ANTIMICROBIANOS TETRACICLINAS E MACROLÍDIOS

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ANTIMICROBIANOS: TETRACICLINAS E MACROLÍDIOS
1. Introdução
Os antimicrobianos são drogas que têm a capacidade de inibir o crescimento de microrganismos, sua indicação, portanto, está condicionada ao diagnóstico de uma infecção cuja etiologia seja sensível aos antimicrobianos. Podem ser classificados de várias maneiras, considerando seu espectro de ação, o tipo de atividade antimicrobiana, o grupo químico ao qual pertencem e o mecanismo de ação. Os macrolídeos são classificados pela atividade microbiana bacteriostática e a tetraciclina pelo grupo químico acetatos/propianatos. 
Os macrolídeos reúnem um grupo de fármacos muito utilizados no tratamento de diversas doenças infecciosas. O termo macrolídeo é derivado de duas palavras: macro, que significa grande e olideo, que significa lactona. Esses fármacos atuam inibindo a síntese protéica e o crescimento bacteriano, fazendo com que proteínas vitais deixem de ser sintetizadas e causando a morte do patógeno. São de origem natural, produzidos por espécies de Streptomyces sp., diversos congêneres semissintéticos foram produzidos, mas somente azitromicina e claritromicina têm uso clínico corrente. Sua ação pode ser bacteriostática ou bactericida, dependendo de concentrações, tamanho do inóculo e micro-organismos infectantes. Podem ser utilizados como fármacos alternativos em pacientes alérgicos a beta-lactâmicos.
Apresentam atividade contra bactérias Gram-positivas, Gram-negativas e anaeróbias. Por apresentar concentração intracelular em vários tipos de células, como macrófagos, podem tratar infecções provocadas por patógenos intracelulares. Esta classe de antibióticos é utilizada na medicina humana e veterinária. (Wang, 2009; Hub & Hua, 2005)
São um grupo de antimicrobianos quimicamente constituídos por um anel macrocíclico de lactona, ao qual ligam-se um ou mais açúcares. Pertencem a este grupo azitromicina, claritromicina, eritromicina, espiramicina, miocamicina, roxitromicina, etc.
Já as tetraciclinas foram isoladas primeiramente em 1945, por meio de culturas de espécies de Streptomyces aureofaciens, formando o produto natural por fermentação chamado de clortetraclina. Outras com propriedades melhoradas foram preparadas por processos biossintéticos e algumas obtidas por síntese total. São primariamente bacteriostáticas, quando em concentrações terapêuticas. Tetraciclinas são usadas principalmente no tratamento de infecções causadas por Rickettsia, Chlamydia e Mycoplasma, apresentam amplo espectro de ação, incluindo bactérias atípicas gram-positivas, gram-negativas aeróbias e anaeróbias, espiroquetas e alguns protozoários.
Devido ao risco de desenvolvimento de resistência, tetraciclinas são empregadas em infecções causadas por bactérias típicas apenas quando outros antibióticos estiverem contraindicados ou forem inefetivos.
Em relação à estrutura química, possuem um núcleo tetracíclico, ou seja, composto por quatro anéis aromáticos, necessários para a ação farmacológica.
2. Principais fármacos representantes
 
· Tetraciclinas
Demeclociclina - Consiste num antibiótico da família das tetraciclinas, que também possui ação inibitória sobre o hormônio antidiurético (ADH), sendo então indicado no tratamento de alguns casos de SIADH (síndrome de secreção inapropriada de ADH). Pode resultar em hipernatremia pela inibição do ADH.
Metaciclina - Antibiótico de largo espetro, do grupo das tetraciclinas, e que é ativo contra bactérias aeróbias e anaeróbias, assim como contra outros microrganismos (ricketsias, clamídia, micoplasma, micobactérias atípicas, fungos e protozoários). Administra-se por via oral. 
Doxiciclina -  É um antibiótico (medicamento que combate infecções) do grupo das tetraciclinas, que age contra bactérias impedindo sua nutrição, desenvolvimento e reprodução. O tempo médio para início de ação do medicamento é de aproximadamente 4 a 5 dias depois da primeira dose. A doxiciclina (doxiciclina monoidratada) é utilizada para o tratamento de diversas infecções, causadas por agentes sensíveis à doxiciclina, tais como: febre tifoide; varíola e febre do carrapato causadas por Rickettsia; etc.
Minociclina - Está indicada no tratamento de infecções causadas pelos seguintes microrganismos Gram-positivos quando testes bacteriológicos indicarem susceptibilidade adequada à droga: infecções do trato respiratório superior causadas por Streptococcus pneumoniae; infecções da pele e anexos cutâneos causadas por Staphylococcus aureus. O Cloridrato de Minociclina (substância ativa) não é a droga de escolha no tratamento de qualquer tipo de infecção estafilocócica. Uretrites não complicadas no homem causadas por Neisseria gonorrhoeae e para o tratamento de outras infecções gonocócicas quando a penicilina for contraindicada.
· Macrolídios
Eritromicina - Tem espectro antimicrobiano relativamente extenso, incluindo cocos aeróbios gram-positivos (Staphylococcus aureus, Streptococcus spp.), bacilos gram-positivos (Corynebacterium diphteriae), bacilos aeróbios gram-negativos (Campylobacter foetus, Legionella pneumophila e Bordetella pertussis), Chlamydia spp., Treponema pallidum, Mycoplasma pneumoniae e o complexo M. avium. Neisseria spp. não produtora de penicilinase também é sensível. Proporção progressivamente crescente de cepas de S. pneumoniae tem-se mostrado resistente a eritromicina e a outros macrolídeos, em particular entre cepas com resistência às penicilinas. S. aureus meticilina-resistentes (MRSA) são resistentes a eritromicina. Estearato de eritromicina é uma possibilidade no tratamento de infecções em pacientes hipersensíveis à penicilina. O uso é limitado primariamente pelos efeitos adversos gastrintestinais. 
Azitromicina - comparativamente à eritromicina, maior atividade contra microrganismos gram-negativos e menor contra gram-positivos. Apresenta resistência cruzada com eritromicina. Tem indicação em doenças sexualmente transmissíveis induzidas por Chlamydia trachomatis (uretrite e cervicite). Não é recomendada se existe a possibilidade de gonorreia porque a resistência a macrolídeos emerge rapidamente quando é usada nesses casos. Em 2003, o Comitê de Especialistas da OMS em Seleção e Uso de Medicamentos Essenciais recomendou a restrição de uso de azitromicina para as indicações apontadas. O tratamento de massa, talvez suplementado por uso subsequente e periódico de pomada ocular de tetraciclina em pessoas com a doença ativa, pode interromper a transmissão ocular de infecção por Chlamydia trachomatis. Azitromicina é recomendada pela American Heart Association como opção para profilaxia de endocardite bacteriana em adultos com alergia à penicilina submetidos a procedimentos orais, respiratórios ou esofágicos. Para a profilaxia de endocardite bacteriana em crianças, clindamicina em suspensão oral tem sido substituída por azitromicina 
Claritromicina - É derivada da eritromicina por adição de um grupo metila, o que aumentou a estabilidade ácida e a absorção oral. Elas se assemelham em relação a atividade antibacteriana, exceto pelo fato de que a claritromicina é mais ativa contra o complexo Mycobacterium avium. A claritromicina também apresenta contra Mycobacterium leprae, Toxoplasma gondii, e H. influenzae. Apresenta menores concentrações inibitórias mínimas contra bactérias gram-positivas sensíveis, como estreptococos, mas estreptococos e estafilococos resistentes à eritromicina também o são à claritromicina. Deve ter uso preferente em micobacterioses atípicas e erradicação de Helicobacter pylori para evitar resistência microbiana a esses microrganismos. A incidência geral de efeitos adversos com claritromicina varia de 4% a 30%, sendo as queixas gastrintestinais, incluindo diarreia, vômito, dor abdominal e alterações do paladar, as mais frequentes.
3. Farmacocinética - Via de administração e forma de metabolização
· Tetraciclinas
Administrados geralmente por via oral, a Tetraciclina também pode ser administrada por via parenteral. De acordo Rang e Dale a absorção da maioria das preparações pelo intestino é irregular e incompleta, porém pode sermelhorada na ausência de alimentos (p. 668, 2008). A absorção oral das tetraciclinas é prejudicada pela ingesta concomitante de alimentos, antiácidos, leite e ferro.Tetraclin deve ser ingerido com água, não sendo recomendado ingerir leite ou outros produtos lácteos durante 1 ou 2 horas antes ou depois de tomar tetraciclina, pois pode diminuir a eficácia do medicamento.  
Ainda, de acordo Rang e Dale as tetraciclinas são quelantes dos íons metálicos cálcio, magnésio, ferro e alumínio, desta forma formando complexos não absorvíveis. 
É encontrada em pequena quantidade em muitos fluidos orgânicos como: pulmões, fígado, rins, cérebro, escarro, líquido sinovial, mucosa dos seios nasais e líquido biliar. Atravessam a barreira transplacentária e são excretadas no leite materno.
 Aproximadamente 75% da dose oral de Cloridrato de Tetraciclina (substância ativa) é absorvida através do trato gastrintestinal. A presença de íons de cálcio e de outros íons metálicos diminui a absorção do Cloridrato de Tetraciclina (substância ativa). A administração de antiácidos, salicilatos de colina ou magnésio, ferro e laxantes contendo magnésio, concomitantemente com tetraciclinas, pode provocar também a formação de complexos estáveis não absorvíveis. A ingestão concomitante com bicarbonato de sódio pode resultar em absorção diminuída das tetraciclinas devido à elevação do pH gástrico. 
O Cloridrato de Tetraciclina (substância ativa) distribui-se amplamente pelo organismo e atinge a maioria dos fluidos corpóreos, incluindo bile, secreções sinusais, secreção pleural, líquido ascítico, sinovial e gengival; concentrações no líquido cefalorraquidiano são variáveis e podem atingir 10 a 25 % da concentração plasmática. Concentrações no líquido gengival crevicular podem chegar de 3 a 7 vezes a concentração sérica. As concentrações terapêuticas são alcançadas em geral após 2 dias, quando ocorre a ingestão contínua das doses adequadas a cada 6 horas.  O Cloridrato de Tetraciclina (substância ativa) pode acumular-se nos ossos, fígado, baço, tumores e dente; atravessa a barreira placentária e é excretado no leite materno.
Todas as tetraciclinas são eliminadas pela urina e fezes, sendo a via renal a mais importante. São removidas lentamente por hemodiálise - Diálise peritoneal não remove tetraciclinas efetivamente. 
· Macrolídeos
Os macrolídeos são antibióticos derivados da eritromicina, a partir do qual foram 
sintetizadas a azitromicina e claritromicina.
Administrados por via oral, a azitromicina e claritromicina são mais estáveis em ácido que a eritromicina (pode ser administrada também em via parenteral, embora as injeções intravenosas possam ser seguidas por tromboflebite local), e têm uma meia-vida maior. A azitromicina necessita de dose única, a claritromicina duas vezes ao dia, e a eritromicina necessita de quatro administrações diárias. Por via oral, deve ser administrado até uma hora antes do tratamento ou cerca de dois dias antes, no entanto, o período de cinco dias para tratamento deve ser mantido, tanto para infecções já estabelecidas, como de forma preventiva. As formas encontradas são em comprimidos, cápsulas ou suspensão oral. 
 Os três grupos são difundidos na maioria dos tecidos, no entanto não ultrapassam a barreira hematoencefálica, desta forma apresenta pouca penetração no líquido sinovial. Acumulam-se no interior de algumas células, principalmente macrófagos. Todos apresentam adequada penetração em células fagocíticas, por isso são indicados para o tratamento de infecções causadas por bactérias intracelulares. Atingem concentrações adequadas em humor aquoso, ouvido médio, seios paranasais, mucosa nasal, amígdalas, tecido pulmonar, pleura, rins, fígado, vias biliares, pele e próstata. Por outro lado, não têm boa penetração em meninges e tecido ósseo.
A azitromicina é eliminada primariamente por via hepática, somente pequena quantidade é encontrada na urina (75% é eliminada de forma inalterada). Não são conhecidos metabólitos ativos da azitromicina. A claritromicina é metabolizada no fígado por oxidação e hidrólise. Aproximadamente metade da dose administrada é excretada por via renal, na forma inalterada ou no seu metabólito. É removida eficientemente por diálise peritoneal ou hemodiálise. A eritromicina concentra-se no fígado e pode ser parcialmente inativada por desmetilação. É excretada na forma ativa pela bile, encontrando-se altos níveis nas fezes. Não é removida por diálise peritoneal ou hemodiálise. É encontrada no leite materno e atravessa a barreira transplacentária.
4. Farmacodinâmica - Efeitos adversos e interações medicamentosas
· Tetraciclina
Tetraciclinas não apresentam efeitos colaterais severos e são consideradas drogas seguras. Em pacientes com problemas renais, tetraciclinas podem ser administradas, embora um ajuste na dose deva ser feito pelo médico. Os efeitos colaterais mais comuns às tetraciclinas, incluindo a tigeciclina, são náuseas, vômitos e diarreia, embora tigeciclina apresente níveis mais altos de incidência destes efeitos colaterais. 
Uma única restrição a estas drogas refere-se às mulheres grávidas e crianças em fase de crescimento, uma vez que tetraciclinas são depositadas nos ossos e dentes durante a calcificação, o que pode levar a um descoloramento dos dentes e a uma inibição do crescimento ósseo em crianças. 
Outros efeitos menos comuns são fotossensibilidade, que é caracterizada pelo aparecimento de manchas tipo queimadura de sol na pele, urticária, dor de cabeça, dor abdominal, hipertensão, febre, leucopenia leve, anemia, trombocitopenia.
Tetraciclinas são fortes agentes quelantes e as suas propriedades antibacterianas e farmacocinéticas são afetadas pela coordenação de íons metálicos presentes no meio biológico. Sendo assim, durante o tratamento, a ingestão de suplementos minerais e multivitamínicos, alimentos ricos em cálcio, ferro, magnésio e outros minerais deve ser feita com um mínimo de 2h antes ou depois da ingestão do antibiótico. Antiácidos e bicarbonato de sódio podem diminuir a absorção de tetraciclinas, pois aumentam o pH no estômago e, por isso, devem ser evitados. Neste aspecto, doxiciclina tem sido uma exceção, pois estudos mostram que a ingestão de alimentos ricos em cálcio, como leite, ou ingestão de substâncias que abaixam o pH gástrico não diminuem sua absorção. Pacientes que fazem uso de insulina devem ser monitorados, pois tetraciclinas podem reduzir a dose necessária em pacientes com diabetes mellitus. Uma restrição mais severa inclui o uso concomitante de tetraciclinas com o anestésico metoxiflurano, pois esta coadministração causa nefrotoxicidade e pode levar o paciente à morte. 
· Macrolídios
Os efeitos colaterais mais comuns dos macrolídeos incluem cólicas abdominais, náuseas, vômitos e diarreia.
Há relatos de hepatite colestática acompanhada por febre, dor abdominal, eosinofilia, hiperbilirrubinemia e elevação de transaminases com o uso de estolato de eritromicina (mais comum em adultos, principalmente gestante), entretanto com o uso de azitromicina e claritromicina as alterações são bem mais discretas e em menor freqüência.
Raramente ocorrem reações alérgicas graves.
REFERÊNCIAS
http://www.anvisa.gov.br/servicosaude/controle/rede_rm/cursos/rm_controle/opas_web/modulo1/macrolideos.htm
http://www.anvisa.gov.br/servicosaude/controle/rede_rm/cursos/rm_controle/opas_web/modulo1/tetraciclinas.htm
http://www.fmt.am.gov.br/manual/antimic.htm
http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1806-37132012000600016&lng=pt&tlng=pt
https://repositorio.ufsm.br/bitstream/handle/1/4262/MINETTO%2C%20LUCIANE.pdf?sequence=1&isAllowed=y
RANG & DALE. Farmacologia. 6ª edição: Elsevier. 2008, São Paulo.
                        www.anvisa.gov.br/servicosaude/controle/rede_rm/cursos/rm_controle/opas_web/modulo1/tetraciclinas6.htm
http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/frmVisualizarBula.asp?pNuTransacao=10850542015&pIdAnexo=2997108
CLORIDRATO DE MINOCICLINA - Disponível em: <https://consultaremedios.com.br/cloridrato-de-minociclina/bula>Acesso em: Junho de 2019.
Doxiciclina (comprimido) - Disponível em:<https://www.minhavida.com.br/saude/bulas/418-doxiciclina-comprimido> Acesso em: Junho de 2019.
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