Aula 4 - Patologia maligna mama

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PATOLOGIA MALIGNA DA MAMA
Os ductos glandulares possuem 2 camadas de epitélio normalmente; quando tem mais é uma hiperplasia.
No carcinoma invasor NÃO tem a presença de celulas mioepiteliais; além disso tem a invasão de tecidos adjacentes, ultrapassando a membrana basal
PATOLOGIAS MALIGNAS
-O câncer ocorre no ducto em cerca de 95% dos casos. Uma minoria ocorre nos lóbulos. A lesão maligna chama-se carcinoma.
-Doença heterogênea com largo arrando de aspectos histológicos;
-Screening mamográfico no início dos anos 80;
-O benefício principal do Screening mamográfico é a detecção de pequenos, predominantemente RE (+), carcinomas invasivos e carcinomas in situ;
-O CDIS é quase que exclusivamente detectado pela mamografia, promovendo uma explicação para o rápido aumento no seu diagnóstico desde 1980;
-Pequenos carcinomas nódulo-negativos, que são mais bem detectados pela mamografia, aumentaram em frequência, assim como o número de carcinomas mamários grandes em estágios avançados diminuiu modestamente;
-Redução da taxa de mortalidade por câncer de mama;
-O decréscimo é atribuído à detecção em um estágio de cura, devido ao screening, assim como as melhores e mais efetivas modalidades de tratamento;
FATORES DE RISCO
· Sexo feminino;
· Idade (pico entre 50 e 60 anos); (muito raro abaixo dos 30 anos)
· Estimulação estrogência prolongada (nuliparidade, menarca precoce, menopausa tardia, primeira gestação tardia/após os 35 anos); OBS: foi verificado que antes dos 35 anos tem uma proteção a mulher do CA de mama, devido a diferenciação mais precoce das celulas glandulares da mama dificultando o processo de carcinogênese
· Exposição estrogência;
· História familial (antecedentes familiares em 1º grau e história de câncer na pré-menopausa);
· Hiperplasia atípica;
· Densidade mamária (densidades mamográficas são produzidas mais comumente por carcinomas invasivos, fibrroadenomas e cistos);
· Exposição a radiação;
· Dieta; (café reduz probabilidade, já o etanol aumenta)
· Obesidade após menopausa; (conversão periférica de estrógeno)
· Exercícios;
Amamentação; mulheres que amamentam por mais tempo tem menos chances.
ETIOLOGIA E PATOGENIA
· Os principais fatores de risco para o desenvolvimento do câncer de mama são hormonais e genéticos;
· Carcinomas mamários podem ser divididos em:
· Esporádicos, provavelmente relacionados a exposição hormonal;
· Hereditários, associados a mutações germinativas;
CÂNCER DE MAMA HEREDITÁRIO
· A herança genética é causa primária de aproximadamente 12% dos cânceres de mama;
· BRCA1 e BRCA2 são responsáveis pela maioria dos cânceres atribuídos a mutações, são atribuídos aos CA mamário e ovariano;
· BRCA1: aumenta acentuadamente o risco de desenvolvimento de carcinoma ovariano (20 a 40% das portadoras);
· BRCA2: confere um menor risco de carcinoma ovariano (10 a 20%); está associado mais frequentemente ao câncer de mama masculino.
· Cânceres BRCA1 associados são comumente pouco diferenciados, têm alterações medulares e são triplo negativo;
· Cânceres BRCA2 associados tambpem tendem a ser relativamente pouco diferenciados, mas são mais frequentemente Resceptor de Estrógeno (+) que os BRCA1;
· A identificação dos portadores é importante, já que a mastectomia profilática e ooferectomia podem reduzir a morbidade e a mortalidade associadas ao câncer;
· Outros conhecidos genes suscetíveis são muito menos implicados (menos de 10% dos carcinamas mamários hereditários): mutações germinativas no p53, no CHEK2, PTEN, LKB1/STK11 e ATM;
CÂNCER DE MAMA ESPORÁDICO
· Os maiores fatores de risco estão relacionados com a exposição hormonal:
· Sexo
· Idade da menarca e menopausa
· História reprodutiva
· Amamentação
· Estrógenos exógenos
· Em sua maioria, ocorre em mulheres pós-menopausadas e são RE (+);
CARCINOGÊNESE E PROGRESSÃO TUMORAL
· Um modelo de carcinogênese postula que uma célula normal deve adquirir várias novas capacidades para se tornar maligna;
· O tipo celular mais comum de origem da maioria dos carcinomas é a célula luminal RE expressiva, já que em sua maioria os cânceres são RE(+) e lesões precursoras, como as hiperplasias atípicas, são mais similares a este tipo de células;
· A lesão precursora de tumores RE(-) é desconhecida;
LESÕES PROLIFERATIVAS DA MAMA: O passo final da carcinogênese e o mais importante é a transição do carcinoma in situ para o carcinoma invasivo.
DUCTO NORMAL HIPERPLASIA INTRADUCTAL HIPERPLASIA INTRADUCTAL ATÍPICA CARCINOMA INTRADUCTAL IN SITU CARCINOMA DUCTAL INVASIVO.
A progressão do câncer RE (receptor estrogênico) negativo ainda é de certa forma controversa.
CARCINOMA DUCTAL IN SITU (CDIS) - 
CARCINOMA INTRADUCTAL
· 30-40% das lesões detectadas são em situ (as demais são invasivas)
· Diagnóstico: mamografia e punção por agulha grossa (melhor para carcinoma in situ)
· Clinicamente: É uma massa impalpável da mama (não tem clínica) - identifica-se na mamografia microcalcificações com características cancerígenas (mas tem todas microcalcificações são câncer). raramente produz uma descarga papilar (mais comum no micropapilífero).
· Com o screening mamográfico, o diagnóstico do CDIS (carcinoma ductal in situ) rapidamente aumentou de menos de 5% de todos os carcinomas para 15 a 30% dos carcinomas em populações bem investigadas;
· Calcificações;
· Fibrose periductal que circunda o CDIS forma uma densidade mamográfica ou massa palpável vaga;
· Raramente produz descarga papilar (micropapilífero) ou é detectado como um achado incidental em biópsias para outras lesões;
· Consiste em uma população clonal maligna de células limitadas aos ductos e lóbulos pela membrana basal;
· As células mioepteliais estão preservadas, apesar de poderem estar em menor número;
· OBS: a presença de RER positivo favorece a a extensão do câncer (vai favorecer essa migração da célula)
· CDIS DE ALTO GRAU - Padrão comedocarcinoma (possui necrose intraluminal) / CDIS DE BAIXO GRAU - Padrão cribiforme / CDIS DE GRAU INTERMEDIÁRIO - Padrão sólido / CDIS PAPILÍFERO / CDIS MICROPAPILÍFERO.
CARCINOMA LOBULAR IN SITU (CLIS) 
· É sempre um achado incidental de biópsia, já que não está associado a calcificações ou reações estromais que produzem densidades mamográficas;
· Como resultado, sua incidência (1 a 6% de todos os carcinomas) não têm sido afeada pela introdução do screening mamográfico;
· É bilateral em 20 a 40% dos casos, em comparação com 10 a 20% dos casos de CDIS;
· É mais comum em mulheres jovens, com 80 a 90% dos casos ocorrendo antes da menopausa;
· As células da hiperplasia lobular atípica, do CDIS e do carcinoma lobular invasivo, são idênticas no aspecto e dividem, anormalidades genéticas, como aquelas que levam a perda de expressão de E-caderina; (E-caderina é expressa apenas nas células luminais normais);
· Quase sempre expressa RE e RP.
· A superexpressão do HER2/neu não é observada;
PARA OS IN SITU
- Porque ocorre as microcalcificações? 
O epitélio das células não tem vaso, se nutrindo a partir do tecido conjuntivo ao redor. Mas essa nutrição é programada para uma pequena camada de células. E como as células cancerígenas se proliferam muito, vai ter muita camada de células e a nutrição não consegue chegar no centro, ocorrendo uma necrose e na necrose são depositados cristais de cálcio = microcalcificação. Isso ocorre na maioria dos casos, e maior potencial de gravidade (os carcinomas que necrosam são de alto grau)
Alguns casos de carcinoma in situ não se vê, pois esses não necrosam
Os carcinomas que não necrosam são de baixo grau, com evolução mais lenta e menor agressividade
· Prognóstico melhor do que o invasivo, evolui para lesão invasiva.
· O tratamento é igual ao do câncer invasivo: retirada do segmento e do linfonodo sentinela
CARCINOMA INVASOR 
· Todos os carcinomas mamários que infiltram o estroma, independente da coexistência de componente in situ;
· CDIS com microinvasão: é identificado quando existe uma área de invasão pela membrana basal para o estroma, medindo não mais que 0,1cm. É mais comumente vista quando em associação com o comedocarcinoma;
· Todos os carcinomasinvasivos da mama devem ser graduados;
· Recomenda-se o grau histológico combinado ou final de Nottingham com avaliação de 3 parametros:
1. Formação tubular/glandular
2. Grau nuclear (pleomorfismo)
3. Índice mitótico
Um sistema de escore de 1 a 3 é dado para cada um desses parâmetros avaliados separadamente.
Graduação final: 
>3 a 5 pontos: baixo grau, grau 1, bem diferenciado;
>6 a 7 pontos: grau intermediário, grau 2, moderadamente diferenciado;
>8 a 9 pontos: alto grau, grau 3, pouco diferenciado;
CARCINOMA DUCTAL INVASOR (SOE/NTE) 
· É o tipo mais frequente de câncer de mama (70 a 80%);
· Grupo heterogêneo de lesões que se caracterizam por ausência de achados morfológicos que permitam enquadrá-las em um dos subtipos especiais;
· Tem comportamento mais agressivo que a maioria dos tipo especiais, com sobrevida de 5 anos em 60% das pacientes;
· CLINICAMENTE: massa palpável endurecida, em média com 2 a 3 cm de diâmetro;
· À MAMOGRAFIA: lesão bem visualizada que manifesta-se por densidade irregular e microcalcificações frequentes;
· MACROSCOPICAMENTE: massa relativamente bem individualizada, de forma variável, com superfície de corte amarelada/brancacenta, consistência frme, contendo trabéculas que se irradiam do centro da lesão; 
· MICROSCOPICAMENTE: quadro arquitetural e citológico bastante variável (ninhos sólidos, trabéculas, ilhotas/padrões mistos);
CARCINOMA LOBULAR INVASOR 
· Representa 10% dos carcinomas invasores de mama;
· Usualmente se apresenta como massa palpável ou uma densidade mamográfica com bordos irregulares; 
· ¼ dos casos o tumor infiltra-se difusamente e causa pequena desmoplasia. Esses tumores são difíceis de serem detectados pela palpação e podem causar somente alterações mamográficas muito sutis;
· Têm sido descritos como carcinomas que apresentam uma maior incidência de bilateralidade;
· Células tumorais infiltrativas incoesas, relativamente pequenas e homogêneas, frequentemente arranjadas em fileiras simples, ou em aglomerados discoesos;
· Possui melhor prognostico que o ductal.
· Tem diferente padrão metastático em relação aos outros cânceres mamários;
· As metástases costumam ocorrer no peritônio e retroperitônio, nas leptomeninges, no TGI e nos ovários e útero (taxa elevada de recidiva sistêmica tardia);
· Pode ser confundido com o carcinoma de células em anel de sinete do TGI;
· A semelhança morfológica desses dois tumores não é coincidência, mas sim reflete uma etiologia molecular comum por debaixo;
CARCINOMA TUBULAR 
· São tipicamente detectados como pequenas densidades mamográficas irregulares;
· São incomuns, mas constituem mais de 10% dos tumores que são menores de 1cm;
· Em uma significante minoria dos casos, os tumores são multifocais em uma das mamas, ou detectados bilateralmente;
· Algumas vezes são confundidos com lesões escleróticas benignas;
· MACROSCOPICAMENTE mostra aspecto estrelado e consistência firme;
· O carcinoma tubular “puro” é o carcinoma invasor de melhor prognóstico; 
· HISTOLOGICAMENTE: túbulos; bem formados, arredondados, ovoides ou angulados, imerso em estroma fibroelástico; revestidos por camada única de células uniformes, pequenas e com secreção citoplasmática apical; não possuem células mioepteliais;
CARCINOMA MEDULAR 
· Corresponde a cerca de 1-7% dos carcinomas de mama;
· Tem prognóstico um pouco melhor que os carcinomas ductais em geral;
· É mais comum em mais jovens (idade média de 45 a 52 anos) e se apresenta como uma massa bem circunscrita;
· São tumores frequentemente associados aos genes BRCA1;
· Pode, clínica e radiologicamente, mimetizar uma lesão benigna, ou se apresentar como uma massa de crescimento rápido;
· CLINICAMENTE: massa palpável, móvel, bem delimitada, com tamanho variável;
· MACROSCOPICAMENTE: o tumor é bem delimitado, lobulado, homogêneo, de consistência macia, podendo ser confundido com fibroadenoma;
· HISTOLOGICAMENTE: grupos sólidos de grandes células com núcleos pleomórficos, nucléolos evidentes, estroma escasso e intenso infiltrado linfoide ao redor e dentro do tumor; as margens são bem circunscritas;
CARCINOMA MUCINOSO 
· Mucoide, coloide ou gelatinoso;
· 2 a 3% dos carcinomas da mama;
· Em geral, manifesta-se em mulheres após a menopausa, mais idosas;
· Tendem a crescer lentamente no curso de muitos anos;
· Quando “puro” tem bom prognóstico;
· Usualmente são RE(+);
· Metástases linfonodais são incomuns;
· CLINICAMENTE: massa de consistência amolecida, com padrão inespecífico à mamografia;
· MACROSCOPICAMENTE: tumor bem circunscrito, macio ou elástico, tem a consistência e o aspecto de uma gelatina;
· HISTOLOGICAMENTE: aglomerados de células malignas com aspecto em geral homogêneo e de baixo a moderado grau de malignidade, em meio a lagos de mucina;
· Os tipos de melhor prognóstico: carcinoma mucinoso e carcinoma medular
DOENÇA DE PAGET
· Rara manifestação de câncer de mama (1 a 4% dos casos);
· Células malignas (células de Paget) se estendem do CDIS dentro do sistema ductal para a pele do mamilo, sem atravessar a membrana basal;
· Erupção eritematosa unilateral com uma crosta escamosa; Lesão eritema-descamativa do mamilo, unilateral
· Prurido é comum;
· A lesão pode ser confundida com eczema;
· Encontro de células grandes com núcleos vesiculosos, nucléolo evidente e citoplasma claro e abundante, em meio às células da epiderme;
· - É um caso de carcinoma in situ
· Pode-se fazer ainda uma imunohistoquímica só para afastar um melanoma, um carcinoma da pele
CARCINOMA INFLAMATÓRIO
· Refere-se a uma forma de apresentação clínica de um carcinoma mamário e não a um subtipo histológico;
· Menos de 3% dos cânceres estão nesse grupo;
· Produz sinais semelhantes a processo inflamatório, como edema, vermelhidão, calor e espessamento da pele (aspecto de casca de laranja), podendo simular condições benignas;
· Tem um prognóstico particularmente pobre;
· HISTOLOGICAMENTE: embolização maciça dos vasos linfáticos da derme por células neoplásicas;
FATORES PREDITIVOS E PROGNÓSTICOS
· Carcinoma invasivo x doença in situ;
· Metástases a distância;
· Metástases linfonodais: o status dos linfonodos axilares é o fator prognóstico mais importante para o carcinoma invasivo na ausência de metástases a distância;
· Sem envolvimento linfonodal: taxa de sobrevida livre de doença perto de 70-80%;
· 1 a 3 linfonodos (+): a taxa cai para 35-40%;
· Mais de 10 linfonodos positivos: 10-15%;
· Tamanho do tumor;
· Doença local avançada;
· Tipo histológico;
· Grau histológico;
· Receptores hormonais (preditor importante da resposta à terapia hormonal, detectados na imunohistoquímica);
· HER2/neu (superexpressão está associada a sobrevida pobre);
· Taxa proliferativa (KI 67);
· Invasão linfovascular (Carcinoma inflamatório);
	
PATOLOGIA DA MAMA MASCULINA
GINECOMASTIA
· Aumento da mama masculina, resultante de hipertrofia e hiperplasia dos componentes estromal e epitelial;
· Uni ou bilateral;
· Área discoide e endurecida na região subareolar;
· Pode aparecer de modo idiopática ou associado a a alterações hormonais  mais jovens; pacientes mais idosos pode estar relacionado a cirrose;
CARCINOMA
· Representa apenas 1% de todos os cânceres mamários;
· História familiar, alterações hormonais, idade superior a 50 anos, exposição a radiações e obesidade, medicações;
· Cerca de 4 a 14% dos casos estão relacionados com mutação no gene BRCA2, e 3 a 8% a Síndrome de Klinefelter (função testicular diminuída);
· Em geral apresenta-se como nódulo em indivíduos idosos, sendo metástases axilares comuns no momento do diagnóstico;
· Descarga papilar e doença de Paget são formas relativamente comuns apresentação clínica;
· HISTOLOGICAMENTE: predomina o carcinoma ductal invasor;