DOENÇA DE WILSON

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Joëlle Moreira - Turma 05
Hepatologia
DOENÇA DE WILSON
INTRODUÇÃO: .
A Doença de Wilson (DW) é uma anomalia hereditária (autossômico-recessiva), que se caracteriza pelo acúmulo tóxico de cobre no organismo. Essa anomalia ocorre devido a inativação do gene responsável pela síntese de uma proteína de membrana do hepatócito que realiza a transferência do cobre do citoplasma para os canalículos biliares.
Assim, dois fenômenos justificam o acúmulo e a deposição de cobre nos tecidos:
· Incapacidade hepática de excretar o cobre para a bile ⤍ retenção do metal no parênquima hepático
· Deficiência na produção de ceruloplasmina (transporte do cobre no sangue) ⤍ maior tendência a circulação do metal de forma livre
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS: .
>> As manifestações são raras antes do 6 anos, e 50% dos pacientes não tratados permanecem assintomáticos durante a adolescência.
>> A faixa etária de maior número de diagnóstico é dos 5-30 anos
>> A forma hepática é mais proeminente em crianças. Já os adultos apresentam mais frequentemente a sobreposição de sintomas neuropsiquiátricos (forma neurológica).
>> Pacientes > 20 anos já apresentam algum sinal ou sintoma de lesão do SNC, e, alguns, a lesão hepática pode ser subclínica.
FORMA HEPÁTICA: .
· Hepatite crônica ativa: Nestes pacientes, as principais manifestações resultam de complicações como HP e insuficiência hepatocelular. São comuns o aumento das aminotransferase, a icterícia e a hipergamaglobulinemia. 
· Hepatite fulminante: Se caracteriza por um quadro de descompensação hepática, com mal-estar, icterícia, ascite, hipoalbuminemia e ⇡aminotransferases. Os pacientes são adultos jovens que apresentam graus variáveis de cirrose no diagnóstico. A destruição dos hepatócitos determina a liberação súbita de cobre na circulação ⤍ hemólise. ⇡ cobre (urinário e plasmático) + ⇣ceruloplasmina sérica 
· Cirrose: Todo paciente jovem que apresenta quadro cirrótico inexplicado + marcadores virais negativos + sem história de alcoolismo + anormalidade neurológica
FORMA NEUROLÓGICA: .
Apesar de 50% dos pacientes apresentar algum distúrbio psiquiátrico (alterações de personalidade), a função cognitiva costuma estar preservada. O sinais e sintomas neurológicos estão sempre relacionados aos movimentos. Não são descritas alterações sensoriais.
SINAIS E SINTOMAS NEUROLÓGICOS NA DW
	Distonia
	Tremores
	Disartria
	Hipertonia
	Espasmos
	Disfonia
	Rigidez
	Contraturas
	Disfagia
>> Os distúrbios neuropsiquiátricos ocorrem no adulto jovem e podem ser os primeiros sinais clínicos em alguns pacientes. São SEMPRE acompanhados pelos anéis de Kayser-Fleischer (depósitos de cobre na membrana de Descemet da córnea ⤍ coloração verde-dourada). Não interferem na visão, mas indicam que o cobre hepático foi liberado e produziu lesão cerebral. Assim, quando um paciente apresenta sinais e sintomas neuropsiquiátricos, mas não apresentam esses anéis, a DW é descartada.
>> O quadro normalmente é crônico e insidioso, mas pode também ser agudo e rapidamente progressivo. A morte pode ser resultante dos efeitos tóxicos do cobre no SNC, com pouca ou nenhuma disfunção hepática.
>> Exames de imagem do SNC apresentam comprometimentos bilateral dos gânglios da base + lesão em ponte, tálamo e/ou cerebelo.
ENVOLVIMENTO RENAL: .
Depósitos de cobre nos túbulos proximais ⤍ glicosúria, aminoacidúria, acidose tubular renal tipo II ou todas em conjunto (síndrome de Fanconi).
EXAMES LABORATORIAIS: .
· Ceruloplasmina: Níveis normais 20-50 mg/dl. DW ⤍ < 20 mg/dl (apesar de que 10% dos portadores de DW podem esta com [ ] normais). Outras situações que influenciam nesses valores ⤍ desnutrição, síndrome nefrótica, insuficiência hepática e presença de traço da DW.
· Excreção urinária de cobre (urina 24h): Valores > 100 mcg/24h corroboram com o diagnóstico. Indivíduos normais não ultrapassam 20-50 mcg/dia.
· Concentração hepática de cobre: Em situações normais, raramente > 50 mcg/g de peso seco do fígado. Na DW > 200 mgc/g de peso seco.
DIAGNÓSTICO:E TRATAMENTO: . 
O diagnóstico deve ser suspeitado em todo paciente < 40 anos que apresenta uma ou mais alteração:
1. Hepatite crônica sem causa aparente
2. Cirrose hepática sem causa aparente
3. Anemia hemolítica sem causa aparente
4. Distúrbios inexplicados do SNC
O padrão-ouro para o diagnóstico é a biópsia hepática com a concentração hepática de cobre > 200 mcg/g de peso seco de tecido (na ausência de colestase obstrutiva prolongada).
Antes da biópsia, é possível solicitar a dosagem de cobre na urina 24h. Valores > 100mcg/dia num paciente sintomático sugere o diagnóstico. Na fase pré-sintomática (criança sem manifestações) podem ser encontrado valores entre 60-100 mcg/dia. Nos indivíduos heterozigotos os valores podem chegar a 80 mcg/dia.
Os anéis de KF estão presentes em > 99% dos pacientes com sintomas neuropsiquiátricos, mas somente 30-50% dos indivíduos na fase pré-sintomática ou com sintomas exclusivamente hepático os possuem. Assim, a ausência dos anéis de KF e a presença de níveis séricos normais de ceruloplasmina não descartam o diagnóstico.
TRATAMENTO: TRATAMENTO: . 
TRATAMENTO FARMACOLÓGICOS: .
Objetivo: Remoção do excesso de cobre do organismo.
O TTO deve ser permanente e qualquer interrupção resultará em recidiva.
A estratégia se baseia no tipo de manifestação que o paciente apresenta.
· Fase pré-sintomática ou com doença hepática compensada, sem evidência de acometimento do SNC: Suplementação diária de zinco para o resto da vida ⤍ inibição da absorção intestinal de cobre e indução da síntese hepática de metalotioneína (quelante endógeno de cobre)
· Doença hepática descompensada: 
· Índice de Nazer < 7 ⤍ TTO clínico: zinco + quelante (trientine) com intervalo entre a tomada de cada droga (1h). 
· Índice de Nazer > 9 ⤍ péssimo prognóstico: transplante ortotópico de fígado
· Índice de Nazer entre 7-9 ⤍ avaliação individualizada
· Paciente com manifestações neuropsiquiátricas: Tetratiomolibdato ⤍ reduz a toxicidade do cobre sérico livre sem agravar as manifestações neurológicas da doença. Outra opção é o zinco.
⇒ TTO de segunda linha: D-penicilamina (1,5-2 g/dia, VO, fracionada em 4 tomadas antes das refeições). Droga com efeito antipiridoxínico ⤍ coadministração com 25mg de vitamina B6.
⇒ Uma dieta pobre em cobre não resulta em nenhum benefício concreto, mas devemos solicitar que o paciente evite a utilização excessiva de alimentos ricos nesse metal, como chocolate, ostras e amendoim.
	Monitorização da terapia redutora de cobre
Usuários de quelante de cobre devem ser monitorados com dosagens seriadas do cobre sérico livre. Cálculo:
Cobre sérico total - cobre ligado à ceruloplasmina = cobre sérico livre
Cada 10 mg/dl de ceruloplasmina = 3 mcg/dl de cobre
O objetivo do TTO com quelantes é manter o cobre sérico livre < 25 mcg/dl.
Os usuários de zinco isolado devem monitorar a excreção de cobre na urina 24h
TRANSPLANTE DE FÍGADO: .
O transplante ortotópico de fígado só é indicado para pacientes que apresentem hepatite fulminante e os que manifestam insuficiência hepática crônica grave não responsivos ao TTO farmacológico.
Após o transplante, não há mais necessidade de TTO farmacológico.