Câncer de fígado

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CÂNCER DE FÍGADO
Os tumores hepáticos podem se originar do fígado – a partir de hepatócitos, do epitélio dos ductos biliares
ou do tecido mesenquimal hepático – ou podem se implantar no parênquima hepático a partir de lesões
primárias em órgãos próximos ou distantes do fígado.
Hepatocarcinoma
O hepatocarcinoma, ou Carcinoma Hepatocelular (CHC), é o tumor maligno primário mais comum do
fígado e a terceira causa de morte por neoplasia no mundo. Possui como causa principal a cirrose,
particularmente quando secundária à hepatite crônica pelos vírus B ou C.
Epidemiologia e fatores de risco
No Brasil, a incidência do CHC é baixa, sendo mais alta em alguns estados como Espírito Santo e Bahia.
Mais de 80% dos pacientes com CHC têm cirrose hepática. O risco de desenvolvimento de CHC varia de
acordo com a etiologia da cirrose.
Além disso, a cirrose hepática alcoólica constitui um importante fator de risco para CHC. Cerca de 15% dos
casos americanos de CHC ocorrem em portadores de cirrose hepática alcoólica. A combinação de grande
ingesta etílica com a infecção crônica pelo VHC aumenta o risco de CHC além do risco proporcionado por
cada fator isoladamente.
Apresentação clínica
A apresentação clínica do CHC se faz principalmente de quatro formas:
(1) Tríade clássica: dor em Quadrante Superior Direito do Abdome (QSDA) + aumento do volume
abdominal + perda de peso.
(2) Identificação incidental por método de imagem em paciente assintomático, com ou sem massa palpável
em QSDA.
(3) Piora do estado clínico ou trombose de veia porta em paciente cirrótico previamente compensado.
(4) Manifestações paraneoplásicas: febre, leucocitose, caquexia, eritrocitose, hipercalcemia, síndrome
carcinoide, hipoglicemia, porfiria cutânea tarda etc. As aminotransferases, bilirrubinas, fosfatase alcalina e
GGT e leucometria global podem estar elevados.
Diagnóstico
Exames:
Alfafetoproteína (AFP)
A Alfafetoproteína (AFP) é o principal marcador tumoral do CHC. Trata-se de uma proteína oncofetal
produzida pelo fígado e saco vitelino que diminui após o nascimento. Uma AFP > 20 ng/ml em paciente
com cirrose hepática já sugere CHC, embora uma reativação da hepatite viral (por vezes subclínica) possa
elevar os níveis deste marcador entre 20-200 ng/ml. A AFP também se encontra aumentada nas metástases
hepáticas, tumores de testículos ou ovários e gravidez. Um valor acima de 200 ng/ml (400 ng/ml para alguns
autores) num paciente cirrótico tem elevada especificidade para CHC.
Ultrassonografia Transabdominal
A USG pode identificar com facilidade lesões sólidas hepáticas acima de 2 cm que, num paciente cirrótico,
costumam indicar CHC. Neste exame, lesões pequenas são tipicamente hipoecoicas em relação ao restante
do parênquima hepático. Com o tempo, estas lesões tornam-se hiperecoicas, embora comumente produzam
um halo hipoecoico. Ao Doppler, nota-se tipicamente uma vascularização arterial. Pela disponibilidade e
baixo custo do método, a USG é utilizada juntamente com a dosagem da AFP no rastreamento do CHC.
A tomografia helicoidal trifásica é o exame de escolha (quando disponível) para a confirmação diagnóstica
do CHC. São comparadas as imagens antes do contraste, na fase inicial do contraste (fase arterial) e na fase
final do contraste (portal). Embora o fígado tenha 75% de sua vascularização proveniente do sangue porta e
25% do sangue da artéria hepática, o CHC é vascularizado quase que exclusivamente pela artéria hepática.
Portanto, uma lesão sólida em um fígado cirrótico, que só aparece na fase arterial, é virtualmente diagnóstica
deste tumor (principalmente se > 2 cm). A visualização de nódulos satélites ou de uma massa em padrão
mosaico (múltiplos pequenos nódulos separados por traves fibróticas) também sugere hepatocarcinoma.
Rastreamento
Na prática, o rastreamento é indicado em todo paciente cirrótico e em casos selecionados de portadores
crônicos do vírus B, mesmo sem cirrose (história familiar de CHC, negros > 20 anos, asiáticos > 40 anos).
Um ponto especial é a real necessidade da alfafetoproteína nesse rastreamento, já que o valor preditivo
positivo deste método é considerado baixo. De modo simplificado, o rastreamento deverá ser feito a cada
seis meses com US abdominal, associada ou não à alfafetoproteína.
Diagnóstico
Ao se detectar um nódulo na US de um cirrótico, existirão três possibilidades:
1. Nódulos < 1 cm: deverão ser seguidos com US seriadas a cada 3 meses. Se não houver crescimento
nos próximos 2 anos, retornar à estratégia inicial. Caso cresça, agir conforme o recomendado para o
novo tamanho.
2. Nódulos > 2 cm: bastará a positividade de um método de imagem dinâmico ou AFP > 200 ng/ml (ou
400) para selar o diagnóstico.
3. Nódulos entre 1-2 cm: deverão ser investigados com dois exames contrastados dinâmicos. O
diagnóstico é fechado diante da positividade dos dois métodos. Se somente um ou nenhum deles
tiver características vasculares de hepatocarcinoma (captação na fase arterial), partir para a biópsia
guiada por TC ou US. A biópsia fecha o diagnóstico, mas, se negativa, não exclui. O paciente com
nódulo maior que 1 cm e biópsia negativa deverá manter o seguimento, repetindo a biópsia caso a
lesão cresça. Às vezes, o diagnóstico sai a partir da ressecção de um presumido adenoma, que, à
biópsia de congelação, mostra ser um hepatocarcinoma.
Estadiamento
O tamanho do tumor e a gradação histológica são importantes marcadores biológicos, porém, é a gravidade
da hepatopatia de base (avaliada pela classificação de Child-Pugh), provavelmente, o fator prognóstico mais
importante. Atualmente, o critério mais bem estudado e validado para tal fim é o escore “CLIP” (Cancer of
the Liver Italian Program), que conjuga todos os fatores que realmente importam. Outros autores propõem
escores como o BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer). A presença de síndromes paraneoplásicas raramente
influencia no prognóstico da doença.
Critério de Barcelona: critério citohistológico para pacientes não-invasivos e restrito a pacientes cirróticos.
Critério radiológico: é necessário que mostre lesão em duas imagens diferentes (ex.: TC e RNM), maior
que 2cm com hipervascularização arterial.
Critério combinado: uma imagem + alfafetoproteína + lesão local > 2cm com hipervascularização arterial
+ AFP > 40ng/mL.
Critério de Milão – para pacientes cirróticos: Nódulo único > 6,5cm ou três nódulos de até 3cm. É
necessária ausência de trombose tumoral de veia porta. Nódulos de até 1cm são insignificantes e não entram
no cálculo. É possível esperar que diminua o tumor para então optar pelos critérios de Milão. Mas, algumas
vezes o tumor não diminui como o esperado.
Critérios de San Francisco – para pacientes cirróticos: Nódulo único < 6,5cm ou 3 nódulos de até 4cm,
com diâmetro total de até 8cm. É necessária ausência de trombose de veia porta.
Tratamento
Sem tratamento, a sobrevida média de um paciente com CHC é de 6-20 meses. Existem várias alternativas
terapêuticas para o CHC, entretanto a cura, pelas atuais evidências, só pode ser obtida pela ressecção do
tumor ou pelo transplante hepático. O grande problema é que apenas 20% dos pacientes preenchem critérios
para o tratamento cirúrgico. O grande problema do CHC é a sua alta taxa de recidiva e o fato de ter a
preferência para pacientes cirróticos que, na maioria das vezes, não toleram uma cirurgia de ressecção
tumoral.
O CHC em pacientes não cirróticos (o que pode ocorrer em portadores de vírus B) e em cirróticos Child A (e
alguns Child B) pode ser tratado com ressecção (hepatectomia parcial), se o tumor não for muito grande e
puder ser retirado com margens de segurança de 1 cm, sem comprometer a função hepática. A invasão do
pedículo vascular e as metástases à distância contraindicam, não somente a ressecção, mas também o
transplante curativo. Quando adequadamente selecionados, as taxas de cura pós-ressecção oscilam entre
30-60%. A maior sobrevida em 5 anos (80%) é conseguida em pacientes Child A com tumores < 5 cm e que
podem ser ressecados com boa margem de segurança.
Recentemente,observou-se que um grupo de pacientes com CHC e cirrose avançada (Child B ou C)
apresentava uma alta sobrevida em 5 anos (em torno de 80%) quando submetidos ao transplante hepático,
comparado às taxas em pacientes cirróticos sem CHC. Este grupo apresenta os seguintes critérios: lesão
única ≤ 5 cm ou lesão múltipla até 3 lesões, todas ≤ 3 cm, sem invasão do pedículo vascular (Critérios de
Milão). Recentemente foram propostos os Critérios da Universidade da Califórnia, mais liberais: o
transplante poderia ser tentado em pacientes com tumor único ≤ 6,5 cm, ou até 3 tumores ≤ 4,5 cm, na
ausência de metástases à distância ou invasão do pedículo vascular hepático. Quanto maior a carga tumoral,
menor a sobrevida.
Injeção intratumoral de etanol: indicado para tumores únicos menores de 5 cm de diâmetro. Cerca de
10-20 ml de etanol a 95% são injetados no interior do tumor, que sofre necrose total em 75% dos casos e
parcial em mais 20%. Em pacientes Child A, com tumor solitário < 5 cm, as taxas de sobrevida em 1, 3 e 5
anos são, respectivamente, de 98%, 80% e 45%.
Ablação por radiofrequência: um eletrodo-agulha é introduzido no tumor (guiado por USG) e ligado no
gerador de radiofrequência que, literalmente, “queima” o tumor. Os resultados são melhores para tumores
menores que 3-5 cm e são semelhantes aos do método anterior.
Termoablação: reúne duas modalidades distintas: a termoablação por laser, que utiliza calor para destruir as
células neoplásicas; e a crioablação, em que uma sonda é introduzida no tumor, lançando nitrogênio líquido
ou gás argônio em temperaturas muito baixas. Este último método também pode ser utilizado para tumores
maiores.
Embolização transarterial: é uma outra opção terapêutica paliativa. É indicada para tumores irressecáveis
grandes (> 5-10 cm) ou multifocais, não candidatos às demais terapias não cirúrgicas locais. Como o CHC
se nutre quase 100% da artéria hepática, a obstrução desta vasculatura pode propiciar a isquemia e necrose
tumoral. Atualmente, a embolização é feita com partículas de gelfoam. A embolização de partículas ligadas
a agentes quimioterápicos para efeito local (doxorrubicina, cisplatina) – a chamada quimioembolização –
não mostrou benefícios adicionais, mas também é utilizada. Pacientes com baixa reserva funcional hepática
(Child B ou C) ou com trombose de veia porta não devem ser embolizados. Está em fase de
desenvolvimento a técnica de radioembolização: microesferas impregnadas com Ítrio-90 (um isótopo
radioativo) podem ser infundidas por cateterismo da artéria hepática. Até o momento, não se sabe se tal
estratégia apresenta alguma vantagem em relação à quimioembolização convencional.
SORAFENIB, uma pequena molécula que pode ser ministrada por via oral e atua como “inibidor
multiquinase”, aumenta em 37% a sobrevida dos portadores de CHC em estágio avançado (o que se traduz
na prática como um ganho de 2-3 meses na sobrevida média). O sorafenib exerce efeitos antiproliferativos e
antiangiogênicos sobre o CHC. Tal descoberta motivou o início de estudos onde o sorafenib está sendo
associado às demais abordagens terapêuticas (ex.: cirurgia, radioablação, quimioembolização). Os resultados
desses estudos estão sendo aguardados.
Prevenção
A prevenção do desenvolvimento de cirrose hepática e a prevenção e tratamento adequado das hepatites
crônicas constitui a melhor estratégia preventiva contra o CHC. Assim, a vacinação em massa contra a
infecção pelo VHB, a eliminação de procedimentos de risco para a transmissão do VHC (procedimentos
médicos não seguros, uso racional de hemoderivados etc.) e a detecção e tratamento precoce de portadores
de hemocromatose hereditária e outras doenças metabólicas predisponentes constituem medidas
fundamentais para a redução da incidência de CHC em todo o mundo.
CARCINOMA FIBROLAMELAR
É uma variante do CHC que pode ser encontrada em pessoas jovens (ente 5 a 35 anos), em ambos os sexos.
Este tumor não se relaciona ao uso de álcool, não é causado por VHB ou VHC e quase sempre surge em um
fígado não cirrótico.
Apresenta-se como uma massa abdominal, algumas vezes dolorosa. Histologicamente, caracteriza-se por
amontoados de células tumorais poligonais, de volume aumentado e altamente eosinofílicas. Os grupos
celulares são interpostos por faixas de tecido fibroso, delimitando nódulos ou trabéculas. O citoplasma é
repleto de mitocôndrias aumentadas e, em 50% dos casos, contém corpúsculos pálidos ou hialinos. Os
nucléolos são proeminentes e as mitoses são raras.
A AFP é normal, já que o tumor não a secreta. Pode haver pseudo-hiperparatireoidismo com hipercalcemia.
A USG mostra lesões hiperecoicas homogêneas. A TC evidencia lesão hipodensa, a qual capta avidamente o
contraste. Pode haver calcificações. Na RM, o tumor mostra-se isointenso em T1 e hipointenso em T2. Uma
cicatriz central calcificada pode ser encontrada em até 55% dos casos; entretanto, ao contrário do que ocorre
na HNF, esta cicatriz mostra um hipossinal em T2 à RM.
O prognóstico não é muito melhor do que em outras formas de câncer hepático, e piora muito na presença de
metástases para linfonodos regionais. O tratamento é cirúrgico, através de ressecção ou TOF.