Aula 06 - Fármacos Opioides

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FÁRMACOS ANALGÉSICOS OPIOIDES
- DOR
Sensação desagradável provocada por um estímulo verdadeiro ou potencial. Ela tem um componente sensorial – que detecta o estímulo doloroso - e também um componente emocional, tanto é que hoje, fármacos antidepressivos – inibidores de serotonina e noradrenalina – são utilizados no tratamento da dor crônica, que não responde aos outros fármacos.
Na dor aguda geralmente usam-se fármacos não opioides – como, por exemplo, os antiinflamatórios não esteroidais (AINEs) – que tem ação analgésica e antitérmica, como a aspirina.
- ÓPIO
- Em grego significa “suco”.
- Líquido leitoso extraído de frutos imaturos (cápsulas) de várias espécies de papoula (Papaver somniferum).
Após deixar esse líquido secar, ele ganha uma coloração marrom, e o ópio é gerado.
- Em 1803 Frederich W. A. Serturner isolou a morfina. – Início da farmacologia moderna. 
Agonista opióide protótipo: morfina (derivado alcaloide do ópio) – deriva da palavea Morfeu (Deus grego do sono). 
- OPIÁCEOS X OPIOIDES: diferenciados apenas pela origem. 
· OPIÁCEOS: Derivados naturais (morfina e codeína), ou semi-sintéticos (heroína) do ópio. 
· OPIOIDES: Substâncias endógenas – peptídeos opioides endógenos (liberados em situações de estresse, tem efeito analgésico) - (β-endorfina e encefalinas) e sintéticas (metadona – usado para tratar paciente que é dependente a ação de opiáceos) com ação semelhante à dos opiáceos. 
Ações: 
Analgesia → aliviam a dor aguda ou crônica ou de elevada intensidade. Com exceção da dor neuropática (dor do membro fantasma).
Constrição da pupila (miose) – quando chega na emergência com suspeita de overdose avalia-se a pupila, e, se estiver contraída suspeita-se de overdose por opióides. 
Bradicardia
Constipação
Depressão do centro respiratório
Inibição do reflexo de tosse
 
Dúvida: Professor, os analgésicos opioides atuam no centro cardiorrespiratório como você falou. Uma pessoa queria se matar tomou um monte de rivotril e analgésicos. Dá pra morrer? Rivotril é um benzodiazepínico que já promove depressão respiratória, mas não mata. O que ele podia fazer seria tomar um BDZ com álcool para potencializar. Os analgésicos opioides por si só podem levar ao óbito, em uma overdose.
Nós temos no nosso organismo peptídeos opióides endógenos com ações farmacológicas semelhantes aos opiáceos. Eles foram descoberto em 1975, Hughes e cols. descobriram Leu-encefalina e a Met-encefalina;
Hoje são conhecidas várias famílias distintas:
· Encefalinas (Leu-encefalina, Met-encefalina)
· Endorfinas (β-endorfina)
· Dinorfinas (Dinorfina A)
Esses peptídeos opioides endógenos se ligam a receptores do nosso corpo e produzem o efeito principal, analgésico.
Eles são sintetizados a partir do nosso DNA em uma grande molécula precursora.
Aqui temos a família da melanocortina, aqui a que irá ser sintetizada primeiramente é a preproopiomelanocortina que será clivada e dará origem à melanocortina. Além disso, essa família também dará origem à beta-endorfina e a outros peptídeos. A preproencefalina será clivada e dará origem a proencefalina que dará origem à encefalina e a outras como a betaencefalina.
Tem a família preprodinorfima que dará origem à prodinorfina que dará origem à dinorfima A e B, além da leuencefalina.
O peptídeo mais recente é a orfanina - NOP. Sabia-se que existia um receptor (órfão), mas não sabia qual era o peptídeo, agora descobriram. Também é sintetizada a partir da preproorfanina FQ.
Esses peptídeos são classificados como peptídeos opioides endógenos pois têm uma sequência de aminoácidos N terminal em comum. 
Mecanismos de ação:
Dor: nociceptores são estimulados por um estímulo doloroso, e a informação chega ao cérebro para mandar o comando de reação. Esse estímulo deve atingir uma área do cérebro que deve identificar e responder. 
Receptores opióides localizados em regiões espinhais e supraespinhais envolvidas na transmissão e modulação da dor. 
Esses exercem suas ações analgésicas bem como outras ações através de suas ligações com receptores que podem ser de três tipos μ (mi),  (delta) e κ (kapa). Todos são receptors acoplados a proteína G, que inibem a adenilato ciclase.
Eles possuem uma ampla distribuição no SNC e na periferia.
· Cérebro					
· Medula espinal
· Vascular
· Cardíaco
· Vias aéreas/pulmão
· Intestino
· Células imune e inflamatórias
Para sabermos os efeitos analgésicos, temos de conhecer como se dá o processamento da dor nas diferentes vias nociceptivas.
- RECEPTORES OPIOIDES
· Receptores acoplados à proteína G e inibem a adenilato ciclase. Promovem a abertura de canais de K+ e inibem a abertura de canais de Ca++ regulados por voltagem → efeito inibitório na célula;
· Um chute que a pessoa recebe dói porque ativam fibras nociceptivas que enviam a informação para o córtex somestésico, primário, que processou essa informação e disse pra ele dizer “ai” e o sujeito assim o faz. Se é assim o processo e se esses fármacos inibem o processo analgésico podemos imaginar que ao longo desse processo podem existir esses receptores. A ativação deles promove a abertura de canais de K+ que hiperpolarizam a célula e não permite que o impulso seja processado.
· Os canais de Ca++ que conhecemos até hoje estão localizados no terminal pré-sináptico e a abertura destes canais em virtude da chegada do potencial de ação promove a exocitose. Então se eu tenho um NT que é responsável por transmitir esse impulso, ele tem que sair dessa célula para atingir os receptores na célula pós-sináptica e dar sequência a esse potencial, para isso temos que ativar canais de Ca++ para estimular a exocitose. Então temos fármacos que atuam inibindo esse processo. Um deles é abrir canais de K+ que hiperpolariza e o outro é bloquear canais de Ca++ voltagem dependentes. Então tenho dois mecanismos que provavelmente inibem essa transmissão de impulso.
Dúvida: Sempre acontecem os dois, né? Sim, mas não necessariamente na mesma célula.
Qual dos receptores tem a ação da morfina? Receptores mi (animais nocaute para esse receptores não apresentam analgesia nem efeitos colaterais em resposta a administração de morfina). 
Através de estudos com animais knock out – animais que têm um gene inibido que determinará alguma proteína que você quer anular – para diferentes tipos de receptores inibidos. Pegaram animais knock out pro receptor μ (mi),  (delta) e κ (kapa), ou seja, esses animais não expressavam esses receptores. Eles foram modificados geneticamente e tinham diferentes deleções nesses genes. Os pesquisadores injetaram uma substância química nas patas deles, que promove dores nesses animais knock out e, em seguida, deram um analgésico opioide. Eles viram que após a injeção do analgésico no animal controle, ele voltou a andar normalmente. No animal knock out com inibição do receptor μ o analgésico não surtiu efeito; no animal knock out com inibição dos receptores  e κ os animais se recuperaram normalmente. Então, o que eles concluíram no final do experimento? O principal receptor no processamento desse estímulo nociceptivo é o receptor μ (mi). Esses outros também estão envolvidos mas não tanto quanto μ (mi). Eles também estão envolvidos em outras ações promovidas pelos opioides endógenos além da analgesia.
Dúvida: Só de ter tirado o receptor não deveria ter parado a dor não? O opioide ativa esse receptor. Ele é agonista. Não falamos que nós tínhamos opioides endógenos? Substâncias como a endorfina? Então essas substâncias são liberadas em dadas circunstâncias para aliviar o sofrimento. Então eu tenho uma resposta natural para aliviar esse sofrimento. Então, essa substância liberada atua no receptor como um agonista, para inibir a dor. Então, tem as substâncias exógenas – os analgésicos opioides – derivados do ópio, quando administradas em pacientes com dor vão se ligar a esses receptores e promover diferentes ações, como a analgesia, a qual é promovida principalmente pelo receptor μ – isso foi visto com a experimento com os animais knock out.
· Receptores μ medeiam a analgesia induzida pela morfina, pois animaisnocaute para esse receptor não apresentam analgesia nem efeitos colaterais em resposta a administração de morfina.
A localização ampla desses receptores opioides terão efeitos analgésicos e efeitos indesejados devido à localização deles em tecidos periféricos.
Em relação à seletividade desses receptores, não pensando na morfina, que foi a substância usada para investigar a analgesia nos animais knock out, no que diz respeito aos peptídeos opioides endógenos, têm-se diferentes tipos de receptores e dependendo desse peptídeo, tenho uma ativação diferenciada.
Observando a tabela de seletividade, a B-endorfina é igual para os três receptores. Já a leu-encefalina, tem maior afinidade por receptores  (delta). Então pode perceber que a met-encefalina tem uma afinidade também por receptores  (delta), enquanto a dinorfina tem afinidade por receptores κ (kapa).
Em relação aos fármacos opiáceos, temos:
· Agonistas puros:
· Fármacos semelhantes à morfina;
· Alta afinidade para os receptores μ.
· Agonistas parciais e mistos
· Combinam um grau de atividade agonista e antagonista em diferentes receptores.
· Antagonistas
· Se ligam e promovem nenhum efeito.
Para nós, os que são importantes são os agonistas puros, parciais e mistos.
Essa tabela traz alguns exemplos de fármacos analgésicos opioides e a seletividade.
Dúvida: Professor, como um fármaco pode ser considerado agonista parcial ou misto se não tem afinidade por nenhum receptor, no caso a Nalorfina? Esses aqui são antagonistas desse tipo de receptor. O receptor μ (mi) por esse experimento com morfina mostrou que ele é o mais relacionado à analgesia. Mas isso não exclui a importância a importância dos outros receptores no que diz respeito à analgesia. Pode ter outros fármacos que têm ação analgésica como aqueles outros têm, só que essa ação não provém principalmente da ativação desse receptor.
Dúvida: Mas o que ele está dizendo é que ele é antagonista dos dois. É como se ele não tivesse atividade. Essa via foi ativada, então existe a liberação de NT que conduz a informação. Aqui, vou dizer os locais, existem receptores opioides que se ativados por agonistas bloqueiam esta informação. Se bloquear com um antagonista, não espero nada, pois o antagonista não tem efeito, ou seja, o sujeito continuará sentindo dor. Pela ativação como se fosse única a exclusivamente por μ (mi).
Dúvida: Professor, a nalorfina não faz nada! Como ela pode ser um analgésico opioide? Aqui está falando de seletividade pra fármacos, e o que isso vai me dizer? Se ele funciona como um agonista, esses são agonistas de diferentes tipos de receptores. Morfina e codeína , por exemplo, são agonistas desses tipos de receptores, mas a seletividade é muito maior para receptores μ (mi). Esses daqui, metadona, tem uma alta seletividade por esse tipo de receptor, mas tem uma atividade fraca ou inexistente quando ligada a esses outros dois tipos de receptores. Agora vamos pensar em analgesia. A partir de fármacos semelhantes à morfina que é um potente analgésico opioide, a ação analgésica desse fármaco provém predominantemente da ativação desses receptores μ (mi). Eu posso ter outros fármacos analgésicos que não atuam predominantemente nesses receptores, podem atuar em outros receptores. A ação analgésica vai ser tão potente quanto os que atuam em μ (mi)? Não, porque o analgésico mais potente que temos, morfina, se liga a esse tipo de receptor. O que quero mostrar na tabela é que existem fármacos que podem ser ligar fracamente aos tipos de receptores.
Dúvida: Professor, o que eu não estou entendendo é o que a nalorfina está fazendo aí, porque ela não tem nenhum efeito analgésico. O que eu quero mostrar é em relação à seletividade. Eles podem ser classificados nessas três classes aí. Esses daqui são agonistas parciais mistos, agonistas e antagonistas. Esse agonismo pode ser realmente ou ter atividade fraca. A nalorfina tem atividade antagonista e fraca, mas não podemos comparar a potência analgésica olhando essa tabela de seletividade, que mostra a capacidade de se ligar ao receptor. Preciso fazer aquela curva dose-resposta para ver a CE50, a que tiver a menos CE50 é o mais potente.
Aqui eu tenho exemplos de diferentes fármacos que atuam nesses receptores opióides. Fármacos que podem ser agonistas puros, bem como agonistas parciais e mistos e/ou antagonistas que realmente bloqueiam esses receptores. 
Dúvida: Então eu não posso falar que a nalorfina vai ser mais fraca?
Prof.: O que eu posso deduzir a partir dessa tabela e a partir da sua seletividade aos diferentes tipos de receptores, se eu for comparar a morfina com a nalorfina, e eu já lhe mostrei que a ativação analgésica da morfina depende exclusivamente da ativação desses receptores µ e que a morfina é o mais potente dos opióides, então automaticamente em termos de comparação esse daqui vai ter uma ação analgésica mais fraca. Então, por meio dessa tabela, eu posso tirar algumas conclusões ou deduções. Mas, para afirmar com certeza que a nalorfina é mais fraca, eu teria que mostrar e com uma curva dose-resposta.
- AÇÕES DOS OPIÁCEOS
1) Ação analgésica central:
Então, as ações dos opiáceos: nós temos a ação analgésica. E essa ação analgésica dos opioides ocorre através da sua ação no cérebro, atravessando a barreira hematoencefálica, agindo sobre determinados núcleos cerebrais; no tronco encefálico, onde podemos encontrar também alguns receptores nos núcleos que vão responder aos analgésicos; na medula espinal, a substância gelatinosa na lâmina 2 na porção dorsal da medula eu vou ter estruturas que vão responder a isso; bem como nas terminações periféricas. 
Os opiáceos só agem na periferia se houver inflamação. 
Via ascendente da dor
Vamos lembrar das vias ascendentes da dor. Na organização das vias ascendentes da dor, nós tínhamos aqui o estímulo nocivo. Temos ativação das fibras Aδ e fibras C (amielinizadas). Essas fibras Aδ transmitem estímulos, que podem ser de frio, de calor e mecânicos de alta intensidade. Temos também as fibras C que são polimodais, transmitindo estímulos químico, térmico e elétrico também. A principal diferença entre elas é a velocidade da condução. As primeiras são rápidas e as outras lentas. O diâmetro também é importante, tendo as fibras C um diâmetro maior. O estímulo nocivo chega até a porção dorsal da medula por meio dessas fibras. Lá fazem sinapses com neurônios de 2ª ordem, neurônios que ascendem e vão para o tálamo. Temos neurônios que vão diretamente para o tálamo, e do tálamo vão para o córtex somestésico primário, onde ocorre processamento desse estímulo nociceptivo. Essa região recebe estímulos de outros tipos, como estímulos emocionais, e isso também influencia o grau de percepção da dor. Alguns desses neurônios que partem, podem fazer sinapses na região do tronco encefálico. Entre eles o que? A substância cinzenta periaquedutal.
Na raiz dorsal da medula espinal, temos o neurônio que chega e o neurônio que vai ascender. Aqui eu teria o meu neurotransmissor excitatório que é o glutamato, e além deste temos também outro neurotransmissor. Que outros neurotransmissores estão relacionados a isso? Eu tenho um neuropeptídeo chamado substância P que também está relacionada à transmissão do estímulo doloroso; temos outro que é o peptídeo relacionado ao gene da calcitonina, que é o CGRP; além do glutamato.
Então, houve o estímulo doloroso, gerando potencial de ação que se propaga. Chegou ao terminal pré-sináptico, e, com a despolarização, tem-se abertura de canais de cálcio voltagem dependentes, o que gera a exocitose. Libera-se glutamato e outros peptídeos. Esses neurotransmissores ligam-se aos seus receptores pós-sinápticos. Substância P liga-se preferencialmente aos receptores NK1. Peptídeo relacionado ao gene de calcitonina liga-se ao seu receptor. O glutamato se liga aos seus diferentes tipos de receptores: AMPA, NMDA e também aos metabotrópicos. Essa ligação vai fazer com que essa célula, em virtude da ação dos receptores, despolarize e dê condução para esseestímulo doloroso, pra que ele chegue ao córtex somestésico, onde ocorre o seu processamento. Isso é a fisiologia.
E como é então que os analgésicos opioides atuam?
Temos receptores µ opióides nos terminais pré- e pós-sinápticos. Quando os analgésicos opióides ativam o pré-sináptico, com morfina, por exemplo, ela liga-se seletivamente ao receptores µ, acoplado a proteína G, via adenilato ciclase, acaba por bloquear os canais de cálcio dependentes de voltagem. Se eu bloqueio esse canal, não terei a exocitose e liberação de glutamato, de peptídeo relacionado ao gene da calcitonina e da substância P, que estão relacionados à transmissão dolorosa.
Os pós-sinápticos, quando ativados (receptores µ), levam a uma saída de potássio da célula, gerando hiperpolarização, por um mecanismo sinérgico. 
Via descendente da dor
Além dessa via ascendente, nós temos a via descendente, que inibe essa via ascendente da dor. 
Num sujeito normal, sem dor, a via ascendente não está ativada pois não há um estímulo nociceptivo, nem a via descendente, pois ele não está sentindo dor para precisar inibir a via ascendente. 
Num sujeito que leva uma pancada, a via ascendente da dor é ativada, e, inicialmente a via descendente permanece inativa. Após certo tempo, a via descendente é desinibida e inativa a via ascendente. 
Só que essa via que inibe, ela está normalmente/tonicamente inibida, porque, se ela estivesse ativada, eu não sentiria dor. Essa via descendente parte do córtex somestésico, segue pelo hipotálamo, passa pela substância cinzenta periaquedutal, passa pelo núcleo dorsal da rafe, e que vai para a raiz dorsal da medula, é uma via que libera serotonina, passando aqui pelos núcleos da Rafe, lembrando dos corpos celulares serotoninérgicos. Uma das hipóteses dessa via descendente estar inibida, é que na, substância cinzenta periaquedutal, eu tenho um neurônio GABAérgico que está tonicamente ativado. Lembram do GABA que a gente viu na outra aula? O GABA, atuando no seu receptor, quando ativado, hiperpolariza a célula. Esse neurônio está tonicamente ativado, sempre ativado, sempre liberando GABA, que está sempre inibindo essa via descendente, que, quando ativada, inibe a via ascendente. Analgésicos opióides atuam também na via descendente. Logo, poderíamos ter receptores opióides que quando ativados poderiam, por exemplo, bloquear canais de cálcio que inibiriam exocitose de GABA. Dessa forma, não se tem a inibição da via descendente. Não inibindo a via descendente, ela é ativada liberando serotonina e encefalina, que inibe a via ascendente. Ou seja, inibindo ativação a ativação do córtex somestésico primário, que deveria dizer ai. Dessa forma temos dois mecanismos importantes. Um da via ascendente, onde a ativação dessa via leva informação da dor até o córtex somestésico primário. Nessa via, podemos ter, nessa porção dos gânglios da raiz dorsal, receptores µ-opioides, que podem ser pré- ou pós-sinápticos. Quando esses receptores são ativados por um analgésico opióide, como a morfina, que vai-se ligar a esse receptor pré-sináptico, vai bloquear os canais de cálcio, levando ao impedimento da liberação de neurotransmissores (glutamato, substância P e peptídeo relacionado ao gene da calcitonina). Além disso, vai ativar receptores pós-sinápticos que ativam canais de potássio que hiperpolarizam a célula, bloqueando a via ascendente. Além dessa via ascendente ser bloqueada, os analgésicos opioides ativam a via descendente. Então, como eles fazem isso? Esta via descedente está tonicamente inibida porque existe um neurônio GABAérgico que está tonicamente ativado, ou seja, está tonicamente inibindo essa via. Nesse neurônio GABAérgico, há receptores μ-opioides que, quando ativados, inibem a liberação desse GABA, ou seja, eles impedem a hiperpolarização provocada pelo GABA, impedindo a inibição da via descendente. Automaticamente, há liberação da via descendente, que é uma via inibitória.
Analgésicos opióides: na via ascendente (bloqueando-a), atua no neurônio pré- e no neurônio pós-sináptico. Na via descendente (ativando-a), atua sobre o neurônio GABAérgica que está tonicamente ativado, inibindo-o. Ou ação periférica, desde que ocorra um processo inflamatório.
2) Ação analgésica periférica:
Tem também estudos que comprovam ação analgésica periférica desses opioides. Tem mostrado que isso ocorre somente em condições de processo inflamatório, pois há liberação de diferentes mediadores que fazem com que esse ambiente se torne responsivo a ação desses opióides. O que se tem de concreto é que a ação desses opioides ocorra na porção da raiz dorsal na medula espinal, bem como na via descendente. Mas pode ocorrer na periferia desde que haja processo inflamatório. Os analgésicos não opióides, como os anti-inflamatórios não esteroidais, inibem os mediadores inflamatórios, a ciclo-oxigenase (COX) e também inibe a formação de prostanoides (prostaglandinas, prostaciclinas), que normalmente ganham a circulação e ativam no cérebro vias da dor, vias de temperatura e vias que estão relacionadas aos processos inflamatórios. 
“Somente em condições de inflamação, onde há um aumento na sensibilidade terminal (hiperalgesia), os opioides exercem ações analgésicas.”
3) Alterações de humor e recompensa
É uma outra ação dos opioides. Isso ocorre porque há receptores localizados em diferentes estruturas, cerebrais ou não, como por exemplo, em estruturas relacionadas ao humor, como no sistema límbico ou relacionadas com o sistema de recompensa, como o núcleo accumbens, que são núcleos cerebrais relacionados à liberação de dopamina. Dessa forma eu poderia ter um efeito euforizante, sensação de bem estar, e isso poderia justificar o uso ilegal dessas substâncias. A heroína tem um efeito analgésico potente, mas também tem um efeito euforizante potente, por isso é proibida. Essa ação de recompensa está muito relacionada ao sistema dopaminérgico mesocorticolímbico.
· Exemplos: euforia, tranquilidade e propriedades de recompensa;
· Mecanismos complexos e não inteiramente claros. 
4) Depressão respiratória
Os opióides também têm ação de depressão respiratória. Eles são a causa mais comum de morte por envenenamento agudo por opiáceos, e isso se deve a uma diminuição na sensibilidade do centro respiratório à pressão parcial de CO2, logo, a pressão de CO2 se eleva, levando a morte.
 
5) Efeitos neuroendócrinos
Os analgésicos opioides também tem ação neuroendócrina, que leva a diminuição da cortisona, testosterona e gonadotrofina plasmática em homens, e nas mulheres temos diminuição do LH e do FSH, bem como um aumento da prolactina plasmática. Opioides tipo morfina bloqueiam a liberação de um grande número de hormônios do eixo HPA.
6) Náuseas e vômitos
 Tem a questão da náusea e vômitos, que um dos efeitos indesejados é esse, pois promove estimulação da zona de gatilho, da zona deflagradora de quimiorreceptores, sendo que 40% dos pacientes que usam morfina apresentam esses efeitos indesejados.
Dúvida: ...?
 A dor é um estímulo físico que apresenta componente emocional. Então nessa questão do emocional, esses fármacos bloqueiam esse efeito da dor, através de ação como essa da melhora do humor. Nós temos uma região que é o locus ceruleus que libera adrenalina e noradrenalina para essas vias descendentes. E esse locus ceruleus está muito relacionado ao processo de depressão. Fármacos antidepressivos atuam nessa região, que também está envolvida no processamento da dor.
7) Constricção pupilar (miose)
É importante para médicos quando estiverem em uma emergência, pois é uma característica diagnóstica importante na dose tóxica de morfina, pois a maioria das outras causas de coma e depressão respiratória levam à midríase. 
Dúvida: Professor, em cuidados paliativos (pacientes em estado terminal), o analgésico opioide que mais se utiliza é a morfina?
A morfina é usada na maioria dos casos de cuidados paliativos, o problema é que algumas pessoas apresentam intolerância.
Dúvida: Professor, nimesulida é o quê?
Nimesulida é um anti-inflamatório não-esteroidal,sendo uma opção para se ter como fármaco.
8) Gastrointestinais:
· ↓ motilidade e ↑ o tônus do do estômago, ↓ produção de secreção gástrica;
· ↑ tônus do intestino delgado e espasmos periódicos;
· ↑ tônus do intestino grosso e ↓ ondas propulsivas.
Esse quadro leva, então, a uma constipação, que afeta de 40 a 95% dos pacientes.
9) Trato biliar
Contração do músculo liso biliar, podendo ocasionar cólicas biliares.
10) Trato genitourinário:
Promove uma depressão da função renal, por diminuição do fluxo plasmático renal. Além disso, aumentam o tônus do esfíncter uretral, o que pode levar à retenção urinária.
11) Pele
Na pele, libera histamina. Então após administração injetável, no local onde houve a administração, pode haver coceira, um prurido, em virtude da liberação de histamina pelos mastócitos. Isso localmente. Em termos de efeitos sistêmicos, a histamina pode promover broncoconstrição e hipotensão.
12) Tosse
Na tosse temos uma ação antitussígena, o que pode ser bom, como a codeína. Eles deprimem o reflexo da tosse. Será que agora ele pode ser usado como um fármaco de primeira escolha? Não.
A codeína pode ser associada ao paracetamol. 
- EFEITOS COLATERAIS
A função principal dos analgésicos é a analgesia. Mas ele pode apresentar outros efeitos, que podem ser encarados como indesejados.
· Amplo espectro que incluem: depressão respiratória, náuseas, vômitos, confusão mental, tontura, aumento da pressão no trato biliar, retenção urinária e hipotensão;
· Raramente delírio;
· Tolerância e dependência.
(Devido a um questionamento aos 45 min. do segundo tempo feito por um colega nosso o prof. faz um resumo, com aceitação de toda a turma...but no hahahahahaha, vamos lá)
RESUMO: Hoje a aula é sobre o que? 
Analgésicos opióides. Esses analgésicos opióides são conjunto de substâncias que podem ser derivados de produtos naturais, semissintéticos ou sintéticos do ópio opioides. Essa substâncias ou fármacos, que são produzidos através dessas substâncias, ligam-se a certo receptores que podem ser de 3 tipos: µ, e K. O principal, que apresenta um potente poder analgésico, que é a morfina, liga-se preferencialmente ao receptor µ para produzir seu efeito analgésico. Ela pode promover seu efeito analgésico, por meio da inibição da via ascendente da dor, ou ativação da via descendente. Além dessas ações centrais, ela pode ter uma ação periférica, desde que tenha um processo inflamatório. Além dessas substâncias, nós temos as substância endógenas, que são os peptídeos opioides endógenos que tem diferentes famílias, como a encefalina, dinorfina, endorfina, nociceptina. Essas famílias são classificadas como peptídeos opioides endógenos, pois apresentam um sequencia N-terminal que é comum pra elas. Além do efeito analgésico, eu posso ter outros efeitos, como no centro que controla a respiração, diminuindo a sensibilidade à pressão do dióxido de carbono, posso ter no centro da zona de gatilho que provoca náusea e vômito....), liberação de histamina, que causa coceira, hipotensão e bronconstrição. Esses últimos não são efeitos que se busca. Os efeitos que se busca é a analgesia, os outros efeitos, que não estou buscando, são indesejados, que acontecem dentro dessa dose terapêutica. Além dos efeitos colaterais já citados, ocorre também tolerância e dependência. Tolerância no sentido de haver necessidade de aumentar a dose do fármaco à medida que é feito o uso, pra tenha-se o mesmo efeito. A dependência está relaciona ao esquema de recompensa. O que é recompensa? É eu dar um estímulo reforçado positivo e ele vai lá e executa essa tarefa. Lembram do cachorrinho? Você joga algo para ele pegar e trazer eu dou pra ele comida, dou pra ele um reforço positivo. Estou tornando o animal dependente para executar uma determinada tarefa. Isso também acontece com pacientes que usam esses fármacos, se tornando dependente físico, pela necessidade de por fim à dor, e psíquico. 
 Tolerância
· Administração sustentada (dias a semanas);
· Necessidade de aumentar progressivamente a dose para produzir o mesmo efeito;
· Reversível, após o término do tratamento;
· Diferentes respostas fisiológicas desenvolvem tolerância em diferentes taxas:
· Miose: não desenvolve tolerância;
· Analgesia, constipação, vômito e sedação mostram modrada tolerância;
· Euforia: rápida tolerância.
A tolerância é reversível. Tem algumas respostas fisiológicas que não vão ter tolerância enquanto que outras vão desenvolver tolerância, como a miose que não desenvolve tolerância. O que tem tolerância é a analgesia, pois se precisa do aumento da dose para se ter o mesmo efeito analgésico, a constipação também, bem como o vômito e a sedação. A euforia tem um efeito de tolerância muito rápido. 
 Dependência:
· Produzida pela interrupção da exposição à droga, e.g., abstinência, ou administração de um antagonisa, e.g., naloxona.
· Dependência psíquica:
· Desejo compulsivo de tomar ou de se encontrar sob o efeito do fármaco;
· Observa-se nos indivíduos que experimentaram a sensação de euforia;
· Pode estabelecer-se após a primeira administra~~ao em indivíduos neuróticos ou psicóticos.
· Dependência física (síndrome de abstinência):
· Necessidade da presença de morfina no organismo, sem a qual se desencadeia uma síndrome de abstinência:
· Inquietação, nervosismo, ansiedade, sudação, ereção pilosa, fasciculações musculares dolorosas nos membros e cólicas abdominais, náuseas, vômitos, alteração do trânsito intestinal e arritmias cardíacas.
Em relação à dependência de caráter psíquico tem-se aquele desejo compulsivo de estar sob o efeito do fármaco e a necessidade daquela substância estar no organismo, desse modo posso ter a síndrome de abstinência (inquietação, nervosismo, ansiedade). 
- USOS TERAPÊUTICOS
· Principal classe de fármacos utilizada no controle agudo da dor moderada a intensa historicamente na dor relacionada ao câncer;
· Antitussígenos (e.g., codeína, não é fármaco de primeira escolha); dextrometorfano é isômero da codeína, mas não apresenta propriedades analgésicas, aditivas (adição) e não age através de receptores opioides.
· Antidiarreico: não é de 1ª escolha.
- FARMACOCINÉTICA
· Em geral, apresentam absorção lenta e irregular por via oral. Codeína apresenta boa absorção;
· A maioria dos fármacos semelhantes à morfina sofre considerável metabolização na primeira passagem;
· Tempo de meia-vida da maioria dos análogos da morfina é de 3—6h;
· Metabolismo hepático é o principal modo de inativação, geralmente por conjugação com ácido glicurônico. Morfina forma um metabólito ativo, morfina 6-glicuronídeo, mais ativo como analgésico que a própria morfina.
· Os glicuronídeos de morfina podem ser excretado na urina (principal) ou na bile.
- CODEÍNA
· Alcaloide fenantrênico do ópio (3metilmorfina);
· Boa absorção oral.
· Analgéscio menos potente (12x) que a morfina (parcialmente metabolizado em morfina);
· Uso em associação com antiinflamatórios não esteroidais, como AAS e paracetamol.
· Antitússico e antidiarreico;
· 1ª linha quando há intolerância aos AINE’s
· Causa menos dependência.
- HEROÍNA:
· Diacetilmorfina ou diamorfina;
· Analgésico mais potente (2-3x) que a morfina;
· Maior poder euforizante;
· Náuseas e vômitos mais frequentes;
· Curto período de latência (penetra mais rapidamente a BHE – 100x);
· Rapidamente metabolizado no fígado (desacetilação em monoacetilmorfina e morfina), ação curta;
· Causa maior dependência.
Dor neuropática
Os opióides convencionais não geram resposta para a dor neuropática. Nesse caso, devem-se utilizar antidepressivos (tricíclicos, venlafaxina) ou antiepilépticos (gabapentina, pentabalina).