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Andressa – P3B FMO – 2021.1 Regulação do metabolismo de cálcio →Calcitocina é um hormônio que atua na regulação dos níveis sanguíneos de cálcio O metabolismo do cálcio e do fosfato está intimamente relacionado. A regulação do equilíbrio de ambos é influenciada pelas concentrações de PTH circulante, vitamina D e, em menor grau, calcitonina. As concentrações de cálcio e fosfato também são vinculadas por sua capacidade de reagir quimicamente e formar fosfato de cálcio. O hormônio da paratireoide é secretado pelas glândulas paratireoides. Atua de várias formas, mas talvez a mais importante seja a defesa contra a hipocalcemia. As células da paratireoide detectam as diminuições de cálcio plasmático e, em resposta, liberam o PTH pré-formado na circulação. O PTH eleva o cálcio plasmático em minutos, aumentando a absorção intestinal e renal de cálcio e mobilizando rapidamente cálcio e fosfato dos ossos (reabsorção óssea). A excreção renal de cálcio é, em geral, paralela à excreção de sódio, e é influenciada por vários dos mesmos fatores que regulam o transporte de sódio no túbulo proximal. Entretanto, o PTH aumenta a reabsorção tubular distal de cálcio, independentemente do sódio. O PTH também diminui a reabsorção renal de fosfato e, assim, aumenta as perdas renais de fosfato. A perda renal de fosfato evita que se exceda a solubilidade do produto de cálcio e fosfato no plasma, à medida que as concentrações de cálcio se elevam em resposta ao PTH. O PTH também aumenta o cálcio sérico estimulando a conversão de vitamina D para a sua forma mais ativa, calcitriol. Essa forma de vitamina D aumenta a porcentagem de cálcio alimentar absorvido pelo intestino. Apesar da maior absorção de cálcio, aumentos de longo prazo da secreção de PTH em geral resultam em maior reabsorção óssea por meio de inibição de função osteoblástica e promoção de atividade osteoclástica. A calcitonina é secretada pelas células parafoliculares da tireoide (células C). A calcitonina tende a reduzir a concentração plasmática de cálcio, aumentando a captação celular, a excreção renal e a formação óssea. Os efeitos da calcitonina sobre o metabolismo ósseo são muito mais fracos que os do PTH e da vitamina D. A vitamina D é um pró-hormônio sintetizado na pele pela exposição aos raios ultravioleta B (UVB) da luz solar. A vitamina D, produzida na pele ou ingerida, sofre transformaçõess químicas até se transformar em sua forma ativa (calcitriol), com importantes funções na fisiologia osteomineral, especialmente no que se refere à absorção intestinal e à homeostase do cálcio. A deficiência de vitamina D é comum em pacientes com osteoporose e fraturas de quadril. A concentração plasmática da vitamina D pode ser avaliada pela dosagem da 25 hidroxivitamina D (25(OH)D). Essa medida é recomendada na suspeita de deficiência de vitamina D, sobretudo em populações de risco, como pacientes com osteoporose e outras situações clínicas osteopenizantes, em potencial. O PTH aumenta a excreção renal de fósforo aumenta a reabsorção renal de cálcio e acelera a conversão da 25-hidroxicolecalciferol em 1,25- dihidroxicole-calciferol e assim, indiretamente, aumenta a absorção intestinal de cálcio e fósforo. No tecido ósseo, o PTH atua nos osteoblastos promovendo a síntese e secreção de um ativador local de osteoclastos, aumentando a atividade osteoclástica. Esta ação aumenta a reabsorção óssea. , A osteoporose é a doença osteometabólica mais comum na prática clínica, sendo definida por baixa massa óssea associada à deterioração da microarquitetura do osso, o que acarreta aumento do risco de fragilidade e, por consequência, aumento de fraturas. A baixa densidade mineral óssea (DMO), especialmente no colo femoral é um forte preditor de fraturas. A cada redução de um desvio padrão na DMO, o risco de fratura aumenta em duas a três vezes. Andressa – P3B FMO – 2021.1 Os fatores de risco mais importantes relacionados à osteoporose e a fraturas na pós-menopausa são: idade, sexo feminino, etnia branca ou oriental, história prévia pessoal e familiar de fratura, baixa DMO do colo de fêmur, baixo índice de massa corporal, uso de glicocorticoide oral (dose ≥ 5,0mg/dia de prednisona por período superior a três meses), fatores ambientais, inclusive o tabagismo, ingestão abusiva de bebidas alcoólicas (≥ três unidades ao dia), inatividade física e baixa ingestão dietética de cálcio. : O adulto apresenta 2 tipos de ossos: um compacto, chamado cortical, que serve de envoltório para a medula óssea e para dar forma e resistência aos ossos longos; e outro tipo, denominado osso esponjoso ou trabecular, localizado no interior dos ossos longos e no esqueleto axial. O osso trabecular tem elevada atividade metabólica, sendo mais sujeito às repercussões do processo de remodelação óssea. A remodelação óssea é um processo contínuo sofrido por todo o esqueleto, que objetiva a renovação óssea. ► É constituído pelas etapas de reabsorção e formação como fenômenos acoplados, que ocorrem em unidades multicelulares básicas (basic multicellular units, BMU). Sinais não elucidados por completo estimulam a osteoclastogênese (origem hematopoética) e a migração dessas células para pontos onde o tecido ósseo deve ser removido. Esse processo de remoção ocorre ao longo de cerca de 3 semanas, criando uma cavidade microscópica (lacuna de Howship). A partir de então, os osteoclastos dão lugar aos osteoblastos (origem mesenquimal), que preenchem essas cavidades com uma nova matriz proteica (osteoide), que após algum tempo será mineralizada, processo que demora de 3 a 4 meses. ► Os osteoblastos sintetizam várias proteínas, como o colágeno tipo 1 (a proteína mais abundante no osso, responsável por 10% da massa óssea), a fosfatase alcalina e a osteocalcina, estas últimas relacionadas com o processo de mineralização da matriz osteoide. Além de expressar marcadores, tem receptores para vários hormônios envolvidos na remodelação e regulação do crescimento ósseo osteoblástico. Até o momento, já foram identificados receptores de 17-betaestradiol, 1,25- di-hidroxivitamina D, PTH, L-tiroxina, hormônio de crescimento (GH), cortisol, interleucina-1 (IL- 1) e fator de necrose tumoral alfa (TNF-α). Outros fatores são produzidos pelos osteoblastos e atuam de modo local, como o fator de crescimento similar à insulina-1 (IGF1) e suas proteínas carreadoras, IL-6, fator de crescimento transformador beta (TGF-β) e outros fatores de crescimento (derivados de plaquetas, do endotélio vascular e dos fibroblastos), além das proteínas morfogênicas ósseas (bone morphogenic proteins, BMP). Alguns dos efeitos estrogênicos no osso podem ser mediados pelo aumento da produção da BMP-6 pelo osteoblasto. ► Alguns osteoblastos acabam sendo envolvidos pela matriz óssea e se transformam em osteócitos, as células ósseas mais abundantes nesse tecido (1.000 vezes mais do que osteoclasto e 10 vezes mais do que osteoblasto) e que têm a maior sobrevida. Essas células são sepultadas em lacunas no interior da matriz óssea calcificada e desenvolvem prolongamentos citoplasmáticos que formam uma grande rede de comunicação dentro do osso. Osteócitos produzem substâncias que mantêm suprimida a formação óssea, devido à inibição da via Wnt nos osteoblastos. Ela é responsável pelo processo de remodelação, via produção do ligante do receptor ativador do fator nuclear kappa B (RANKL), que estimula a diferenciação e a atividade dos osteoclastos. Outra função do osteócito é controlar e modificar a mineralização da matriz produzida pelos osteoblastos. A reabsorção óssea pelos osteoclastos é estimulada por hormônios sistêmicos, como PTH, citocinas e IL-1. Eles atuam sobre o osso, onde estimulam diretamente a formação dososteoclastos. Agem também de modo indireto, via produção do receptor ativador do fator nuclear kappa B (RANK) e do fator estimulador de colônia de macrófagos (M-CSF) pelos osteoblastos. Essas moléculas são responsáveis pela sinalização intracelular para mediação dos efeitos desses dois fatores. Contudo, há inibidores dessa via; por exemplo, o estrógeno, que aumenta a produção osteoblástica de osteoprotegerina (OPG), que se liga ao RANKL, o que acarreta menor ativação do RANK (receptor do RANKL) e, por consequência, diminuição da diferenciação dos osteoclastos. Em mulheres pós-menopausadas, a taxa de remodelação óssea aumenta de maneira drástica, em especial no início da perimenopausa. Após alguns anos, inicia-se uma fase de perda mais gradativa, que acomete, na maioria das vezes, o osso cortical. A perda pode permanecer alta até 40 anos após a cessação da função ovariana, o que acarreta contínua e progressiva perda de massa óssea.15 Esse turnover aumentado decorre do encurtamento da meia-vida dos osteoblastos e de maior taxa de apoptose dos osteócitos, enquanto a meia-vida dos osteoclastos se prolonga. Como consequência, há aumento da reabsorção e diminuição da formação óssea. As mulheres apresentam maior risco de desenvolver osteoporose quando comparadas aos homens por Andressa – P3B FMO – 2021.1 duas razões: menor pico de massa óssea e queda abrupta estrogênica na menopausa. Entre a menopausa e a idade de 75 anos, a mulher perde em torno de 22% da massa óssea corporal total, em função da idade (13,3%) e da deprivação estrogênica (7,75%). No colo do fêmur, 14% da perda é relacionada à idade e 5,3%, à deprivação estrogênica A consequência mais relevante da osteoporose é a ocorrência da fratura por fragilidade, sendo as mais comuns as fraturas vertebrais, do punho e do fêmur. DIAGNÓSTICO: é feito através da utilização de desfecho clínico, determinado pela ocorrência de fratura por fragilidade, ou por desfecho intermediário, isto é, o critério da Organização Mundial da Saúde (OMS) pelo qual os pacientes apresentam densidade mineral óssea igual ou abaixo de -2,5 desvios-padrão (DP) em relação à média observada na população jovem, em medidas pela absorciometria de raios X de dupla energia (DXA). Existe uma correlação inversa entre baixa densidade óssea e risco de fraturas, sendo que o risco de fratura vertebral dobra a cada diminuição de um DP na massa óssea. Densitometria: Vários métodos estão disponíveis para medir a densidade óssea, mas atualmente a técnica mais aplicada é a DEXA (dual energy X-ray absorptiometry). a densitometria é capaz de detectar a osteoporose antes da ocorrência das primeiras fraturas. É uma avaliação não invasiva e que pode ser realizada em diferentes partes do corpo utilizando baixíssimas doses de radiação. Está indicada em três situações: para o diagnóstico da osteoporose, para predizer o risco de fraturas e para monitorar a terapia. O T-score é o número de desvios-padrão abaixo da média para o pico de massa óssea de um adulto jovem. Existem diferentes T-scores, dependendo de qual grupo de jovens adultos foi usado como referência (p. ex., as mulheres caucasianas, os homens hispânicos). O Z-score é o número de desvios-padrão abaixo da média quando comparados com indivíduos da mesma idade. Existem também diferentes pontuações Z, dependendo do grupo utilizado como referência (p. ex., o grupo pode incluir todos da mesma idade, ou pode ser limitado às pessoas da mesma idade, raça, sexo e peso). O Z-score deve ser usado em mulheres na pré-menopausa, nos homens com menos de 50 anos de idade e em crianças. O T-score deve ser usado em mulheres na pós-menopausa e homens acima de 50 anos de idade, por se correlacionar melhor com o risco de fraturas. Hoje se reconhece que vários fatores além da baixa massa óssea podem ser responsáveis pelas fraturas em pacientes com osteoporose. Idade, sexo, hereditariedade, peso corporal, doenças associadas, estilo de vida, fragilidade do paciente, tipo e intensidade do trauma podem ser responsáveis por essas fraturas. Andressa – P3B FMO – 2021.1 Determinação da massa óssea: A determinação da massa óssea é o melhor indicador mensurável do padrão ósseo e é útil na avaliação do risco de fraturas osteoporóticas. Os locais mais importantes a serem medidos são coluna lombar (L1-L4), fêmur total e colo do fêmur. O antebraço distal, o calcanhar e as falanges são outros sítios que podem ser avaliados. Medem-se o Z-escore, que é o número de desvios padrões (DP) distantes da média para a própria idade do paciente, e o Tescore, que corresponde ao número de DP distantes da média da DMO em adultos jovens (20 a 30 anos). Para cada desvio padrão de diminuição na DMO em relação ao adulto jovem, o risco de fraturas se eleva em 1,5 a 3 vezes. A densitometria avalia sítios centrais, como coluna lombar e fêmur proximal (de maior importância), e também sítios periféricos, como antebraço distal (rádio 33%), calcanhar e falanges. Pelo menos dois sítios devem ser avaliados, em geral coluna e fêmur. Caso não seja possível avaliar um deles, complementa-se o exame com a realização do antebraço (único sítio periférico que pode ser utilizado para o diagnóstico de osteoporose. A análise do fêmur proximal envolve a medida da DMO em colo de fêmur e fêmur total, e o diagnóstico deve se basear pelo sítio com menor T-escore. O Z- escore abaixo ou igual a –2 pode sugerir a existência de causas secundárias da osteoporose que, nessa situação, devem ser afastadas com mais cuidado. Para a interpretação do exame da DMO obtida por DXA, a classificação mais utilizada é a da Organização Mundial da Saúde (OMS), que usa o T-escore como referência e deve ser empregada em homens com mais de 50 anos e mulheres pós-menopausadas, ou na transição menopausal: Normal: até –1 Osteopenia: de –1,01 a –2,49 Osteoporose: ≤ 2,5 Osteoporose grave: ≤ 2,5, associado a uma ou mais fraturas patológicas EXAMES LABORATORIAIS Após exame clínico rigoroso, segue-se a avaliação laboratorial. Diversas combinações de exames complementares podem ser sugeridas para avaliação de causa secundária e incluem inicialmente, os exames: funções-padrão renal e hepática, hemograma, níveis séricos de cálcio e fosfato, fosfatase alcalina específica do osso ou total, níveis séricos de 25-hidroxivitamina D, TSH, níveis de testosterona em homens. Recomenda-se também mensurar níveis séricos de PTH, eletroforese de proteínas séricas e calciúria de 24 horas. A excreção de cálcio em urina de 24 h reflete o equilíbrio entre a absorção do cálcio da dieta e a perda ou o ganho do esqueleto. Em mulheres pré- -menopausa, a avaliação do metabolismo ósseo também deve incluir a dosagem dos hormônios estrógeno, progesterona, folículo estimulante (FSH) e luteinizante (LH). EPIDEMIOLOGIA: E a enfermidade do esqueleto de maior incidência mundial e a segunda causa de morbidade musculoesquelética nos idosos. Estima-se que 5,5 milhões de brasileiros tenham osteoporose e que ocorram 1,6 milhão de fraturas secundárias à osteoporose por ano: 200 mil do quadril, 400 mil vertebrais e 1 milhão do punho. Ocorre preferencialmente em pessoas idosas e mulheres após a menopausa. Acomete cerca de 1/3 das mulheres na fase pós-menopausa e isso ocorre devido ao predomínio da perda ou reabsorção sobre o ganho ou a formação do tecido ósseo. A perda óssea mais significativa ocorre nos primeiros 5 anos após a menopausa, quando passa de 0,2%-0,5% ao ano para 2%-10% no mesmo período. Andressa – P3B FMO – 2021.1 TRATAMENTO: T-score igual ou menor que -2,5DP na coluna lombar, fêmur total ou rádio devem ser considerados para terapia farmacológica. Tratamento Medicamentoso ♦ Bisfosfonatos Os bisfosfonatos são os medicamentos mais usados para a osteoporose. Eles têm sido empregados tantopara o tratamento quanto para a prevenção, nas opções orais e intravenosas. São análogos sintéticos do pirofosfato inorgânico, e ligam-se aos cristais de hidroxiapatita nos sítios de remodelação e inibem a atividade de reabsorção dos osteoclastos. O alendronato, o risedronato e o ibandronato são administrados por via oral nas doses de 70mg/semana, 35mg/semana ou 150mg/mês e 150mg/mês, respectivamente. O ácido zoledrônico e o ibandronato são os únicos bisfosfonatos aprovados para uso intravenoso para o tratamento da osteoporose pós menopausa na dose de 5mg/ano e 3mg a cada 3 meses, respectivamente ♦Moduladores Seletivos do Receptor de Estrógeno Moduladores seletivos do receptor de estrógeno (SERM) proporcionam os efeitos benéficos do estrógeno sem os resultados potencialmente adversos (agonista do estrógeno nos ossos e antagonista em mamas e útero). O raloxifeno é indicado para o tratamento e prevenção da osteoporose em mulheres pós-menopáusicas. A dose habitual é de 60 mg, administrados por via oral diariamente. Ele também deve ser administrado em combinação com o cálcio e vitamina D. ♦Teriparatida estimula formação do osso A teriparatida é um hormônio da paratireoide humana recombinante (PTH [1-34]) e é o único agente exclusivamente anabólico disponível para o tratamento da osteoporose. É considerado um agente anabólico, pois aumenta a formação óssea, em contraste com os outros fármacos aprovados para o tratamento da osteoporose que apresentam ação antirreabsortiva). → Está indicada para o tratamento de mulheres com osteoporose na pós-menopausa que apresentam um risco elevado de fratura, que foram intolerantes a outras terapias para osteoporose, ou nas quais o tratamento da osteoporose falhou (falha terapêutica). A teriparatida é também aprovada para o tratamento de pacientes com osteoporose induzida por glicocorticoides. Antes do tratamento com teriparatida, níveis de cálcio no soro, PTH e 25 (OH) D têm de ser monitorados e corrigidos quando alterados. Deve ser ministrada por no máximo 24 meses, diariamente, por injeção subcutânea. ♦Calcitonina A calcitonina de salmão é um hormônio que diminui a atividade dos osteoclastos, impedindo, assim, a perda óssea pós-menopausa. A calcitonina é uma opção para pacientes que não são candidatos a outros tratamentos para osteoporose disponíveis. ♦Denosumabe O denosumabe é um anticorpo monoclonal humano (isotipo IgG2) com grande afinidade e especificidade ao ligante do fator do ativador do fator nuclear kappa B (RANK-L), citocina pertencente à família dos fatores de necrose tumoral (TNFs). O denosumabe bloqueia a ligação do RANK-L com o RANK, seu receptor natural, diminui a reabsorção óssea por meio da inibição da formação, ativação e sobrevivência dos osteoclastos e aumenta a densidade mineral óssea. ♦Terapial hormonal: Os estrogênios desempenham papel antirreabsortivo importante no metabolismo ósseo das mulheres na pré-menopausa. O hipoestrogenismo, que ocorre após a menopausa, promove perda acelerada de massa óssea, mas pode ser atenuado com uso de terapia de reposição hormonal. Não medicamentoso alimentação rica em cálcio; atividade física; ♦Cálcio e Vitamina D Níveis adequados de cálcio e vitamina D são importantes para pessoas de qualquer idade, especialmente na infância, quando os ossos estão sendo formados e mineralizados. Os pacientes que ingerem quantidades inadequadas de vitamina D e cálcio devem receber suplementação oral. As recomendações para pacientes com osteoporose incluem dosagens diárias de 1.200 a 1.500 mg de cálcio e 400 a 800 UI de vitamina D. Q u e s t õ e s 01. Analise as afirmativas abaixo sobre o metabolismo ósseo e escolha a correta: * A) A osteoprotegerina é uma proteína secretada pelos osteoclastos que atua como antagonista natural do RANKL → osteoblastos B) Durante a hipocalcemia, o sensor de cálcio encontra-se em uma conformação ativada, aumentando a produção de leucotrienos e PTH. C) A minoria do cálcio ligado às proteínas está ligado à albumina. Andressa – P3B FMO – 2021.1 D) O PTH aumenta a atividade da 1-alfa- hidroxilase no rim, resultando em aumento da ativação da vitamina D. Estrogenio cai, reduz a osteoprotegerina → Osteoprotegerina protege os ossos, ao impedir que o rank se ligue ao rank-L (essa ligação faz com que os osteoclastos se desenvolvam e realizem a reabsorção óssea) 02. Sobre a osteoporose, marque a alternativa mais adequada: * A) A osteoporose consiste na redução da massa óssea, sem comprometimento da microarquitetura do osso. B) O uso de glicocorticoides, o alcoolismo e hipotireoidismo (hipogonadismo e hipertireoidismo) são as causas mais frequentes de osteoporose em homens. C) A realização de densitometria óssea para rastreio da osteoporose está indicada em mulheres a partir dos 75 65 anos de idade. D) Cálcio sérico, creatinina e vitamina D3 fazem parte da avaliação laboratorial inicial da osteoporose. 03. Mulher de 63 anos vem à consulta médica assintomática. Realiza exercícios físicos regulares e ingere dois copos de leite e dois copos de iogurte diariamente. Realizou exames, abaixo: Densitometria óssea: - coluna lombar (L1-L4): DMO: 1,100 g/cm²; T-score: -1,2; Zscore: -0,9 - colo do fêmur: DMO: 0,715 g/cm²; T-score: -1,6; Z-score: -0,1 - fêmur total: DMO: 0,940 g/cm²; T- score: -0,6; Z-score: 0,4. Sobre a interpretação desse exame , escolha a alternativa correta: * A) Por tratar-se de sexo feminino devemos utilizar o z-score para definição diagnóstica B) Por tratar-se de mulher pós menopausa devemos utilizar o t-score para definição diagnóstica C) No caso em questão, tanto o t-score quanto o z-score podem ser utilizados D) Um t-score abaixo de -2,0 seria indicativo de causas secundárias de osteoporose ‼Z-score: mulher antes da menopausa e homem com menos de 50 anos (compara com pessoas da mesmas idade) ‼T-score: mulher pós-menopausa e homem com mais de 50 anos (compara com pessoas mais jovens) 04. Sobre o tratamento da osteopenia e osteoporose, marque a alternativa mais adequada: * A) Deve ser realizada a prescrição de medicamentos ricos em cálcio para todos os pacientes com osteoporose.→ primeiro tentar aumentar o cálcio a partir da dieta B) Todos os pacientes com osteoporose devem manter os valores séricos de vitamina D3 acima de 30 ng/mL. C) O uso de medicamentos que diminuem a reabsorção óssea está indicado em pacientes com osteopenia que se queixam de dores ósseas. D) O principal objetivo do tratamento da osteoporose é aumentar a massa óssea. 05. Os bisfosfonatos são os medicamentos mais utilizados no tratamento da osteoporose. Sobre o mecanismo de ação desses medicamentos, escolha a alternativa correta? A) São anticorpos monoclonais contra o ligante do receptor nuclear fator kappa B (RANKL), com efeito antirreabsortivo. B) Estimulam a formação óssea, ao mesmo tempo que inibdem a reabsorção óssea. C) Levam a inibição da função e recrutamento dos osteoclastos e a alterações no citoesqueleto, que acabam provocando sua apoptose. D) Aumentam a atividade dos osteoblastos e a ativação da vitamina D3 no osso.
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