penicilina Cristalina 10.000UI/L. Reproduz os 
componentes que dão reação. Exige 
treinamento para fazer. 
 
OBS.2: Anafilaxia intraoperatória 
 
Os que mais causam são os bloqueadores 
neuromusculares.TRATAMENTO 
1ª medida: suspensão da droga suspeita. 
 
Retirar outros medicamentos menos necessários, 
avaliando risco x benefício. 
 
Tratamento farmacológico depende da gravidade do 
quadro clínico. 
 
Reações mais graves, como a anafilaxia, requerem 
tratamento de urgência. 
 
Após a eliminação das drogas suspeitas, o tratamento é 
realizado, basciamente, com anti-histamínicos e 
corticosteróides, de acordo com o mecanismo 
fisiopatológico envolvido. 
 
Para o tratamento de reações tardias, utiliza-se 
corticosteróides de uso tópico ou sistêmico. 
 
PROFILAXIA 
O médico precisa conhecer a farmacologia, dose, efeitos 
colaterais e interações com outras drogas. 
 
Prescrever medicações apropriadas e com indicações 
precisas. 
 
Os pacientes devem ser sempre questionados sobre 
ocorrência anterior de reação aos medicamentos. Deve-
se levar em conta a possibilidade de reação cruzada. 
 
O paciente deve ser observado por, pelo menos, 1 hora 
após, dada a possibilidade de ocorrer reações 
anafiláticas nesse intervalo. 
 
DESSENSIBILIZAÇÃO 
Dessensibilização (só deve ser realizada pelo médico 
especialista). 
 
Utilizada em situações específicas, quando não há 
alternativas terapêuticas à droga que provocou a reação. 
Ex.: Tratamento da sífilis com penicilina, pacientes 
diabéticos tipo I com reação à insulina ou pacientes com 
câncer que apresentem reações aos quimioterápicos. 
 
REFERÊNCIAS 
Slides da professora Cynthia Mafra 
MARTINS, Milton de Arruda et al . FMUSP. Clínica 
Médica. 2. ed. São Paulo: Martins-Manole, 2009. 
Capítulo 10.