Genética do desenvolvimento e defeitos congênitos

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Genética do desenvolvimento e defeitos congênitos 
MALFORMAÇÕES, DEFORMAÇÕES E 
DISRUPÇÕES 
• São as três principais categorias de 
defeitos congênitos 
• As malformações resultam de 
anormalidades intrínsecas em um ou mais 
programas genéticos que atuam no 
desenvolvimento 
• as malformações são originadas de 
defeitos intrínsecos em genes que 
especificam uma série de etapas ou 
programas do desenvolvimento, e uma 
vez que estesprogramas geralmente são 
usados mais de uma vez em diferentes 
partes do embrião ou do feto em 
diferentes estágios do desenvolvimento, 
uma malformação em uma parte do corpo 
geralmente, mas nem sempre, está 
associada a malformações também em 
outras partes. 
• deformações são causadas por fatores 
extrínsecos que afetam o feto fisicamente 
durante o desenvolvimento; são 
especialmente comuns durante o segundo 
trimestre do desenvolvimento, quando o 
feto está confinado no interior do saco 
amniótico e do útero 
• As disrupções resultam da destruição de 
tecido fetal normal insubstituível; o 
tratamento é mais difícil 
porque elas envolvem uma perda real de 
tecido normal, esse defeito 
pode ser o resultado de insuficiência 
vascular, trauma ou teratógenos. 
CAUSAS GENÉTICAS, GENÔMICAS E 
AMBIENTAIS DAS MALFORMAÇÕES 
• O desequilíbrio cromossômico é 
responsável por cerca de 25% dos casos, 
dos quais as trissomias dos cromossomos 
21, 18 e 13 as mais comuns 
• deleções e duplicações submicroscópicas, 
também conhecidas como variantes do 
número de cópias estão em até 10% dos 
casos 
• Outros 20% são causados por mutações 
em genes únicos. 
• Outras síndromes de malformação são 
herdadas com um padrão autossômico 
recessivo ou ligado ao X, como a síndrome 
de Smith‑Lemli‑Opitz ou a síndrome de 
Lowe 
• 40% dos principais defeitos congênitos 
não apresentam causa identificável, mas 
são consideradas como doenças 
multifatoriais, que incluem defeitos 
congênitos como lábio 
leporino com ou sem palato fendido e 
defeitos cardíacos congênitos 
PLEIOTROPIA 
• É quando um defeito congênito com um 
único agente causador pode influenciar 
em vários sistemas orgânicos do embrião 
• É referida como síndrome quando o 
agente causal provoca múltiplas 
anormalidades em paralelo e como 
sequencia quando o gene afeta apenas 
um órgão mas que essa perturbação, 
causa defeitos secundários 
SÍNDROMES PLEIOTRÓPICAS 
• síndrome de displasia brânquio‑otorrenal 
é um bom exemplo; pois é uma anomalia 
que afeta o desenvolvimento de partes da 
orelha e pescoço mas também há 
comprometimento do sistema renal 
• A síndrome é causada por mutações em 
um destes genes, EYA1, que codifica uma 
proteína fosfatase que atua no 
desenvolvimento das orelhas e dos rins. 
 
SEQUÊNCIAS 
• A sequência de Robin é caracterizada pelo 
palato fendido em forma de U e em uma 
pequena mandíbula 
• Essa sequência ocorre porque uma 
restrição do crescimento mandibular 
antes da nona semana de gestação faz 
com que a língua ocupe uma posição mais 
posterior que o normal, interferindo no 
fechamento do palato; 
GENES DO DESENVOLVIMENTO EMBRIONARIO 
• SHH participa da organização de células e 
tecidos no encéfalo e na medula espinal 
em desenvolvimento; uma alteração 
nesse gene pode levar a falha de 
desenvolvimento da face média e do 
prosencéfalo, provocando fendas labiais e 
palatinas, hipotelorismoe ausência de 
estruturas do prosencéfalo 
• HOX atua na determinação das diferentes 
estruturas que se desenvolverão ao longo 
do eixo anteroposterior 
• FOXP1 está associado a apoptose, que no 
desenvolvimento fetal atua na 
remodelagem dos tecidos que formam 
porções do septo ventricular e do trato de 
fluxo cardíaco; garantindo 
mal das origens dos vasos aórtico e 
pulmonar 
• LIS1 atua na migração celular neuronal 
• mutações no gene do fator de transcrição 
GLI3 causam síndromes pleiotrópicas de 
anomalias do desenvolvimento, a 
síndrome SCPG e a síndrome de Pallister-
Hall 
• PTCH1, presente nos cílios das células, sua 
mutação pode causar síndrome de Gorlin 
• Mutações do CBP causam a síndrome de 
Rubinstein-Taybi 
 SÍNDROME DE MILLER-DLEKER 
• Lisenfalia, com deficiência intelectual 
profunda 
• causada por uma síndrome de deleção de 
genes que envolve uma cópia do gene 
LIS1 no cromossomo 17 
• com a perda de função do LIS1 a migração 
dos neurônios corticais não ocorre 
corretamente, gerando um encéfalo de 
aparência lisa com giros pouco definidos 
• acontece quando há defeito na migração 
celular neuronal 
SÍNDROME DE WAARDENBURG 
• problemas na pigmentação do cabelo e 
íris dos olhos, além da inervação do colo 
• a alteração ocorre em fatores de 
transcrição que alteram o 
desenvolvimento da crista neural 
• Mutações de PAX3,que codifica um fator 
de transcrição envolvido no 
desenvolvimento da crista neural, causam 
a síndrome de Waardenburg tipo I. 
 SÍNDROME DE CEFALOPOLISSINDACTILIA DE GREIG 
(SCPG) E A SÍNDROME DE PALLISTER-HALL 
• combinações de anomalias dos membros, 
sistema nervoso central, craniofaciais, de 
vias aéreas e geniturinárias que são 
causadas por uma perturbação do 
equilíbrio na produção de duas formas 
variantes de GLI3 
SÍNDROME DE GORLIN 
• síndrome do nevo basocelular 
• consiste em anomalias craniofaciais e 
polidactilia ocasional semelhantes às 
observadas na SCPG, porém com presença 
de cistos dentários e suscetibilidade ao 
carcinoma de células basais. 
SÍNDROME DE RUBINSTEIN-TAYBI 
• uma síndrome altamente variável e 
pleiotrópica de atraso do 
desenvolvimento, aspecto facial 
característico, polegar largo, dedos dos 
pés grandes, e defeitos cardíacos 
congênitos.