Leucemias crônicas

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1 Interpretações clínicas│Mariana Oliveira│P6
aul� 4 - inter�. clínica�
Leucemia mielóide e linfóide crônicas
Leucemia mielóide crônica
De�inição - trata-se de uma doença clonal da célula
progenitora/ tronco hematopoiética em que há a
presença do cromossomo Filadél�ia (Ph).
•Cromossomo Ph = translocação do cromossomo
(9;22) (q34;p11) - 90-95% dos pacientes
- Essa translocação resultará na fusão dos
genes e formação do gene híbrido:
BCR-ABL
•O gene BCR-ABL levará a produção de uma
proteína com alta atividade tirosina quinase
(responsável pela regulação da proliferação e
diferenciação celular)
•Esse gene ativa/ facilita as vias de proliferação
celular e inibe a apoptose das células neoplásicas
•Há uma desregulação da citoadesão celular,
havendo liberação prematura de células mielóides
imaturas na circulação e produção de células
mielógenas em tecidos extramedulares (�ígado,
baço e linfonodos)
Considerações
•Não é hereditária, é adquirida
•Proliferação de células maduras
•Instalação insidiosa, possui caráter progressivo
•A doença se inicia na MO
Epidemiologia
•Acomete indivíduos na 5-6ª década de vida (é
incomum em crianças)
- 10% dos casos ocorrem em pacientes
menores que 20 anos
•1,6 casos por 100 mil habitantes/ ano
•Possui discreta predominância no sexo masculino
Fator de risco - Radiação ionizante (dose
dependente)
Man����tações ��íni���
*A intensidade dos sintomas depende da
leucocitose e organomegalias
- Anemia (fadiga, mal-estar, dispnéia)
•Perda de peso
•Esplenomegalia*
•Hepatomegalia discreta a moderada
•Linfadenopatia
•Hiperviscosidade (alta [ ] de leucócitos/
plaquetas) - rara
- Priapismo (ereção dolorosa), Zumbido,
Alterações visuais, Sonolência, cefaléia,
confusão mental, AVC, IAM, TVP
Esplenomegalia
•Está presente em > 80% dos pacientes
•Desconforto abdominal, dor ou massa no
quadrante superior esquerdo
•Compressão de vísceras ocas (estômago)
gerando distúrbios digestivos (plenitude
pós-prandial, saciedade precoce)
•Infarto esplênico
Hiperesplenismo - maior atividade do baço.
Fazer diagnóstico diferencial - linfoma,
neoplasias, hepatopatias
Leucemias crônicas
↑ [ ] de células brancas no SP devido a:
Célula tronco neoplásica segue curso normal de
maturação
⇩
Diferenciação para série granulocítica
⇩
↑ Neutró�ilos, bastões, eosinó�ilos, basó�ilos na
MO e sangue periférico
2 Interpretações clínicas│Mariana Oliveira│P6
História natural da LMC/ fases da doença
Fase crônica (maioria dos pacientes)
•Pouco sintomática - Fadiga, perda de peso,
sudorese noturna (intensa), febre persistente (>
38 C°), palidez, esplenomegalia*, leucocitose com
desvio à esquerda, células granulocíticas bem
diferenciadas, anemia, trombocitose
- 20-45% dos pacientes são assintomáticos
- Sintomas: liberação de fatores
in�lamatórios pelas células neoplásicas
•Dura de 3-5 anos
Desvio escalonado - com desvio à esquerda
*A maioria dos pacientes é diagnosticada na fase
crônica (85-90%)
*Os pacientes podem evoluir da FC para FB
bruscamente ou leucemia aguda ou passar por um
período de transição, a FA acelerada
Reação leucemóide (leucocitose com desvio à
esquerda) - diagnóstico diferencial
- Pode ocorrer em quadros infecciosos
intensos
Anemia
Normocítica e normocrômica - ocorre devido a
liberação de mediadores in�lamatórios que
inibem a hematopoiese e alterações medulares.
- Anemia arregenerativa (sem resposta
medular) - intensa produção de células
anormais “MO ocupada”
Fase acelerada (evolução acelerada)
•Mais sintomática - exacerbação dos sintomas
(alguns pacientes podem continuar
assintomáticos)
- Aumento da esplenomegalia, febre,
sudorese noturna, perda de peso, dores
ósseas
- Hemograma: trombocitose,
trombocitopenia, mielo�ibrose , baso�ilia,
blastos , anemia
•Dura meses
•Resistência à terapêutica citorredutora
Evolução clonal genética
A célula está mudando, sofrendo novas
mutações. O paciente pode apresentar-se
assintomático ou apresentar febre, sudorese
noturna, perda ponderal e dores ósseas.
- Evolução da fase crônica para estados
mais avançados
•Indicativos de que o paciente está na fase
acelerada
- Blastos (SP ou MO) > 5 ou 10-29%
- Basó�ilos > 20%
- Plaquetas > 1 milhão ou < 100 mil
- Leucócitos > 100 mil/ duplicação < 5
dias/ di�ícil controle com medicação
*Anemia sem resposta ao tratamento
*Queda importante do estado geral
Crise blástica
•Fatal (agravamento rápido)
- Sobrevida de 3 a 6 meses sem tratamento
adequado
•A doença se comporta como uma leucemia
mielóide aguda (deve ser tratada com LA)
3 Interpretações clínicas│Mariana Oliveira│P6
•É quando ocorre um grande aumento na
porcentagem de blastos, superior a 30% na
medula óssea ou no sangue periférico
•Sintomas
- Febre, sudorese noturna, anorexia, perda
ponderal, dores ósseas, sangramento
- Falência de múltiplos órgãos
- Piora da esplenomegalia
- In�iltração extramedular (pele, linfonodos,
ossos, SNC
- Blastos > 20% MO ou SP
- Cloroma (agregado de blastos
extramedulares)
*A fase blástica pode ocorrer sem passar pela fase
acelerada (o paciente pode passar da fase crônica
para a blástica)
*A presença de células jovens são encontradas, em
maior quantidade, nas fases mais avançadas da
doença. Inicialmente são encontradas células
maduras.
Os pacientes que são diagnosticados na fase
acelerada ou blástica podem apresentar um
quadro adicional, com febre, perda de peso
importante e infecções.
Di�g�ós�i��
É feito através de exames laboratoriais de rotina
em pacientes assintomáticos
Alterações laboratoriais
Hiperplasia mielóide
Anemia normo/ normo
Leucocitose neutro�ílica + desvio a esquerda
(25.000-400.000 ou maior)
Baso�ilia no SP
Granulócitos em todas as fases de maturação
(promielócitos, mielócitos, metamielócitos, bastões,
segmentados, eosinó�ilos, basó�ilos, linfócitos)
Eosino�ilia
Plaquetas normais ou aumentadas
Neutro�ilia
DHL aumentado
Ácido úrico aumentado
Aumento da vitamina B12
Diminuição da fosfatase alcalina dos neutró�ilos
As células sanguíneas no sangue periférico não são
competentes
*Fazer pesquisa citogenética do paciente -
identi�icar o cromossomo Ph e pesquisa do gene
BCR-ABL por PCR
Medula óssea
Devido à alteração genética que causa a LMC,
células hematopoiéticas da medula óssea, que
deveriam ser maturadas e liberadas na corrente
sanguínea, são prejudicadas, e são então liberadas
ainda em fase de maturação.
•Hiperplasia granulocítica (morfologia normal)
- Hipercelularidade
•Blastos < 10%
•Pode ocorrer monocitose absoluta
•Fibrose medular variável
Tra����n�o
Agentes citostáticos (tratamento paliativo da
LMC)
- É utilizado para ganhar tempo até o
diagnóstico ou até alcançar a medicação
adequada
- Não vai haver uma melhora signi�icativa
Ex: Hidroxiureia e bussulfano
4 Interpretações clínicas│Mariana Oliveira│P6
- Atuam apenas na resposta imunológica
(normalização do hemograma e melhora
dos sintomas), não possuem bene�ício na
sobrevida do paciente
Alfa-interferon
- Promove uma remissão hematológica
completa 90%
- Administrado por via subcutânea
- Possui frequentes efeitos colaterais -
raramente usada
- -Medicamento de escolha para gestantes
Inibidores de tirosino quinases mesilato de
imatinibe
- Inibidor especí�ico da fosforilação da
tirosina quinase produzida pelo BCR-ABL
- Induz resposta hematológica rápida e
completa
- Tratamento inicial de escolha na LMC
recém diagnosticada (1ª linha)
*Fase crônica - 400 mg/ dia VO
- Efeitos colaterais: náuseas, diarréia,
erupções cutâneas, cãibras e alterações
transitórias das transaminases
Inibidores de tirosino quinase de 2ª geração
•Dasatinibe (Posologia: 100 mg na fase crônica e
140g para fase avançada/ dia VO)
- Efeitos colaterais: retenção de �luidos,
derrame pleural, sangramentos,
prolongamento do intervalo QT, toxicidade
hematológica
•Nilotinibe (Posologia: 400 mg 12/12h VO)
- Efeitos colaterais: toxicidade hematológica,
rash cutâneo, náuseas, prurido,
prolongamento QT, hiperglicemia
*Utilizado em casos de falha do imatinibe
Resistência ao imatinibe
Primária - o paciente nunca apresentou
respostadesde o início do tratamento
Secundária - o paciente inicialmente apresenta
resposta, porém esta é perdida ao longo da
evolução
Avaliação da resposta
hematológica
Resposta hematológica completa (hemograma
normal)
•Leucócitos < 10.000/ ml
•Basó�ilos < 6%
•Ausência de mieloblastos, promielócitos e
mielócitos
•Baço normal
•Plaquetas < 450.000
Resposta citogenética (avalia o cromossomo Ph)
•Menor resposta = 36-95% Ph
•Maior resposta = 0-35% Ph
•Resposta completa = ausência Ph
Resposta molecular (avalia o gene BCR-ABL)
•Resposta completa = Ausência de BCR-ABL
•Maior resposta = redução de 3 logs (0,1%) do
valor inicial
Critérios de falha de acordo com o tempo de
tratamento
Tempo Falha
3 meses S/ resposta
hematológica ou Ph >
5 Interpretações clínicas│Mariana Oliveira│P6
95%
6 meses BCR-ABL >10% ou Ph
> 35%
12 meses BCR-ABL >1% ou Ph
> 0
- Perda da resposta
imunológica
*Esses exames devem ser feitos após 3, 6 e 12
meses do início do tratamento.
Monitorização da resposta
FASE CRÔNICA: hemograma repetido de mês em
mês, mielograma de 6 em 6 meses ou quando
surge a suspeita de recaída pós remissão com
exame de citogenética (PCR e FISH).
FASE ACELERADA: hemograma de mês em mês,
mielograma de três em três meses ou quando tem
a suspeita de recaída após remissão.
CRISE BLÁSTICA: hemograma semanalmente,
mielograma de três em três meses com exame de
citogenética.
Com base no grau de resposta hematológica,
citogenética e molecular, e no tempo necessário
para a resposta ser atingida, a resposta ao
imatinibe pode ser de�inida como ótima, subótima
ou falência
*Em caso de falência o paciente deve receber outro
tratamento.
Tratamento da fase acelerada
- Imantinibe 600 mg/ dia VO)
Em 20% dos casos há respostas maiores
- Os resultados são inferiores comparado
aos dos pacientes que estão na fase crônica
Tratamento da fase blástica
•Os resultados são parciais e de curta duração
•Utilizado para remitir o paciente para o
transplante de medula óssea (TMO)
Transplante de células-tronco alogênico (TMO)
- Quando todos os outros tratamentos
falharem
•Método mais e�icaz de induzir remissão
citogenética e molecular completa
•Processo CURATIVO (cura 70% dos pacientes)
•Possui alta mortalidade (15-20%)
- Ou seja, o TPO é reservado a pacientes com
falha ao uso dos inibidores da tirosino
quinase
Escore de Sokal - classi�icação de prognóstico
Skoda desenvolveu um sistema para subclassi�icar
pacientes com LMC em FC em três grupos em
relação à sobrevida e de acordo com suas
características clínicas e laboratoriais (contagem
de plaquetas, tamanho do baço, idade e
percentagem de blastos em sangue periférico).
Leucemia linfocítica crônica
De�inição - A doença desenvolve-se a partir de um
linfócito B maduro (porém imunologicamente
incompetente), que sofre mutação e adquire a
capacidade de inibir a apoptose, ocasionando
acúmulo de linfócitos clonais no sangue periférico.
- Essas células são incompetentes
*Essas células podem in�iltrar os órgãos linfóides
como os gânglios linfáticos, MO e o baço.
Linfocitose B monoclonal
•É caracterizada pela presença de células
clonais, com fenótipo semelhante ao da LLC, no
sangue de pacientes idosos, porém em menor
quantidade e na ausência de sintomas.
6 Interpretações clínicas│Mariana Oliveira│P6
- A linfocitose B monoclonal é
considerada precursora da LLC.
Considerações
•Paciente possui maior susceptibilidade para
infecções
•Evolução lenta, indolente/ crônica/ incurável
•Possui predominância dos linfócitos B
Epidemiologia
•É a mais comum das doenças linfoproliferativas
crônicas
•Corresponde a 30% de todas as leucemias
•Acomete principalmente indivíduos por volta dos
65 anos (idosos) - A incidência aumenta com a
idade
- 10% dos casos ocorrem abaixo dos 50
anos
- É raro em crianças
•E mais comum em homens (2:1)
Etiologia - Desconhecida
Fatores de risco
•Predisposição genética
•Exposição a químicos e derivados de petróleo
(benzeno)
Man����tações ��íni���
*A maiorias dos indivíduos são assintomáticos
*O diagnóstico é feito durante exames de rotina
- Achado: linfocitose importante
*O quadro clínico é heterogêneo (pode apresentar
sobrevida longa e não precisar de tratamento ou a
doença é de rápida progressão e sobrevida curta)
•Linfadenopatia generalizada/ adenomegalia
(pequenos linfonodos/ podem ser volumosos)
- Possuem consistência �ibroelástica, são
móveis e indolores (características
malignas)
- Acomete principalmente as cadeias
cervicais, inguinais e axilares
*O acometimento das cadeias ganglionares
geralmente é simétrico
•Perda de peso
•Cansaço, palidez, dispnéia (anemia raramente
intensa)
•Petéquias, equimoses, sangramento de pele e
mucosas (plaquetopenia)
•Hepatomegalia (50% dos pacientes)
•Esplenomegalia (não muito volumosa)
•In�iltração leucêmica
- Tonsilas, meninges, pele
•Infecções bacterianas frequentes (pneumonia)
- Hipogamaglobulinemia
Complicações - Anemia hemolítica autoimune
(AHAI - curso agudo e grave)/ Aplasia medular/
Neutropenia imune/ Púrpura trombocitopênica
imunológica (PTI)
Síndrome de Richter
•Ocorre em 3-15% dos casos
•Trata-se da evolução da doença para linfoma
difuso de grandes células B
- Possui péssimo prognóstico
•Sintomas - LLC + febre, emagrecimento,
sudorese, aumento da linfadenopatia, anemia,
trombocitopenia, gamopatia monoclonal,
hepatoesplenomegalia
*A LLC pode se transformar em outra doença
linfóide maligna.
Fenômenos autoimunes
Frequentemente os portadores de LLC podem
apresentar esses distúrbios
•Anemia hemolítica autoimune (10-25%)
•Trombocitopenia imune - PTI (2%)
•Hipogamaglobulinemia (60%)
•Hipergamaglobulinemia monoclonal (5%)
Síndromes paraneoplásicas
Os portadores de LLC apresentam um risco
aumentado para desenvolverem uma segunda
neoplasia relacionada às alterações
7 Interpretações clínicas│Mariana Oliveira│P6
imunológicas presentes na doença e como
consequência de seu tratamento.
- Os mais comuns são: CA de pele, trato
respiratório, gastrointestinal.
Di�g�ós�i��
•Imunofenotipagem do SP
•Características morfológicas das células no SP e
esfregaço da MO
- O diagnóstico pode ser feito apenas pela
avaliação do SP sem, necessariamente, ter
que fazer um mielograma/ biópsia de
medula
•Pode ser necessário a análise da histologia da MO,
gânglios linfáticos e baço (casos mais complexos)
•Complementação com estudos citogenéticos e
biologia molecular
- 80% dos pacientes possuem
anormalidades citogenéticas
FISH
•Deleção 13q-50%
•Deleção 11q-23%
•Trissomia 12 em 20%
•14q32 em 28%
•Deleção 17p-14%
Critérios diagnósticos
•Leucocitose no SP > 5.000/ L Linfócitos B
pequenos e maduros
- < 55% de pró linfócitos
•Predomínio de linfócitos pequenos e maduros
•Imunofenotipagem de LLC
•In�iltração da MO > 30% de linfócitos maduros
- Critério não obrigatório
•Linfócitos com expressão de antígenos de célula
B (CD19, CD20, CD23) com co-expressão de CD5,
com monoclonalidade para uma das cadeias
leves da imunoglobulina
*A biópsia de medula não é estritamente
necessária para o diagnóstico
- Ultimamente é pouco utilizado (exame
invasivo)
Análise citogenética
Alterações laboratoriais
Linfocitose persistente > 5.000 /L por mais de 3
meses
Trombocitopenia
Pró-linfócitos
Anemia normo/ normo
*Normalmente não se encontra blastos no SP
*A anemia e a trombocitopenia são decorrentes da
in�iltração medular, hiperesplenismo e outros
fenômenos autoimunes
Estadiamento
*Características clínicas e hematológicas
Rai e Binet
8 Interpretações clínicas│Mariana Oliveira│P6
*Binet A e B = sem anemia e plaquetopenia
*Adenomegalia = pode ser super�icial e profunda
Fatores prognóstico
•Pior prognóstico = trombocitopenia (risco de
sangramento no SNC)
- Indica doença progressiva: medula “muito
cheia”, pouca produção de plaquetas e
eritrócitos (anemia)
Tra����n�o
•Doença incurável por quimioterapia
•TMO alogênico (possui alta mortalidade)
Indicação para o tratamento
O tratamento não está indicado para pacientes
assintomáticos
Estadiamento A, RAI 0 ou baixo risco/ doença
assintomática
- Faz-se uma observaçãoclínica de 3 a 6
meses com hemograma e exames
laboratoriais para de�inir se o paciente
possui uma doença estável ou progressiva
Doença estável - NÃO tratar paciente (fazer apenas
acompanhamento)
- Tratar sem necessidade é prejudicial ao
paciente)
Estadiamento intermediário (RAI I e II ou Binet B
ou intermediário)
Nos pacientes estáveis: acompanhar sem tratar
Progressão da doença: rápido aumento de
gânglios/ baço/ linfócitos
- Tratar para melhorar a qualidade de vida
do paciente (< 65 anos)
Fludarabina 25 mg/m2 EV, no D1 ao D3
9 Interpretações clínicas│Mariana Oliveira│P6
Ciclofosfamida 250 mg/m2 EV, no D1 ao D3
*A quimioterapia deve ser mantida por, no
mínimo, 6 meses
*Evitar administração concomitante com
corticosteróides (a associação causa maior
toxicidade e aumenta a possibilidade de infecções
oportunistas)
Na vigência de remissão completa, suspender
tratamento. Se ocorrer remissão parcial,
individualizar terapia.
Estadiamento RAI III-IV, Binet C ou alto risco
- Tratar (diminuição dos sintomas)
Tratamento farmacológico
•Quimioterapia com 3 drogas (6 ciclos)
- Age nas células de intensa proliferação
- Prolongar sobrevida dos pacientes e aliviar
sintomas
•Fludarabina
•Ciclofosfamida
•Rituximabe
*Resposta global - 95% dos casos
*Remissão completa - 52% dos casos
*Nenhum tratamento é curativo
Radioterapia
- Utilizada para reduzir o volume dos
linfonodos que não respondem à
quimioterapia ou esplenomegalia em fases
mais avançadas da doença
Avaliar condições clínicas do
paciente
Pacientes mais frágeis podem receber
tratamento com intensidade reduzida
- Clorambucil com ou sem Rituximabe
Se não houver condições de receber
quimioterapia
- Instituir cuidados paliativos
Recidiva da doença
•Doença crônica, sem cura
•Se o paciente passou + de 2 anos sem precisar
de nenhum tratamento para LLC pode-se repetir
a mesma terapia inicial
•Se remissão curta - utilizar outras drogas
- Considerar TMO não-mieloablativo
Os sinais e sintomas que indicam tratamento
imediato em pacientes com LLC são
•Sinais e sintomas constitucionais (febre, sudorese
noturna, fadiga extrema e perda ponderal)
•Hepatomegalia signi�icativa, esplenomegalia ou
linfadenopatia
•Infecções recorrentes
•Anemia e/ou trombocitopenia sintomática
Tratamento de suporte:
•A transfusão de papa de hemácias para anemia.
•Transfusões de plaquetas para sangramento
associado com trombocitopenia
•Antimicrobianos para infecções bacterianas,
fúngicas ou virais
*Como a neutropenia e a hipogamaglobulinemia
limitam a morte bacteriana, a terapia com
antibióticos deve ser bactericida. Deve-se
considerar infusões de gamaglobulina para o
tratamento de paciente com
hipogamaglobulinemia e infecções refratárias ou
para pro�ilaxia quando ≥ 2 infecções graves
ocorrerem em até 6 meses.