Metabolismo e Desenvolvimento de Fármacos

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Metabolismo e 
Desenvolvimento de 
Fármacos
Metabolismo e 
Desenvolvimento de 
Fármacos
Bárbara Rodrigues, Gustavo Faria, Lárissa Lima e Letícia Souza
Professora Orientadora Regina G. Kelmann
Biofarmácia
Artigo de Base
Introdução
Planejamento de novos fármacos é um processo
complexo, longo e de alto custo
Compostos líderes têm o processo de
desenvolvimento descontinuado
Indústria farmacêutica e estudos de estabilidade
metabólica
Estudo inicial da estabilidade metabólica é essencial
para minimizar falhas no processo de
desenvolvimento de fármacos
Importância
Metabolismo é um dos principais determinantes
das concentrações plasmáticas dos fármacos
Fármacos, ao serem absorvidos, sofrem
biotransformações
Vantagens dos estudos de metabolismo
Estabilidade metabólica é um processo
essencialmente enzimático
Métodos de estudos da estabilidade metabólica
Métodos de estudos da estabilidade metabólica
o Fundamento: Adminis-
tração de um mesmo
composto em dois ou
mais animais diferen-
tes
o Vantagem: Sem inte-
ração
o Desvantagem: Valores
obtidos não são reais
o Método de HTS
o Avaliação de parâ-
metros fármacocinéti-
cos de diversos com-
postos ao mesmo
tempo
o Vantagem: Uso
reduzido de animais
o Desvantagem: Falsos
positivos e ou nega-
tivos
Cassete Rapid Rat
o Vantagem: Permanece viável por quatro semanas após
isolamento e pode ser criopreservada
o Desvantagem: Perda gradual de suas funções
o O uso de corte de tecido não apresenta tal limitação,
porem, duração da atividade enzimática é curta
Cultura de hepatócitos e corte de tecido
Frações celulares
o São comumente preferidas devido a maior facilidade de
preparo e disponibilidade
o Podem ser armazenadas por meses e algumas enzimas
se mostram lábeis
o Não representam o ambiente fisiológico
Métodos de estudos da estabilidade metabólica
o Capazes de mimetizar reações metabólicas específicas
o Streptomyces sp., Aspergillus ochraceus
o Ferramenta muito útil para a produção de metabólitos
em larga escala
o Seletividade com que tais biotransformações são
realizadas
o Improvável que um único microrganismo mimetize
todas as enzimas
Microrganismos
Métodos de estudos da estabilidade metabólica
LASSBio no estudo do metabolismo de 
substâncias ativas
o Laboratório de avaliação e síntese de substâncias bioativas
(UFRJ);
o Estratégias de planejamento molecular baseado no mecanismo
de ação pretendido, também conhecido como abordagem
fisiológica;
o Composto protótipo → preocupa-se com as etapas de otimização
molecular → otimização das propriedades farmacodinâmicas;
o Necessidade de analisar propriedades farmacocinéticas →
estudos de estabilidade metabólica.
LASSBio-294
A contribuição do LASSBio® no estudo do metabolismo de substâncias bioativas
o LASSBio-294: potente agente inotrópico sintetizado a partir do
bióforo Safrol;
o Importância: desenvolvimento de novos agentes cardiotônicos;
o Toxicidade → fármacos beta adrenérgicos e dos glicosídeos
digitálicos;
o Atuam também como vasodilatadores;
o Estudo de estabilidade metabólica: sistema de biossíntese
biomimético.
A contribuição do LASSBio® no estudo do metabolismo de substâncias bioativas
A contribuição do LASSBio® no estudo do metabolismo de substâncias bioativas
Cisão oxidativa 
da subunidade 
metilenodioxila
do anel 3,4-
benzodioxola de 
LASSBio-294
CYP1A2 é a 
principal 
envolvida no 
metabolismo de 
LASSBio-294
LASSBio-579
A contribuição do LASSBio® no estudo do metabolismo de substâncias bioativas
o Derivados heterociclos N-fenilpiperazínicos (protótipos no
tratamento de esquizofrenia);
o Importância da busca de novos fármacos antipsicóticos;
o LASSBio-579 atua sobre receptores dopaminérgicos D2 e D4 e
serotoninérgicos;
o ↓Afinidade com receptores muscarínicos;
o Estudos farmacocinéticos → ↓biodisponibilidade oral de LASSBio-
579 → hipótese.
A contribuição do LASSBio® no estudo do metabolismo de substâncias bioativas
A contribuição do LASSBio® no estudo do metabolismo de substâncias bioativas
Metabólito tem o 
perfil 
farmacocinético 
melhor do que a 
molécula original
LASSBio-448
A contribuição do LASSBio® no estudo do metabolismo de substâncias bioativas
A contribuição do LASSBio® no estudo do metabolismo de substâncias bioativas
o Ação anti-inflamatória
o Relaxa musculatura lisa
das vias aéreas
o Inibe a atividade de
diferentes isoenzimas
de PDE-4
o Reduz liberação
tecidual de histamina
Inibidor da PDE-4 Atua nas fases aguda e crônica
In vitro In vivo
A contribuição do LASSBio® no estudo do metabolismo de substâncias bioativas
Conclusão
Gargalo P&D
Determinação de 
características metabólicas
Correlação in vitro vs. in vivo
Gustavo Henrique L. de Faria
gustavohlfaria@gmail.com
Bárbara Gonçalves R. Fernandes
barbaragoncalves2504@hotmail.com
Letícia Guedes M. G. de Souza
leticiagonzaga.morais@gmail.com
Lárissa Kellen R. de Lima
larissakellenrl@gmail.com
mailto:gustavohlfaria@gmail.com
mailto:barbaragoncalves2504@hotmail.com
mailto:Leticiagonzaga.morais@gmail.com
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