CIRROSE HEPÁTICA

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Joëlle Moreira - Turma 05
Hepatologia
CIRROSE HEPÁTICA
INTRODUÇÃO: .
A cirrose hepática (CH) é caracterizada por uma desordem irreversível na arquitetura lobular do fígado, caracterizada por fibrose e formação de nódulos regenerativos.
Ela pode ser classificada de acordo com suas características morfológicas e suas manifestações clínicas:
Morfologia:
· Macronodular: nódulos de diâmetro ≥ 3 mm
· Micronodular: nódulos < 3 mm
· Mista: nódulos de tamanhos variados
Manifestações clínicas:
· Compensada: assintomática ou oligossintomática, sendo os sinais e sintomas, quando presentes, inespecíficos ⤍ fadiga, anorexia e perda de massa muscular
· Descompensada: presença de qualquer complicação secundária à insuficiência hepática ou hipertensão portal ⤍ ascite, hemorragia digestiva varicosa, encefalopatia hepática (EH) e peritonite bacteriana espontânea (PBE).
HISTOLOGIA: .
A cirrose pode ser definida como uma remodelamento da citoarquitetura do parênquima hepático, com a presença de fibrose tecidual extensa.
O espaço de Disse é um interstício lobular que contém as células que participam da gênese da cirrose, as células estreladas ou de Ito. Elas têm função quiescente (pouca atividade metabólica) e de armazenamento da vitamina A. Na presença de alguns estímulos, principalmente vindos das células de Kupffer (secreção de citocinas pró-inflamatórias), ela se tornam capazes de sintetizar matriz extracelular (colágeno tipo I e III, proteoaminoglicanos e glicoproteínas). Daí há a deposição de fibras colágenas nos espaços de Disse, o que leva à capilarização dos sinusóides. Isso oblitera as fenestrações dessa região e, consequentemente, diminui a capacidade metabólica do fígado, o calibre dos sinusóides (aumento da resistência vascular intra-hepática) e possibilita a transformação das células estreladas em miofibroblastos. 
Tudo isso pode ser definido como fibrose em ponte (porta-centro). O sangue agora circula dentro desses espaços (traves) de fibrose e não entra em contato com as placas de hepatócitos (shunt intra-hepático), indo em diretamente dos espaços-porta para as veias centrolobulares.
Como é uma doença crônicas e com atividade necroinflamatória persistente, os ciclos de necrose, fibrose e regeneração continuam se alternando, até o ponto que a regeneração fica restrita aos espaços formados entres as traves fibróticas interligadas (nódulos de regeneração). Esses nódulos de regeneração são constituídos por uma massa de hepatócitos desprovida de funcionalidade por não possuírem relação com uma veia centrolobular.
FISIOPATOLOGIA: .
Fisiopatologia da hipertensão portal na CH
Fisiopatologia da disfunção circulatória na CH
Fisiopatologia da circulação hiperdinâmica na CH
Fisiopatologia das principais manifestações da CH
Ascite: Sobrecarga do volume por maior retenção de sódio e água ⤍ acúmulo de líquido na cavidade peritoneal decorrentes de hipertensão portal e hipertensão linfática secundárias à alterações estruturais
Edema de MMII: Sobrecarga do volume por retenção de sódio e água
Hidrotórax: Sobrecarga do volume por retenção de sódio e água ⤍ acúmulo de líquido na cavidade pleural (fenestrações diafragmáticas e pressão negativa intratorácica
Síndrome hepatorrenal: Secundária à isquemia renal por redução da taxa de filtração glomerular + ⇡angiotensina e ADH. Pode ser desencadeada por perda de auto-regulação do fluxo sanguíneo renal (⇣produção local de prostaglandina). É a manifestação terminal da disfunção circulatória.
Encefalopatia hepática: Sd. neuropsiquiátrica ⤍ degeneração de astrócitos por substâncias nitrogenadas (amônia) no SNC, decorrentes de insuficiência hepatocelular e/ou presença de circulação colateral (shunts portossistêmicos).
Hemorragias por varizes gastroesofágicas: Ocorre quando a pressão portal > 12mmHg e quando há varizes de médio e grosso calibre.
Hemorragia por gastropatia hipertensiva: Sangramento oculto ou de pequeno volume secundário a alteração no relevo mucoso gástrico associada a dilatação de capilares e vênulas da mucosa gástrica.
Síndrome hepatopulmonar: Vasodilatação capilar e pré-capilar e/ou comunicações arteriovenosas.
Hipertensão portopulmonar: Hiperplasia e/ou hipertrofia de arteríolas pulmonares.
Infecções: Diminuição da síntese de proteínas de função imunológica ⤍ ⇡ susceptibilidade ⤍ ⇣ destruição de bactérias do TGI pelas células de Kupffer ⤍ ⇡acesso à circulação sistêmica. 
Alterações nutricionais: Manifestações da desnutrição protéico-calórica + insuficiência hepatocelular ou reflexo de citocinas pró-inflamatórias ⤍ Fadiga, anorexia e perda de massa muscular.
Icterícia e acolia: Necrose das células hepáticas + defeitos na conjugação da bilirrubina + distúrbios de excreção biliar
Alterações endócrinas e cutâneas: Distúrbios no metabolismo de estrogênio ⤍ aranhas vasculares, ginecomastia, perda ou ⇣ da libido e impotência. ⇡ resistência periférica à insulina e déficit na produção de substratos energéticos por glicogenólise e gliconeogênese ⤍ DM e hipoglicemia.
Alterações na coagulação sanguínea: ⇣ síntese de fatores pró-coagulantes e anticoagulantes + ⇣ da depuração de fatores de coagulação ativados. Plaquetopenia, disfunção plaquetária, distúrbios da hemostasia (deficiência de fatores de coagulação), tromboembolismo, coagulação intravascular disseminada e colestase.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS: .
	Sinais do complexo "hiperestrogenismo-hipoandrogenismo" 
Fases iniciais da cirrose -Insuficiência hepática crônica
	Eritema palmar
Telangiectasias ⤍ aranha vasculares
Ginecomastia
Atrofia testicular
Perda da libido + disfunção erétil
Rarefação do pelos (padrão feminino)
Redução da massa muscular
Atrofia intraóssea
	Distúrbios hemodinâmicos
Fases iniciais da cirrose - Insuficiência hepática crônica
	Resistência vascular periférica diminuída (vasodilatação)
Alto débito cardíaco
Retenção hidrossalina (ascite e anasarca)
Hipovolemia relativa (redução do volume circulante efetivo)
	
Sinais de hipertensão portal
	Ascite
Varizes do esôfago e fundo gástrico (hemorragia) ⤍ melena, hematêmese ou enterorragia
Esplenomegalia congestiva (hiperesplenismo + pancitopenia)
Circulação porta visível (cabeça de medusa)
Síndrome de hipertensão portopulmonar
	Sinais de insuficiência hepatocelular descompensada
Estágio muito avançado
	Icterícia
Encefalopatia hepática
Coagulopatia
Hipoalbuminemia (anasarca)
Desnutrição
Imunodepressão ⤍ peritonite bacteriana espontânea
Síndrome hepatorrenal e hepatopulmonar
Encefalopatia hepática (EH):
	É uma síndrome neuropsiquiátrica potencialmente reversível decorrente da passagem de substâncias tóxicas, provenientes dos intestino (que deveriam ter sido depuradas no fígado), para o cérebro. A substância mais importante na gênese desse quadro é a amônia (NH3), que deveria ser transformada em ureia pelo fígado. 
Amônia: ⇡captação de aminoácidos aromáticos (dão origem a neurotransmissores inibitórios do tipo serotonina e falsos neurotransmissores) pela barreira hematoencefálica + ⇡osmolaridade dos astrócitos (edema cerebral do tipo celular) + inibe atividade elétrica neuronal pós-sináptica + estimula a produção de GABA.
Sempre que um paciente cirrótico for internado com EH deve ser feita a busca pelo fator precipitante por trás desse quadro. A busca deve ser ativa, com anamnese, investigação de quadro infeccioso, exames laboratoriais e observação do aspecto das fezes.
Os fatores predisponentes mais comuns são: HDA, hipocalemia, alcalose metabólica ou respiratória, desidratação, infecções etc
Tipos de EH:
· EH mínima ou subclínica: Alterações neuropsiquiátrica só detectadas por testes neuropsicométricos. A maior complicação é a dificuldade para dirigir.
· EH aguda esporádica, espontânea ou desencadeada por "fatores precipitantes": Desorientação, agitação psicomotora, torpor ou coma hepático. Outras manifestações ⤍ distúrbios do comportamento (agressividade, agitação),sonolência/letargia, insônia noturna + sonolência diurna, fala arrastada com bradipsiquismo, "hálito hepático", asterixis (flapping), incoordenação muscular e hipertonia, escrita irregular, reflexos tendinosos exacerbados ou alentecidos, sinal de Babinski, crises convulsivas e postura de descerebração.
O TTO se baseia no controle dos fatores precipitantes e na redução da produção e absorção de amônia pelo cólon ⤍ corrigir a constipação (lactulose oral) + ATB (neomicina 2-8g/dia VO 6/6h, metronidazol 250mg VO 8/8h, rifaximina 550mg VO 12/12h)
· EH crônica: Permanência dos sintomas neuropsiquiátrico por longo período, com certo grau de variabilidade. Sobrevida curta caso não haja transplantes. TTO ⤍ troca de proteínas animais para vegetal + lactulose
· EH associada à insuficiência hepática fulminante
Déficit de síntese hepática:
· Hipoalbuminemia: A albumina é a proteína plasmática de maior concentração, sendo produzida exclusivamente pelo fígado. Ela é responsável pela pressão osmótica do plasma, o que faz com que na hipoalbuminemia, haja uma tendência à saída de líquido para o interstício (edema). 
Por ter uma meia-vida longa (20 dias), a presença de < 3 g/dl sugere um quadro crônico ou crônico agudizado. Valores de referência: 3,5-5,5 g/dl.
Indicações de albumina exógena em cirróticos: TTO de PBE, TTO de SHR e após paracentese de alívio de grandes ascites (6-8g por litro ascítico).
· Coagulopatia: Considera-se um sinal laboratorial de insuficiência hepática quando a atividade de protrombina <50%; INR > 1,7.
Manifestações hematológicas:
· Anemia da hepatopatia crônica (75%): Hemodiluição, redução da meia-vida das hemácias (20-30 dias) ou redução da resposta eritropoiética ⤍ anemia leve ou moderada. Laboratório: Anemia normo ou macrocítica + ⇡ reticulócitos corrigidos; macrócitos final + hemácias com ⇡ do diâmetro; hemácias em alvo; acantócitos; bi ou pancitopenia.
	Síndrome de Zieve: Dor abdominal intensa em QSD + icterícia + hiperlipidemia + episódios de anemia hemolítica aguda autolimitada
Anemia hemolítica com acantócitos: Desencadeada pelo⇡do teor de colesterol na membrana eritrocítica sem⇡ da lecitina
· Hiperesplenismo: 1. Esplenomegalia congestiva ⤍ ⇡hemocaterese ⤍ hemólise extravascular ⤍ anemia leve + reticulocitose. 2. Esplenomegalia congestiva ⤍ ⇡ sequestro de plaquetas ⤍ Trombocitopenia (30000-60000/mm3)
Síndrome hepatorrenal (SHR):
É uma insuficiência renal funcional (sem alterações histopatológicas) caracterizada pela perda progressiva da função renal, secundária à vasoconstrição renal e vasodilatação extrarrenal, causando queda da resistência vascular periférica e hipotensão arterial.
	Fisiopatologia: Vasodilatação esplâncnica (evento precoce da SHR) ⤍ ⇣volume circulante efetivo ⤍ ativação dos sistemas RAA e noradrenérgico ⤍ vasoconstrição renal ⤍ ⇡ resistência vascular renal + ⇣ TFG e retenção de sódio (Na urinário <10 mEq/dia) e água 
Achados: Tipo 1: Rápida e progressiva insuficiência renal (<2 semanas) ⤍ ⇡creatinina sérica (>2,5 mg/dl) ou ⇣clearance de creatinina (<20 ml/min); QC: oligúria; Prognóstico ruim sem TTO. 
Tipo 2: Evolução insidiosa ⤍ creatinina sérica (>1,5 mg/dl) ou clearance de creatinina (<40 ml/min); Melhor prognóstico; Presença de ascite refratária ao TTO.
Diagnóstico: Cirrose com ascite + creatinina sérica > 1,5 ml/dl ou ⇡≥0,3 mg/dl em 48h ou ≥50% do valor basal em 7 dias + ausência de melhora da creatinina sérica após 2 dias de retirada de diuréticos e expansão volêmica com albumina + ausência de choque + ausência de uso recente de drogas nefrotóxicas + ausência de doença parenquimatosa renal (proteinúria >500mg/dia + hematúria >50 células/campo + US renal anormal).
TTO conservador: repouso + manutenção do estado euvolêmico + retirada de agentes nefrotóxicos
TTO farmacológico: Drogas de ação vasoconstritora esplânica (terlipressina) + infusão de albumina
Transplante hepática: TTO de escolha
Síndrome hepatopulmonar (SHP): Doença hepática crônica + hipoxemia + evidências de alterações vasculares intrapulmonares (dilatações vasculares intrapulmonares - DVIP)
	Patogênese: DVIP (shunt arteriovenoso pulmonar) ⤍ mistura de sangue dessaturado com sangue restante do parênquima ⤍ hipoxemia
Manifestações: Dispneia, cianose de lábios e extremidades, baqueteamento digital, aranhas vasculares e platipneia + ortodeoxia
Diagnóstico: Gasometria arterial + Rx de tórax + ecocardiograma contrastado + cintilografia pulmonar + angiografia pulmonar
TTO: Transplante hepático
Hipertensão portopulmonar: Dispneia progressivas aos esforços + sinais de sobrecarga de VD ao EF + hiperfonese do componente P2 da 2a bulha + síncope + dor torácica.
	Fisiopatologia: Acúmulo de substâncias endotélio-tóxicas ⤍ remodelamento das artérias pulmonares periféricas ⤍ vasoconstrição, hiperplasia da média, espessamento da íntima e formação de trombo in situ
Achados: Rx ⤍ abaulamento do 2o arco da silhueta cardíaca esquerda + ⇡ da área cardíaca à custa de VD.
Diagnóstico: Ecocardiograma + cintilografia pulmonar V/Q + cateterismo cardíaco direito
TTO: Warfarim + epoprostenol.
DIAGNÓSTICO: .
Anamnese
· Questionamento sobre sintomas de descompensação da doença ⤍ icterícia, colúria, febre, edema de MMII, dispneia, ortopneia, platipneia, enterorragia, melena, hematêmese e alteração dos níveis de consciência.
· Antecedentes de consumo abusivo de álcool e uso crônico de medicamentos
· Exposição parenteral a vírus hepatotrópicos (B e C) ⤍ transfusão de sangue, hemoderivados, transplante de órgãos, hemodiálise, uso de drogas intravenosas, tatuagem e piercing. 
· Antecedentes familiares de CH, doenças auto-imunes e consanguinidade.
· Avaliar vida sexual e DSTs
Exame físico:
· É patognomônico da doença o encontro da redução do lobo hepático direito (< 7 cm) à hepatimetria de percussão + aumento do lobo esquerdo (abaixo do gradil costal) de superfície nodular e consistência endurecida
	Os achados clínicos não são suficientes para indicar a etiologia da CH, exceto os seguintes achados que são sugestivos de CH alcoólica:
· Engurgitamento de parótidas
· Contratura palmar de Dupuytren
· Neuropatia
· Pancreatite crônica associada
Exames laboratoriais
· Aminotransferases: Numa cirrose há a inversão do porção ALT(TGP)/AST(TGO) > 1, que se tornar ALT/AST < 1 na cirrose instalada
· Fosfatase alcalina e gama-GT: Sua elevação indicam cirrose biliar primária e colangite esclerosante
· Bilirrubinas: Fator de mau prognóstico
· Hipoalbuminemia: Indica insuficiência crônica de síntese hepatocelular + desnutrição proteicocalórica ⤍ etilistas crônicos. 
· ⇡ tempo de protrombina e ⇣atividade de protrombina: ⇣ da função hepática ⤍ coagulopatia
· Hipergamaglobulinemia: translocação bacteriana ⤍ ⇣clearance hepático ⤍ hiperestimulação dos linfócitos B ⤍ CH avançada ou hipertensão porta grave ⤍ Hipergamaglobulinemia policlonal
· Hiponatremia: Marcador de mau prognóstico na cirrose avançada com ascite.
· Pancitopenia: Complicação da hipertensão portal ⤍ esplenomegalia e hiperesplenismo. Anemia multifatorial.
Exames de imagem
Esses exames buscam avaliar alterações morfológicas, vascularização hepática e extra-hepática, efeitos de hipertensão portal e identificar tumores hepáticos.
· US de abdome (com ou sem Doppler)
· TC de abdome
· RM
· Angiorressonância magnética (ARM)
· Arteriografia com ou sem lipiodol (AG)
Os achados mais encontrados são:
· Nódulos na superfície hepática
· Parênquima heterogêneo
· Alargamento da porta hepatis e da fissura interlobar
· ⇣ do volume do lobo hepático direito e do segmento médio do lobo esquerdo.
· ⇡do volume do lobo caudado e do segmento lateral do lobo hepático esquerdo
· Nódulos regenerativos
Biópsia
Padrão-ouro ⤍ achados: espessos e completos septos fibrosos porta-centro e porta-porta ⤍ completa desorganização da arquitetura lobular e vascular
Também favorece pistas sobre a etiologia da CH.
Não deve ser realizada em casos que o diagnóstico foi bem estabelecido pela clínica e laboratório, nem em casos de atividade de protrombina<50% ou INR > 1,3 ou plaquetas < 80000/mm3.
ETIOLOGIA: .
	Etiologias raras de cirrose:
· Deficiência de alfa-1-antitripsina
· Cirrose cardíaca
· Galactosemia
· Tirosinemia
· Fibrose cística
· Atresia congênita da vias biliares
· Cistos de colédoco
· Colestase intra-hepática familiar progressiva
· Rarefação de ductos biliares interlobulares (RDBIL)
TRATAMENTO: .
Como é uma condição irreversível, seu tratamento visa manejar suas complicações. Ela consiste no cumprimento de 5 pontos (5Ts):
1. Terapia antifibrótica (retardar ou reverter): colchicina, propiltiouracil, interferon, lecitina poli-insaturada e S-adenosil-metionina (SAME). 
2. Terapia nutricional: 
a. Refeições frequentes
b. Conteúdo proteico diário: 1-1,5 g/kg de peso
c. Conteúdo calórico diário: mínimo de 30 kcal/kg/peso ⤍ 50-55% carboidratos e 30-35% lipídios
d. Correção da deficiência de proteínas (B, K, E, D e A)
3. Tratamento específico da causa
4. Tratamento das complicações da cirrose
5. Transplante hepático
PROGNÓSTICO: .
Classificação funcional de Child-Turcotte modificada por Pugh