GENÉTICA DO CANCER

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GENÉTICA DO CANCER
Câncer é o nome usado para descrever as formas mais agressivas de
neoplasias, sendo um processo de proliferação celular descontrolada, gerando uma
massa ou tumor, em virtude do desequilíbrio entre a proliferação e o desgaste celular.
Tais desequilíbrios podem ser decorrentes de mutações, em que a maioria
parece ser aleatórias, não recorrentes e não provocando diretamente o
desenvolvimento da neoplasia, denominadas mutações passageiras. Contudo, se
alguns genes sofrem mutações repetidamente, no mesmo tipo de câncer ou
diferentes, e estão envolvidos na progressão do câncer, são considerados genes
condutores que abrigam mutações gênicas condutoras. Se, por acaso, ocorrerem
mutações/translocações/estilhaçamento cromossômico, em genes condutores críticos
em uma determinada célula, então o processo de oncogênese pode começar.
1 MUTAÇÕES CONDUTORAS
A maioria afetam processos importantes para a célula, como a regulação do
ciclo celular, proliferação celular, diferenciação e saída do ciclo celular, inibição do
crescimento pelo contato célula-célula e apoptose. Além disso, pode haver alterações
em genes que codificam produtos que mantem a integridade do DNA e genoma,
genes que afetam a expressão genica ou genes que codificam RNAs não
condificantes, a partir dos quais são derivados microRNAs reguladores.
O perfil de mutações pode diferir entre as mutações primárias e suas
metástases, entre diferentes metástases e até mesmo entre as células do tumor
original.
2 GENES CONDUTORES
Proto-oncogenes são genes normais que, quando sofrem mutação, tornam-se
genes condutores através de alterações que conduzem níveis excessivos de
proliferação ou inibem a apoptose, denominados oncogenes ativados.
p.s: não ocorrem na linhagem germinativa.
Genes supressores de tumor sofrem mutações que causam perda da
expressão de proteínas necessárias para controlar o desenvolvimento de neoplasias,
isto é, perdem os controles reguladores do crescimento celular ou conduzem a essa
perca.
GENE PRODUTO FUNÇÃO
RB1 P110 REGULA A ENTRADA DA CÉLULA NA FASE S
DO CICLO CELULARTP53 P53
APC APC REGULAÇÃO NA PROLIFERAÇÃO CELULAR
BVS VHL
INIBE A INDUÇÃO DO CRESCIMENTO DE
VASOS SANGUÍNEOS NA PRESENÇA DE O2
BRCA
1 E 2
BRCA 1 E
2
REPARO DE CROMOSSOMOS EM REPOSTA A
QUEBRA DE DNA DE DUPLA-FITA
MLH1,
MSH2
MLH1,
MSH2
REPARO DE NUCLEOTÍDEOS MAL PAREADOS
O CICLO CELULAR
O ciclo celular é dividido em quatro fases. Na fase S (síntese) ocorre a duplicação do
DNA e na fase M (mitose) há a segregação de todos os componentes celulares entre
as células filhas. As fases G1 e G2 correspondem aos períodos em que as células se
preparam para a execução das fases S e M, respectivamente. Quando as células
completam sua diferenciação, entram no estado de quiescência, conhecido como G0.
Os eventos de proliferação celular são habitualmente iniciados pela ligação de fatores
de crescimento a receptores específicos situados na membrana plasmática ou mesmo
em sítios intracelulares. Todos os eventos celulares induzidos pelos fatores de
crescimento condicionam mudanças intracelulares nas quinases proteicas
dependentes das ciclinas (CDK). Sinais mutagênicos estimulam a célula aumentando
a concentração intracelular de ciclina que libera fatores transcricionais necessários
para que a célula entre na fase S.
CÂNCER EM FAMÍLIAS
1 RETINOBLASTOMA
40% dos casos são hereditários e as células da retina, portanto já estão
carregando um alelo defeituoso RB1. O alelo normal remanescente sofre,
posteriormente, uma mutação somática ou outra alteração, levando, por fim, a perda
de ambas as copia do gene RB1 e inicia-se o desenvolvimento do tumor. A chance de
um segundo evento é grande, apresentando tumores que se originam em múltiplos
sítios (multifocais e bilaterais).
Os outros 60% são casos esporádicos e ambos os alelos sofrem mutação ou
inativação aleatória. Geralmente, nessa situação, existe apenas um único tumor.
Uma mutação responsável é a deleção ou translocação da porção do cromossomo 13
que contém o gene RB1.
2 MAMA
A maioria são resultados de mutações dos genes BRCA 1 e 2 (risco superior a
80% até a idade de 70 anos), os quais também estão associados ao risco de câncer
de ovário e das trompas de falópio, além do câncer de mama em homens.
p.s: esse risco é se houver história familiar; se não houver, o risco é menor: 40-50%.
Uma mulher detectada como portadora dessa mutação, pode ter uma
mastectomia profilática na mama não afetada ou uma ooforectomia bilateral; contudo,
esse tratamento é mais voltado para quem possui essa mutação germinativa e isso
corresponde a apenas cerca de 3%.
3 POLIPOSE ADENOMATOSA FAMILIAR
Mutações de perda de função do gene APC
4 SÍNDROME DE LYNCH
Mutações de perda de função em um de quatro genes de reparo de dna
(MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) e que codificam proteinas do reparo de mau
pareamento, envolvidos na integridade do genoma. Os microssatélites são,
especialmente, vulneráveis ao mau pareamento (instabilidade-positiva do
microssatélite, MSI+).
Além disso, a perca do reparo do pareamento leva a mutações nos genes
condutores APC e o TGFBR2 (codifica um receptor de um fator de crescimento que
inibe a divisão celular de células intestinais).
CÂNCER ESPORÁDICO
1 GENE RAS
Codifica uma grande família de pequenas proteínas ligadas ao GTP, as
chamadas proteínas G. A alteração no gene leva a síntese de uma proteína Ras
anormal capaz de sinalizar continuamente, estimulando, assim, a divisão celular e
transformar-se em um tumor.
2 GENE TELOMERASE
Consiste em uma transcriptase reversa necessária para sintetizar a repetição
de hexameros, TTAGGG, um componente dos telomeros nas extremidades dos
cromossomos. A telomerase é necessária porque, durante a replicação normal, a DNA
polimerase só pode adicionar nucleotídeos na extremidade 3’ do DNA e não consegue
concluir a síntese de uma fita crescente em todo o caminho ate o final extremo
daquela fita no braço do cromossomo; assim, na ausência de um mecanismo
especifico para permitir a replicação dos telomeros, a extremidade de cada braço do
cromossomo encurtaria a cada divisão. Isso resulta em células que param de se dividir
e entram na fase G0 do ciclo celular, passando pelo processo de apoptose.
3 P53
Mutações no cromossomo 17, encontradas em tumores colorretais, mama,
pulmão, sendo a maioria missense.
A p53 possui vários mecanismos para efetuar o reparo ou induzir a apoptose
das células, e diferentes fatores induzem a p53 a gerar a resposta celular mais
adequada. Como um guardião completo da integridade do genoma, p53 mutante
confere as vantagens de promoção da sobrevivência das células cancerosas,
exercendo efeitos anti-apoptóticos, essenciais para o desenvolvimento de um
organismo. A p53 mutante ocorre em 50% a 70% das neoplasias, está associada à
pior sobrevida global livre de doença e tem sido implicada na resistência às terapias
anticâncer. Sua expressão indica um prognóstico preditivo.
terapia gênica: inserção de um gene p53 normal em células tumorais
4 AMPLIFICAÇÃO GENICA
Fenômeno no qual muitas copias adicionais de um segmento do genoma estão
presentes na célula, essas regiões amplificadas são conhecidas por incluir copias
extras dos proto-oncogenes (ex: Ras, Myc e receptor do fator de crescimento epitelial).
5 METILAÇÃO
A metilação do DNA ocorre no interior de regiões reguladoras de muitos genes
nos sítios denominados ilhas de CpG. Nas células normais, essas regiões são
metiladas com pouca frequência, levando a uma expressão gênica ativa. Entretanto,
nas células cancerígenas, as ilhas de CpG de muitos genes são hipermetiladas,
resultando no silenciamento de genes específicos, incluindo o gene supressor de
tumor p16, o gene que codifica um inibidor do proto-oncogene CDK4. (Melanoma
familiar)
FATORES AMBIENTAIS
Fumaça do cigarro (evidencias do aumento de risco de CA de pulmão e garganta);
Radiação (risco maior para crianças menores de 10 anos e adultos mais velhos);
P.s: vãoatuar na frequência dos eventos genéticos.