UCT 14 - SP4 - FUNGOS

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UCT 14 - SP4 - FUNGOS
PROBLEMAS:
- Gilson, 35 anos;
- Alcoolismo;
- Parou as medicações que mantinham em controle o HIV;
Risco de desenvolver AIDS; Conforme a carga viral aumenta o CD4 diminui, ou seja é inversamente proporcional.
- Emagrecido, descorado, tosse de longa data, afebril;
Afebril devido ao agente etiológico (fungo); HIV ou Fungo?; Paciente imunocomprometido não terá uma resposta imunológica efetiva.
- Sinais e sintomas indicavam : Infecções Oportunistas (doenças que não se manifestam em pacientes saudáveis, mas em pessoas imunocompetentes a mesma se desenvolve?)
Tuberculose, Pneumonia, Criptococose, Aspergilose. 
- Comprometimento pulmonar, por Criptococose ou Aspergilose;
Criptococose, "doença do pombo”, consiste na inalação dos esporos do Criptococo. 
Aspergilose, causada pela inalação do conídio, doença predominante em áreas rurais, tropismo para o pulmão, formação de “bola fúngica”. 
- Comprometimento da mucosa oral, que apresentava candidíase importante;
Candidíase. A mucosa oral é colonizada pela candida. Suspeita de candidíase no esôfago.
- Tínea corporis e pedis;
Manifesta-se nos pés, na pele e unhas.
- Esclarecimento do diagnóstico e planejamento terapêutico;
Exames de imagem: para identificar a bola fúngica no pulmão. 
Esofagoendoscopia;
Raio-X de Tórax.
Hemograma;
Coleta de Escarro;
Cultura;
Líquor - se há comprometimento do sistema nervoso.
- Condição clínica grave;
- Imunocompetente;
Quem é imunocompetente pode ter infecção por fungo? Quais? Criptococo, Candidíase, Pneumonia fúngica.
- Tratamento difícil e prolongado.
PERGUNTAS:
1.  Sobre HIV e AIDS:
    a. Fisiopatologia;
Estrutura esquemática do HIV. Composto por:
· RNA de fita única 
· circundado por proteínas codificadas pelo gene Gag (p24 = proteína do capsídeo viral e p17 = proteína da matriz)
· pelo gene pol (transcritase reversa, protease e integrase) 
· gene Env (glicoproteínas gp120 e gp41)
O HIV é um lentivírus com genoma RNA da família Retroviridae, pertencente ao grupo dos retrovírus não citopáticos e não oncogênicos que necessitam, para multiplicar-se, da enzima transcritase reversa, responsável pela transcrição do RNA viral em uma cópia de DNA capaz de se integrar ao genoma da célula hospedeira.
Eventos da Infecção pelo vírus HIV:
· Ligação de glicoproteínas virais (gp120) ao receptor específico da superfície celular (principalmente CD4) e correceptores 
· Fusão do envoltório do vírus com a membrana da célula hospedeira 
· Liberação do core do vírus no citoplasma da célula hospedeira 
· Transcrição do RNA viral em DNA complementar, que depende da enzima transcritase reversa 
· Transporte do DNA complementar para o núcleo da célula, onde pode integrar-se ao genoma celular (provírus), por ação da enzima integrase, ou permanecer em forma circular isoladamente 
· O provírus é reativado e produz RNA mensageiro viral, indo para o citoplasma 
· Proteínas virais são produzidas e clivadas em subunidades por meio de proteases 
· As proteínas virais sintetizadas regulam a síntese de novos genomas virais e formam a estrutura externa de outros vírus que serão liberados 
· O vírion recém-formado é liberado para o meio circundante da célula hospedeira, podendo permanecer no fluido extracelular ou infectar novas células.
Patogênese 
O HIV penetra no organismo através de mucosas (orofaringe, reto ou genitais) ou do sangue. A interação entre o HIV e o sistema imunitário é bastante complexa. A principal consequência da infecção pelo HIV é a destruição progressiva de linfócitos T CD4+ (linfócitos auxiliares ou linfócitos T4), resultando em grave imunodeficiência. 
A molécula CD4 presente na superfície de linfócitos T CD4+ é o principal receptor celular do HIV, embora outras moléculas de superfície das células e receptores de quimiocinas (CCR5 e CXCR4, entre outros) sejam necessários para que a infecção se estabeleça. Tais correceptores parecem facilitar a infecção ou a velocidade de progressão da doença. Estudos em animais sugerem que o HIV entra em contato inicialmente com células dendríticas das mucosas (células de Langerhans) e só posteriormente infecta linfócitos T CD4+ e outras células, alcançando os órgãos linfoides regionais. Em seguida, ocorre a viremia primária, com disseminação do vírus e sua localização em órgãos e tecidos linfoides de todo o organismo. Nessa fase, a viremia é muito alta e ocorre antes do desenvolvimento de qualquer resposta imunitária contra o HIV. Cerca de 50 a 70% dos indivíduos desenvolvem manifestações clínicas de infecção primária (infecção aguda, síndrome de soroconversão): febre, linfonodomegalia, hepatoesplenomegalia, mialgia, artralgia, exantema maculopapular e meningite estão entre as manifestações mais comuns. 
Em um segundo momento, o hospedeiro monta uma resposta imunitária anti-HIV, humoral e celular, com produção de anticorpos anti-HIV no soro e redução da viremia. A característica principal da infecção pelo HIV
é que, após seu estabelecimento e independentemente da resposta imunitária, não há perspectiva de eliminação do vírus pelo organismo. Algumas semanas após a infecção primária, sintomática ou não, estabelece-se uma infecção crônica ativa, assintomática, com replicação viral variável, que leva à destruição progressiva do sistema imunitário. 
Antes da disponibilidade de agentes antirretrovirais, a mediana de anos entre a infecção primária e o estabelecimento da AIDS era de 10 anos; cerca de 5% dos infectados desenvolvem doença pelo HIV após apenas três anos da infecção e outros 15% não apresentavam manifestações após 15 a 20 anos. Com a disponibilidade de terapia antirretroviral, hoje é difícil estabelecer o tempo para se desenvolver a doença clínica. Embora exista latência clínica, não se pode falar em latência virológica, pois replicação viral continua em todos os estágios da doença, mesmo em indivíduos assintomáticos. Nesse processo, que é bastante dinâmico, grande quantidade de vírus e células é destruída e substituída a cada dia. 
A destruição de células T CD4+ no sangue periférico, o principal indicador laboratorial de progressão da infecção, é um fenômeno multifatorial, para o qual contribuem os seguintes fatores: 
· O HIV pode atuar direta ou indiretamente sobre Linfócito TCD4+, causando perda numérica e qualitativa. Os efeitos citopáticos do vírus levam a célula infectada à morte ou ao seu comprometimento funcional. Há acúmulo de DNA do vírus (sintetizado pela transcritase reversa) no citoplasma da célula, o que pode levar esta à morte. Altos níveis de RNA viral e de moléculas aberrantes de RNA interferem na síntese proteica, desestruturando, assim, o metabolismo celular 
· Durante o ciclo de replicação, o vírus provoca fusão intracelular da gp120 com a molécula CD4, evitando a sua expressão no local apropriado (superfície celular) e levando a perda de integridade da membrana citoplasmática 
· A apoptose, processo de morte celular pelo qual o organismo elimina clones de linfócitos T autorreativos, pode, na infecção pelo HIV, provocar também depleção de células T CD4 não infectadas 
· A linfopoese é inibida pela infecção de células CD34+/CD4+ progenitoras na medula óssea, que perdem seu potencial clonogênico 
· Por autoimunidade, pode haver interferência na função de Linfócito T CD4+ por destruição de células apresentadoras de antígenos, uma vez que existe mimetismo molecular de diversas partes das glicoproteínas de superfície do HIV 1 com alelos HLADR e HLADQ, que, em última análise, resultam na expressão das moléculas MHCII nas células apresentadoras, cuja função é primordial para a ativação de linfócitos T CD4+ 
· Linfócito T CD4+ (auxiliares) são as células centrais da resposta imunitária adaptativa, pois, via secreção de citocinas, interagem com as demais células do sistema imunitário do hospedeiro, orquestrando o seu funcionamento 
· Os Linfócitos T CD8+ (citotóxicos) não são células-alvo do HIV, mas são importantes no combate à infecção e dependem de estímulo de Linfócito T CD4+ para exercer suas funções. Quando ativados, linfócitosT CD8+ evocam respostas tanto de memória quanto citolíticas, atuando contra diversas proteínas do HIV. A resposta que parece ter maior benefício, por retardar a evolução da doença, é a direcionada contra as proteínas do core viral 
· Com o progredir da infecção, o HIV sofre diversas mutações, tornando-se resistente às células T CD8+. O fato de estar sempre havendo uma corrida vírus versus linfócitos leva à exaustão do sistema imunitário. 
Em síntese, na ausência de tratamento específico, o resultado final é a diminuição progressiva do número absoluto e percentual de linfócitos T CD4+, facilitando o aparecimento de manifestações constitucionais, infecções e neoplasias.
    b. Manifestações Clínicas;
Classificação da OMS 
a. Estágio 1 
■A OMS estabelece a síndrome de soroconversão aguda neste estágio. Ela geralmente acontece no primeiro mês da infecção e pode provocar uma síndrome flu-like, com febre e linfadenopatia. Como ainda não existe imunidade específica para o HIV, a viremia sobe a níveis muito altos e com alto consumo de células CD4. A linfopenia pode cair transitoriamente a ponto de haver infecções oportunistas. Após o estabelecimento de anticorpos anti-HIV, a CV cai até o nível em que se inicia um platô. Nesse ponto, denomina-se “setpoint da CV” e está relacionado à velocidade da queda do CD4. O CD4 sofre uma recuperação. A pessoa então se torna assintomática, podendo ter linfadenopatia persistente. 
■Capacidade funcional 1 (completamente ativo). 
b. Estágio 2: Sintomas sugestivos de imunodeficiência 
■Perda de menos de 10% do peso corporal. 
■Herpes-zóster. 
■Manifestações cutâneas menores. 
■Infecções respiratórias de repetição. 
■Capacidade funcional 2 (sintomático, mas quase completamente ativo). 
c. Estágio 3 
■Perda de mais de 10% do peso corporal. 
■Diarreia por mais de 1 mês. 
■Febre por mais de 1 mês. 
■Candidíase oral ou vaginal, recorrentes ou crônicas. 
■Leucoplasia pilosa oral. 
■Infecções bacterianas graves. 
■TB pulmonar. 
■Capacidade funcional 3 (no leito, menos de 50% no último mês). 
d. Estágio 4 
■Caracteriza a doença. 
■Sarcoma de Kaposi. 
■Síndrome de emaciação. 
■Micose disseminada. 
■TB extrapulmonar.
■Pneumonia recorrente. 
■Capacidade funcional 4 (restrito ao leito por mais de 50% do tempo).
    c. Diagnóstico;
    d. Tratamento (indicações de tratamento);
    e. Transmissão Vertical.
2. Sobre Infecções Oportunistas relacionadas ao HIV.
3. Sobre as Infecções Fúngicas em pacientes imunocompetentes.
    a. Tipos
    b. Manifestações Clínicas;
    c. Tratamento.
4. Farmacologia dos Antifúngicos.
5. Explique a ausência de febre em pacientes imunocomprometidos/ imunocenescentes. 
6. MINTI.  
	HIV
Definição
A AIDS é uma doença causada pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), um retrovírus, e é caracterizada por imunossupressão profunda que leva ao desenvolvimento de infecções oportunistas, neoplasias secundárias e manifestações neurológicas.
Epidemiologia
Grupos mais afetados:
1.       Homens homossexuais ou bissexuais
2.       Os contatos heterossexuais com membros de outros grupos de alto risco
3.       Toxicodependentes intravenosos
4.       hemofílicos sobreviventes
5.       Outros receptores de sangue total ou hemocomponentes 
6.       Infecção do neonato por HIV
7.       outros fatores de risco não podem ser determinados.
Transmissão
Transmissão → ocorre em condições que facilitam a troca de sangue ou fluidos corporais contendo o vírus ou células infectadas por ele.
Principais vias de transmissão:
Sexual → O vírus é transportado no sêmen e entra no corpo do receptor através de abrasões na mucosa retal ou oral, ou pelo contato direto com células do revestimento da mucosa.
A propagação viral ocorre de duas maneiras:
1.       inoculação direta nos vasos sanguíneos que são lesados por trauma
2.       infecção das DCs ou células CD4+ dentro da mucosa. A transmissão sexual do HIV é potencializada pela coexistência de doenças sexualmente transmissíveis, especialmente aquelas associadas à ulceração genital.
Parental → toxicodependentes intravenosos, hemofílicos que receberam concentrados de fator VIII e fator IX contaminados e outros receptores de produtos sanguíneos contaminados.
Mãe para neonato →  As mães infectadas podem transmitir a infecção a seus filhos por três vias:
1.       no útero por via transplacentária;
2.       durante o parto através do canal de parto infectado;  
3.       após o nascimento pela ingestão de leite materno.
O maior risco de transmissão está associado à alta carga viral materna e baixa contagem de células T CD4+ , bem como a corioamnionite. Felizmente, a terapia antirretroviral administrada a mulheres grávidas infectadas nos Estados Unidos praticamente eliminou a transmissão de mãe para filho, mas continua a ser uma importante fonte de infecção em áreas onde esses tratamentos não estão disponíveis.
Propriedades do HIV
O HIV é um retrovírus humano não transformador pertencente à família lentivírus.
Existem duas formas de HIV geneticamente diferentes: HIV-1 e HIV-2.
Estrutura do HIV
O vírion HIV-1 é esférico e contem um capsídeo em forma de cone eletron-denso, cirdundado por um envelope lipídico derivado da membrana celular da célula hospedeira.
O capsídeo viral contem:
1.       A principal proteína do capsídeo p24
2.       Proteína de nucleocapsídeo p7/p9
3.       Duas cópias de RNA genomico viral
4.       Três enzimas virais – protease, transcriptase reversa e integrasse.
A proteína p24 é o antígeno viral mais abundante e é o antígeno detectado por um teste amplamente utilizado para diagnosticar a infecção pelo HIV.
O capsídeo viral é circundado por uma proteína de matriz chamada p17, que fica embaixo do envelope do vírion.
No envelope viral estão duas glicoproteínas virais, gp120 e gp41, que são essenciais para a infecção do HIV nas células.
A análise molecular de diferentes isolados do HIV-1 revelou uma variabilidade considerável em certas partes do genoma viral, principalmente em sequências que codificam determinadas regiões das glicoproteínas do envelope. Como a resposta por anticorpos contra HIV-1 é direcionada contra o envelope, essa variabilidade impõem problemas para o desenvolvimento de uma vacina de antígeno único.
Com base na variação genética, o HIV-1 pode ser dividido em três subgrupos: M (major), O (outlier) e N (não M / não O). Os vírus do Grupo M são os mais comuns em todo o mundo, e são ainda divididos em vários subtipos, ou clados, denominados de A a K.
Patogenia da infecção pelo HIV e AIDS
O HIV pode infectar vários tecidos, os dois principais são o sistema imune e o sistema nervoso central.
A profunda imunodeficiência, que afeta primariamente a imunidade celular, é a marca registrada da AIDS.
Isso é resultado principalmente da infecção e perda subsequente de células T CD4+, bem como da função debilitada das células T auxiliares sobreviventes e outras células imunes.
Ciclo de vida do HIV
O ciclo de vida do HIV consiste em infecção de células, integração do provírus no genoma da célula hospedeira, ativação da replicação viral e produção e liberação de vírions infecciosos.
Infecção das células pelo HIV
O HIV infecta as células usando a molécula CD4 como um receptor e vários receptores de quimiocinas como correceptores.
A ligação da gp120 do HIV ao CD4 é essencial para a infecção e explica o tropismo do vírus pelas células T CD4 e por monócitos/macrófagos CD4+ e DCs.
No entanto, a ligação ao CD4 não é suficiente para garantir a infecção, pois a gp120 do envelope do HIV também deve se ligar a outras moléculas de superfície celular (correceptores) para entrar na célula. Os receptores de quimiocina exercem essa função.
A ligação aos correceptores induz alterações conformacionais na gp41 que expõe uma região hidrofóbica chamada peptídeo de fusão na extremidade da gp41. Este peptídeo insere-se na membrana celular das células-alvo (p. ex., células T ou macrófagos), levando à fusão do vírus à célula hospedeira. Após a fusão, o núcleo viral que contém o genoma do HIV penetra no citoplasma da célula.
Replicaçãoviral
Após ser internalizado, ocorre a transcrição reversa do genoma RNA viral, o que desencadeia a síntese do DNA complementar de fita dupla (cDNA, DNA proviral).
Nas células T quiescentes, o cDNA do HIV pode permanecer no citoplasma em forma de um epissomo linear. Nas células T em divisão, o cDNA circulariza, entra no núcleo e é então integrado ao genoma do hospedeiro.
Após a interação, o provírus pode ficar silencioso por meses ou anos, na forma de infecção latente.
Ou o DNA proviral pode ser transcrito, levando à expressão de proteínas virais que são necessárias para a formação de partículas virais completas. O HIV infecta células de memória e células T ativadas, mas é ineficiente em infectar de forma produtiva as células T naive (que não tiveram contato com antígeno ainda) em repouso.
A conclusão do ciclo de vida viral nas células latentemente infectadas ocorre após a ativação celular e, no caso da memória das células T CD4+, a ativação dos vírus resulta na morte das células infectadas.
- A infecção pelo HIV leva a quadros de infecção, principalmente em células que expressam o antígeno CD4, ao qual o vírus se une.
- Para que ele entre, é necessário haver receptores dele para promover essa entrada, que podem ser de 2 tipos, CXCR4 ou CCR5, este último o mais frequente.
Uma vez dentro da célula ... o vírus pode replicar-se, levando-a à morte, ou integrar o seu genoma ao da célula hospedeira e permanecer latente por um período variável. Outras células infectadas pelo HIV são os linfócitos B, as células dendríticas e os macrófagos.
- Os macrófagos atuam como reservatórios para o HIV e servem para disseminá-lo para outros órgãos
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
-  A febre costuma ser baixa, mas em 30% dos casos pode ir além de 39°C.
- A linfadenopatia surge na segunda semana da doença, acometendo, mais comumente, as regiões cervical, axilar e inguinal, com resolução espontânea na maioria dos casos.
- Pode ocorrer também hepatoesplenomegalia.
- O rash cutâneo aparece na forma de exantema morbiliforme ou maculopapular, de início no tronco, podendo envolver extremidades, inclusive a palma das mãos e as plantas dos pés.
- São descritas, ainda, urticárias e lesões nas mucosas jugal e esofágica, levando a quadros de odinofagia e disfagia.
Os sintomas mais comuns no HIV agudo são:
1.        Febre (mais frequente);
2.   	Linfadenopatia;
3.   	Letargia e mal-estar, fadiga;
4.   	Mialgia;
5.   	Rash (lembra exantema viral ou é maculopapular não pruriginoso);
6.   	Úlceras orais, genitais ou esofágicas;
7.   	Outros sintomas menos comuns, como sintomas gastrintestinais, manifestações neurológicas e infecções respiratórias.
DIAGNÓSTICO
TESTE DE TRIAGEM
- Os diagnósticos de HIV e AIDS podem ser feitos de maneiras diferentes e com várias formas de abordagem.
- São exemplos de teste de triagem:
©      ELISA;
©      Quimioluminescência
©      Eletroquimioluminescência.
TESTE CONFIRMATÓRIO
- São exemplos de testes confirmatórios:
©      Western blot
©      Immunoblot
©      Imunofluorescência indireta.
TRATAMENTO
O esquema antes utilizado como primeira escolha (tenofovir + lamivudina + efavirenz – TDF+3TC+EFV) passa a ser o alternativo quando o dolutegravir for contraindicado (interações medicamentosas ou gestação).
Em casos de Tuberculose:
TB sem Gravidade - TDF/3TC/EFV
TB com Gravidade ( <100- TDF/3TC + RAL)
TRANSMISSÃO VERTICAL
AZT 3 antes do parto - Cesárea
Carga viral <1000 - Parto Normal -  AZT endovenoso. 
Cesárea é obrigatório quando a carga viral é desconhecida ou >1000.
	INFECÇÕES OPORTUNISTAS
Na ordem, as 3 doenças oportunistas mais comuns em um paciente com CD4 < 350 (mais claramente abaixo de 200) são monilíase esofágica, pneumocistose e neurotoxoplasmose