Farmacocinética - RESUMO

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Carolina Pithon Rocha | Medicina | 3o semestre
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Farmacocinétic�
Farmacocinética - o que o indivíduo faz, como o nosso corpo processa o
fármaco.
Farmacodinâmica - o que o fármaco faz no indivíduo
Farmacocinética -> cinética é movimento. É a forma como o indivíduo
processa o medicamento, ADM -> Excretado.
Conceito dos 4 fatores que constituem ou formam a farmacocinética: absorção,
distribuição e metabolização ou biotransformação e excreção.
❖ ABSORÇÃO: igual a passagem, logo precisa de uma direção. O local que
esse fármaco vai é o sangue. Ex: estômago -> sangue. Numa administração
endovenosa têm absorção? NÃO. Passagem do sangue pro tecido é
distribuição e não absorção. Nessa passagem para ir pró sangue,
encontramos barreiras, fatores que influenciam na absorção: difusão
passiva/ativa (proteínas), lipídica (+ lipossolúvel -> + fácil absorção) -
lipossolubilidade que é o coeficiente de partição = óleo/água, < CO -> -
absorvido, + hidrossolúvel, pH+ -> 50% dos ácidos se encontram na forma HA
(molecular ou não ionizada) os outros 50% se encontram na forma de H+ e
A- -> equilíbrio. De HA para H+ e A- temos a presença do H+ do estômago,
aí o A- se desloca para a esquerda ajudando no processo de absorção
ao aumentar HA já que ela é apolar. Mantra -> fármaco de característica
ácida é melhor absorvido em meio ácido. Área -> maior área, maior
superfície de contato -> mais
tranquilo a absorção no intestino (que
têm uma maior área que o
estômago).
Gráfico: eixo X = pH do meio, o eixo
Y = íons livres. Vermelho = Z
aumentando, Preto = D diminuindo e
pergunta: quem têm característica ácida e quem têm básico. Z é ácido, pois menor
ph -> mais forma molecular e menos íons livres. Ácido em meio básico
aumenta os íons livres.
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Diabetes descompensado -> cetoacidose, acidose metabólico. Com fármaco de
característica ácida -> mais absorvido -> mudar a dose.
Existe uma comunicação entre o intestino e o fígado -> uma circulação
chamada de Porta ou entero-hepática.
Forma de administração oral -> 100% no estômago, mas não é absorvido todo,
absorve 60% por exemplo. Os 40% restantes vão para o intestino. Vamos supor
que 20% é absorvido no intestino. Os 20% que sobram -> circulação porta e cai
no fígado onde parte do fármaco é metabolizada e outra é absorvida. O nome
do processo que metaboliza o fármaco antes de ser absorvido na circulação
sistêmica e que já é excretado, após ser metabolizado -> METABOLISMO DE 1a
PASSAGEM. O estado condicional para que tenhamos metabolismo da 1a
passagem, é ter a absorção. Todas as formas de administração que tenha absorção
vai ter metabolismo de 1a passagem. A única exceção é a administração
sublingual e endovenosa (que nem absorção têm).
❖ DISTRIBUIÇÃO: os fatores são os mesmos, o que diferencia é que o pH não
influência tanto. Os fatores que influenciam mais é a quantidade de
proteínas séricas -> determinam se a distribuição vai ser maior ou
menor.
proteínas: albumina e alfa 1 Gp ácida
a medida que o fármaco vai indo para o sangue, ele vai se ligando às proteínas.
A proteína depende da característica físico química. Ácida, no sangue, albumina.
Básica, no sangue, alfa 1 Gp acida. Temos uma porção de Farm ligado (80%) e
Farm livre (20%). Não é sempre assim, depende do fármaco e do indivíduo. Farm
ligado pode ser livre e livre pode ser ligado. Farm livre consegue sair do sangue e
ir para o tecido, é ele que é distribuído.
Varfarina -> anticoagulante
O Cetoconazol potencializa a porção da Varfarina por aumentar o seu estado
livre no sangue. Ele compete pela mesma proteína que a varfarina que é a
albumina e a albumina têm muito mais afinidade pelo cetoconazol.
Diabetes proteinúria -> baixa albumina
Desnutrição com deficiência de proteína -> kwashiorkor
Deficiência total -> marasmo
No riacho temos sítios próximos e sítios distantes. Os próximos conseguem fazer as
coisas mais rápido do que quem está distante do riacho. A velocidade para que
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cheguem nos próximos é bem mais rápida do que os que estão distantes. Tecidos
poucos perfundidos são reservatórios: ossos, tecidos adiposos. Demoram
para devolver, excretar podendo dar o processo de intoxicação.
Excreção do fármaco acontece de maneira quebrada e não como uma linha
reta.
❖ METABOLIZAÇÃO: conceito - é a conversão ou reação que se têm do
qual converte-se um fármaco de característica lipossolúvel e
hidrossolúvel. Têm haver com reação química. X ativo (composto ativo). É
absorvido, distribuido, efeito, volta pró fígado onde temos uma família de
enzimas que se encontram no REL. Sofre efeito da enzima 1. Essa enzima
1, ela vai produzir uma exposição nesse composto ativo de um grupo
funcional químico que seja mais hidrossolúvel -> fazendo com que o X ativo
vire Y inativo. O nome desse processo é REAÇÃO DE
FUNCIONALIZAÇÃO (fase 1). O Y inativo com a enzima 2 -> aumentando
muito a hidrossolubilidade ex: ac.glicurônico. Temos o nome de
CONJUGAÇÃO (fase 2) para essa reação. Ser ativo e virar inativo,
podemos dar o nome de fármaco.
Composto Z inativo, sem efeito. No fígado ele sofre a ação de uma enzima,
a enzima 1 que faz uma reação de FUNCIONALIZAÇÃO (fase 1) aí esse
composto inativo, é convertido agora a um composto ativo -> A ativação.
Aí esse composto é absorvido, distribuído, volta pro fígado e sofre a ação da
enzima 1 que agora com o composto ativo, vai inativar -> inativação = I
inativo. Tanto o ac.glicurônico como o I inativado vão sofrer a ação da enzima
2. Pró-fármaco (composto inicial é inativo).
Pró-fármaco aumenta a meia-vida, adesão faramacologica é melhor.
Dois fármacos -> o
segundo induz, acelera,
catalisa a enzima 1
(indutor do fármaco) ->
logo ele reduz o efeito do
fármaco pois ele aumenta
a quantidade de
composto inativo. Se
reduzir a enzima 1, vamos
aumentar o efeito do
fármaco.
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Antirretroviral ou varfarina é um fármaco se a pessoa toma com o cetoconazol
que é outro fármaco, ele atua inibindo a enzima 1 -> inibindo a conversão da
inativação -> aumentando a concentração de antirretroviral -> efeito tóxico. Se
for pró-fármaco, às reações são contrárias.
O fenobarbital são indutores enzimáticos.
Enalapril nos pró-fármacos é convertido em enalaprilato de sódio que causa o
efeito inibidor da angiotensina -> reduzindo a pressão arterial. Inibe o ECA ->
regula a pressão arterial.
ANG II -> vasoconstrição -> estimula a supra renal liberando a aldosterona ->
interfere no túbulo.
Enzimas de metabolização -> citocromo p450. CYP3A4 - metabolização de 60%
de todos os fármacos existentes. CYP2D6 -> metaboliza 30%. CYP2E1 -> 10%
metaboliza o paracetamol (composto hepatotóxico), álcool (inibidor ou indutor
enzimático - pode atuar). Se indivíduo toma álcool só no final de semana -> inibidor
(aguda). Etilista crônico -> indutor enzimático (crônico). Um composto faz com o
outro -> sinérgico +
Negros tendem a ter metabolismo mais rápido.
❖ EXCREÇÃO: existem várias formas, inalatória pulmonar, hepática via
biliar fezes e renal urinária. A hepática constitui 10% das excreções dos
fármacos. 90% é a renal. Quando o fármaco é lipossolúvel para eliminar
na urina, têm que ter uma transformação hepática. Se indivíduo usa
fármaco mais hidrossolúvel e é hepatopata -> eliminar mais. Na
presença de lipossolúvel -> chance maior de se intoxicar.
A excreção varia de acordo com o pH. Básico com meio do néfron ácido -> mais
excretado
A quantidade de fármaco no sangue, seja ele ligado ou livre, chamamos isso
de BIODISPONIBILIDADE (concentração de cada uma das formas). Se temos
muita excreção -> menos fármaco no sangue. Muita metabolização e excreção ->
pouca biodisponibilidade que dificulta a distribuição.
LIVRO KATZUNG
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Farmacocinética - a dose padrão de um fármaco baseia-se em experimentos
realizados com voluntários sadios e pacientes com capacidade média de absorver,
distribuir e eliminar o fármaco. Essa dose não será adequada para todos ospacientes. Vários processos fisiológicos e patológicos obrigam ao ajuste da dose em
pacientes individuais. Esses processos modificam parâmetros farmacocinéticos
específicos. Os dois parâmetros básicos são a depuração, a medida da capacidade
do corpo de eliminar o fármaco; e volume de distribuição, a medida do espaço
aparente no corpo disponível ao fármaco.
Volume de distribuição (V) -> correlaciona a quantidade de fármaco no corpo à
concentração do fármaco (C) no sangue e no plasma: V = quantidade de fármaco
no corpo/C. O V é definido em relação ao sangue, ao plasma ou à água (fármaco
não ligado), conforme a concentração usada na equação.
Depuração (clearance): os princípios de depuração de fármacos assemelham-se
aos conceitos de depuração da fisiologia renal. A depuração de um fármaco é o
fator que prediz a velocidade de eliminação em relação à concentração do
fármaco: CL = velocidade de eliminação/C. A depuração, como o volume de
distribuição, pode ser definida em relação ao sangue, ao plasma, ou não ligado em
água, conforme a concentração mensurada.
Eliminação dependente de fluxo: em contraste com a eliminação daqueles de
capacidade limitada, alguns fármacos são depurados de imediato pelo órgão
responsável por sua eliminação de modo que em qualquer concentração
clinicamente realista, a maior parte do fármaco no sangue que faz a perfusão
do órgão será eliminada na primeira passagem do fármaco através dele. Assim
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a eliminação dessas formação depende primariamente da velocidade de aporte
destes ao órgão responsável pela eliminação. O fluxo de sangue para o órgão é o
principal determinante do aporte do fármaco, mas a ligação a proteínas do
plasma e a partição de células do sangue também são importantes para fármacos
bastantes ligados que têm extração alta.
Meia vida: é o tempo necessário para que a quantidade do fármaco se reduza à
metade durante a eliminação.
Biodisponibilidade: é definida como a fração do fármaco inalterado que
alcança a circulação sistêmica logo depois da administração por qualquer via.
A área sob a curva do tempo de
concentração no sangue é
proporcional à extensão da
biodisponibilidade de um fármaco,
se a eliminação for de primeira
ordem. Para uma dose intravenosa,
presume-se que a biodisponibilidade
seja igual à unidade. No caso de um
fármaco administrado por via oral, a
biodisponibilidade pode ser menos
de 100% por duas razões principais -
extensão incompleta da absorção
através da parede intestinal e
eliminação na primeira passagem
pelo fígado.
Extensão dá absorção: depois da
administração oral, um fármaco pode ser absorvido incompletamente, por exemplo,
somente 70% de uma dose de digoxina alcançam a circulação sistêmica. isso se
deve sobretudo à falta de absorção do intestino. Outros fármacos são
demasiadamente hidrofílicos (ex: atenolol) ou lipofílicos (ex: aciclovir) para serem
absorvidos com facilidade, e sua baixa biodisponibilidade também se deve à
absorção incompleta. Se muito hidrofílico, o fármaco não pode atravessar a
membrana lipídica celular. Se lipofílico demais, o fármaco não é solúvel o
bastante para cruzar a camada de água adjacente à célula. Fármacos podem não
ser absorvidos por causa de um transportador inverso associado à glicoproteína-P.
Esse processo bombeia ativamente o fármaco para fora das células da parede
intestinal e de volta para o lúmen do intestino. A inibição da glicoproteína-P e do
metabolismo da parede intestinal. 
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Eliminação de primeira passagem: após a absorção através da parede
intestinal, o sangue da veia porta leva o fármaco ao fígado antes da entrada na
circulação sistêmica. Um fármaco pode ser metabolizado na parede intestinal (pelo
sistema enzimático CYP3A4) ou mesmo no sangue porta, porém,mais comumente
é o fígado o responsável pelo metabolismo antes de o fármaco atingir a
circulação sistêmica.
Velocidade de absorção: é determinada pelo sítio de administração e pela
formulação do fármaco. Tanto a velocidade de absorção quanto a extensão do
influxo podem influenciar a efetividade clínica de um fármaco. Diferenças na
velocidade de absorção podem se tornar importantes para fármacos dados como
uma dose única, tais como um hipnotico usado para induzir o sono. Diz-se que o
mecanismo de absorção de um fármaco é de ordem zero quando a velocidade não
depende dá quantidade do fármaco remanescente no intestino, por exemplo, quando
ela é determianda pela velocidade de esvaziamento gástrico ou por uma formulação
medicamentosa de liberação controlada. Em contraste, quando a dose é dissolvida
em fluidos gastrintestinais, a velocidade de absorção geralmente é proporcional à
concentração gastrintestinal e dita de primeira ordem.
A depuração sistêmica não é afetada pela biodisponibilidade. Entretanto, a
depuração pode afetar acentuadamente a extensão da disponibilidade, porque
determina a razão de extração. É claro que concentrações sanguíneas terapêuticas
ainda podem ser alcançadas pela via de administração oral, se administradas doses
maiores. Contudo, nesse caso, às concentrações dos metabólitos do fármaco serão
aumentadas significativamente acima daquelas que ocorreriam em seguida à
administração intravenosa.
Fármacos com razões de extração altas mostram variações marcantes de
biodisponibilidade entre indivíduos, por causa de diferenças de função hepática e
fluxo sanguíneo. Essas diferenças explicam a grande variação em concentrações de
fármaco que ocorre em indivíduos que recebem doses semelhantes de fármacos
altamente excitáveis. Para fármacos altamente extraídos pelo fígado, os sítios de
derivação hepática de eliminação resultam em aumentos substanciais da
disponibilidade do fármaco, quanto fármacos pobremente extraídos pelo fígado a
derivação do sangue que passa pelo fígado causa pouca alteração na
disponibilidade.
Há vários motivos para às diferentes vias de administração utilizadas na
medicina clínica por conveniência (oral), para maximizar a concentração no
sítio de ação e minimizá-lo em outros locais (tópica), para prolongar a duração
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da absorção do fármaco (transdérmica) ou para evitar o efeito de primeira
passagem.
O efeito de primeira passagem hepática pode ser evitado, em grande extensão, pelo
uso de comprimidos sublinguais e preparados transdérmicos e, em menor extensão,
pelo uso de supositórios retais. A absorção sublingual propicia acesso direto às
veias sistêmicas - não portões.
Efeitos imediatos: no caso mais simples, os efeitos dos fármacos estão
diretamente relacionados com as concentrações plasmáticas, mas isso não
significa necessariamente que os efeitos são paralelos ao curso de tempo das
concentrações. Como a relação entre concentração do fármaco e efeito não é linear,
o efeito, em geral, não é linearmente proporcional à concentração. Considere o
efeito de um inibidor da enzima conversora de angiotensina (ECA), tal como o
enalapril, sobre a ECA no plasma.
A varfarina funciona como um anticoagulante pela inibição da vitamina K
epoxidase no fígado. A ação da varfarina ocorre rapidamente, e a inibição da
enzima correlaciona-se com as concentrações plasmáticas do fármaco.
Às reações de fase I geralmente
convertem o fármaco mãe a um
metabólito mais polar pela introdução
ou pelo desmascaramento de um
grupo funcional (-OH, -NH2, -SH).
Com frequência esses metabólitos são
inativos, embora em alguns exemplos a
atividade seja apenas modificada ou até
ampliada.
RESUMO
• Distribuição: Também é uma passagem, porém do sangue para o tecido. O
fármaco que gera o efeito é o fármaco livre. Esse fármaco pode ser “preso” por
proteínas séricas. Logo, se tem muita proteína sérica no sangue, menos fármaco
irá para o tecido e a resposta/efeito será menor. Fármacos ácidos se ligam a
proteínas básicas e fármacos básicos se ligam a proteínas ácidas.
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Órgãos menos perfundidos, como ossos e tecido adiposo, são reservatórios,
porquepossuem cinética de distribuição mais lenta, quando comparados ao
coração, cérebro e rim, que são órgãos mais perfundidos. Com isso, estes, quando
já estão cheios de fármacos, liberam de volta mais rapidamente também para o
sangue. Na clínica, pacientes com alto IMC recebem doses diferentes, uma vez que
o fármaco pode se acumular no tecido adiposo, gerando toxicidade. Por não ser
muito perfundido, o tecido adiposo libera o fármaco de volta para o sangue de forma
mais lenta, diferente dos órgãos perfundidos, acumulando essa substância no
organismo.
Cetoconazol inibe a cip3a4, impedindo processos de metabolização e
aumentando a concentração do fármaco, além disso, a cip3a4 inativa a
varfarina, aumentando ainda mais suas concentrações, uma vez que age
diretamente nela também, deixando-a mais livre e mais acumulada.