Tabagismo e carcinogênese

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A chance de aparecimento do câncer está ligada ao tempo de tabagismo e ao número de cigarros fumados por dia, de forma que uma carga tabágica superior a 10 anos/maço é considerada clinicamente significativa. Pacientes tabagistas apresentam risco 10 vezes maior de desenvolver neoplasia pulmonar do que aqueles não tabagistas. Indivíduos com carga tabágica de 40 anos/maço aumenta o risco em 20 vezes de desenvolver câncer de pulmão. Estudos genéticos vêm demonstrando que a cada 15 cigarros utilizados 1 mutação genética é gerada.
Os carcinomas relacionados com o tabagismo podem surgir pelo acúmulo de sucessivas alterações genéticas (estimadas em 1.000 no carcinoma de pequenas células). Essas alterações resultam na transformação de células progenitoras pulmonares em células neoplásicas. A sequência de alterações moleculares não é aleatória, mas segue uma sequência previsível que se assemelha à progressão histológica para o câncer. Assim, a inativação dos genes supressores de tumores localizados no braço curto do cromossomo 3 (3p) é um evento muito precoce, ao passo que mutações no TP53 ou a ativação do oncogene KRAS ocorre relativamente tarde. Ao que parece, certas modificações genéticas, como a perda de material cromossômico em 3p, podem ser encontradas no epitélio brônquico de pessoas com câncer de pulmão, bem como no epitélio respiratório de tabagistas sem câncer de pulmão, o que sugere que grandes áreas de mucosa respiratória sofrem mutação após a exposição a agentes cancerígenos (“efeito de campo”). 
Nesse solo fértil, as células que acumulam mutações desenvolvem-se originando o câncer. Um subconjunto de adenocarcinomas, particularmente aqueles que se desenvolvem em mulheres não fumantes do Extremo Oriente, abriga mutações ativadoras do receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR). Outras mutações que ocorrem em 4-6% dos adenocarcinomas são a fusão dos genes EML4-ALK ativadores da tirosina quinase e do gene c-MET amplificador da cascata de tirosina quinase. Essas anormalidades, embora raras, são importantes devido às suas implicações terapêuticas, uma vez que podem ser alvos de inibidores da tirosina quinase.
Os oncogenes que desempenham um papel na patogênese do câncer de pulmão incluem o ras, a familia myc, HER-2/neu (c-erB) e o Bcl-2. A familia ras de oncogenes tem três membros primários (H-ras, K-ras e N-ras), um dos quais, o K-ras, é ativado por mutações pontuais no códon 12 das células do câncer de pulmão. A mutação ocorre em 30% dos adenocarcinomas de pulmão, mais frequentemente nos pacientes com histórico de tabagismo, mas não é observada nos CPCP. Pacientes com mutação K-ras têm um prognóstico mais pobre, estágio por estágio. 
A amplificação e expressão aumentada dos oncogenes da família myc (a-myc, L-myc, N-myc) são observadas em 10% a 40% dos CPCP e em 10% dos CPCNP. O gene mais frequentemente alterado, contudo, é o c-myc, cuja amplificação nos tumores CPCP que recidivam está associada a menor sobrevida. 
Entretanto, a expressão aumentada do oncogene myc não está presente na maioria dos cânceres de pulmão, o que sugere que o aumento em sua expressão não é um evento primário. 
O gene HER-2/neu (c-erB-2), que codifica o receptor para o fator de crescimento ou p185 neu (uma glicoproteína tirosina-quinase), está ativado nos CPCNP, mas não nos CPCP. A expressão aumentada de HER-2/neu em pacientes com adenoCA de pulmão pressagia uma sobrevida curta. O Bcl-2, um oncogene que codifica a proteína que inibe a morte celular programada (apoptose), também tem sua expressão aumentada no câncer de pulmão, especialmente CPCP.
Gênero: Mulheres que fumam têm uma taxa de risco 1,2 a 1,7 vezes maior que homens na mesma situação, especialmente em se tratando de adenoCA e CPCP. Explicações possíveis para esta diferença no risco para câncer incluem: (1) efeitos de hormônios, tais como o estrógeno, no desenvolvimento do câncer de pulmão, (2) diferenças de gênero no metabolismo da nicotina e (3) variações de gênero nas enzimas do citocromo P-450, envolvidas na bioativação de componentes tóxicos do cigarro.
Hereditariedade: existem evidências de que pessoas com determinados polimorfismos gênicos envolvendo os genes P-450 têm maior capacidade de metabolizar pró-carcinógenos derivados do tabaco e, portanto, correm maior risco de desenvolver câncer de pulmão. Do mesmo modo, pessoas cujos linfócitos do sangue periférico sofrem quebras cromossômicas após exposição a cancerígenos relacionados com o tabaco (genótipo de sensibilidade a mutágenos) têm risco 10 vezes maior de desenvolvimento de câncer de pulmão em relação a outros indivíduos. 
Parentes em primeiro grau de pacientes com câncer de pulmão têm risco de desenvolvimento de câncer pulmonar duas a seis vezes maior, após ajuste de risco para o uso de cigarro. Parentes em segundo grau desses pacientes têm risco relativo para câncer de pulmão de 1,28, e parentes em terceiro grau têm um risco relativo de 1,14. Não fumantes com história familiar de câncer de pulmão têm um risco duas a quatro vezes aumentado para este tipo de câncer. O risco familiar pode ocorrer devido à exposição compartilhada, como a fumaça de cigarro no ambiente, ou em função do compartilhamento genético da suscetibilidade a carcinógenos ambientais.
Embora a cessação do hábito de fumar diminua o risco de desenvolvimento de câncer de pulmão ao longo do tempo, os níveis basais jamais poderão ser retomados. De fato, as mudanças genéticas que antecedem o câncer de pulmão podem persistir por muitos anos no epitélio brônquico de ex-fumantes. Fumantes passivos (os que vivem próximos de fumantes) aumentam o risco de câncer de pulmão em aproximadamente duas vezes quando comparados a não fumantes. Fumantes de cachimbos e charutos também têm o risco aumentado, mas em menor grau que os fumantes de cigarro.