AULA 7 Farmacologia Glicocorticóides

Prévia do material em texto

MARIA EDUARDA SAMPAIO – TURMA 99 
1 
 
AULA 7 – FARMACOLOGIA 
GLICOCORTICÓIDES 
1. Introdução 
 Adrenocorticosteróides: são hormônios liberados pelo córtex da adrenal 
 Três principais tipos: glicocorticoides (cortisol ou hidrocortisona), mineralocorticoides (aldosterona) e os 
esteróides sexuais (andrógenos e estrógenos que são os precursores dos hormônios sexuais) 
 A medula adrenal também produz hormônios: as catecolaminas (adrenalina e noradrenalina) 
 O córtex adrenal é dividido em 3 zonas: a zona glomerulosa (onde são produzidos os mineralocorticoides), a 
zona fasciculada (onde são produzidos os glicocorticoide) e a zona reticular (os são produzidos os esteroides) 
 Corticoides: diagnóstico e tratamento de distúrbios da função adrenal, mas são muito utilizados no tratamento 
de doenças inflamatórias e imunomediadas uma vez que em altas doses causa imussupressão/imunomodulação. 
 O próprio cortisol não existe como droga, é utilizado análogo sintético chamado de hidrocortisona 
 
2. Cortisol 
a. Controle da secreção de cortisol 
 Secreção é controlada pela liberação hipofisária de corticotropina 
(ACTH), que é controlado pelo CRH liberado pelo hipotálamo. 
 Quando o cortisol é liberado na circulação ele realiza feedback 
negativo, ou seja, inibe tanto a liberação de CRH, quanto a liberação 
do ACTH. E quando ele diminui na circulação faz feedback positivo. 
 Por isso, quando se usa corticoide exógeno ele acaba inibindo o eixo 
hipotalâmico-hipofisário, assim não há estimulação adrenal para 
produção de glicocorticoides. Por isso, após um tratamento 
prolongado, é preciso retirar corticoide em regime de desmame, para 
evitar insuficiência adrenal, também chamada de Síndrome de 
Addison. 
 Essa relação do corticoide com a insuficiência adrenal, tem relação 
com o tempo de uso do corticoide e não com a dose. Assim, mesmo se 
uma pessoa fizer altas doses de corticoide, mas o tempo for menor 
que 5 dias o desmame não é necessário. 
 
b. Farmacocinética 
 Síntese e secreção reguladas pelo SNC (hipotálamo - hipófise), muito sensível à retroalimentação negativa pelos 
níveis circulantes de cortisol e corticoides sintéticos 
 O cortisol é um contrarregulador insulínico, aumenta a glicemia, aumenta a pressão arterial e aumenta a 
resistência periférica. 
 Ciclo circadiano do cortisol: Adulto normal secreta de 10 a 20 mg/dia, atingindo valores máximos nas primeiras 
horas da manhã e após as refeições (na ausência de estresse). Por isso, na prescrição de corticoides deve-se 
respeitar o ciclo circadiano do cortisol, ou seja, tomar toda dose cumulativa pela manhã. Também é por isso que 
o maior índice de acidentes vasculares cardíacos ou encefálicos ocorrem pela manhã resultado do pico do 
cortisol. 
 Distribuição: No plasma o cortisol se liga às proteínas circulantes GLC (90%), à albumina (5 %) e 5% livre (efeito). 
Mas, os glicocorticoides sintéticos se ligam à albumina por isso 
 O cortisol tem meia-vida de 60 a 90 min, que pode aumentar com grandes doses de hidrocortisona, estresse, 
hipotireoidismo e hepatopatia (uma vez que é metabolizado no fígado) 
 Excreção: 1% excretado de forma inalterada pela urina, o restante sofre metabolização hepática para ser 
eliminada 
 
c. Farmacodinâmica 
 Mecanismo de ação: Receptor intracelular 
 MARIA EDUARDA SAMPAIO – TURMA 99 
2 
 
 
 Proteínas cuja síntese é inibidas pelo cortisol: COX2 (síntese de prostaglandinas), citocinas, óxido nítrico (faz 
vasodilatação), endotelina (vasoconstritor), Fosfolipase A2 (transforma o fosfolipídio de membrana em ácido 
araquidônico, inibindo essa a produção de prostaglandinas e de leucotrienos, impedindo a resposta inflamatória 
e a resposta imunológica) 
 Efeitos metabólicos: Gliconeogênese e síntese de glicogênio, estimulam a lipólise, liberação de aminoácidos 
durante o catabolismo muscular, inibem a captação de glicose pelas células musculares = Aumentam os níveis 
séricos de glicose (Manutenção de suprimento adequado de glicose para o cérebro). ESSES EFEITOS SÃO MAIS 
EVIDENTES NO JEJUM 
 Temos 4 importantes contrarreguladores de insulina: cortisol, glucagon, GH e catecolaminas 
 Apesar de estimularem a síntese de proteínas e RNA no fígado, exercem efeitos catabólicos sobre: tecido linfoide 
(por isso é utilizado no tratamento de linfomas), tecido conjuntivo, tecido adiposo, músculos e pele. 
 Em doses suprafisiológicas reduzem a massa muscular e causam fraqueza 
 Efeitos catabólicos sobre o osso são a causa da osteoporose na síndrome de Cushing e limitam o uso terapêutico 
a longo prazo desses hormônios 
 Reduzem o crescimento de crianças, efeito que pode ser evitado pela administração de altas doses de GH 
 Síndrome de Cushing: causada pelo excesso de corticoide. Leva ao DM tipo 2, triglicerídeos alto, aumento de 
peso (inicialmente pela retenção de sódio e água – aldosterona, mas com a evolução pelo acúmulo de gordura). 
 Efeitos Anti-inflamatórios e Imunossupressores: ser imunossupressor ou anti-inflamatório é dependente da 
dose, acima de 1mg/kg/dia de prednisona ganha a ação imunossupressora. 
 Os corticoides inibem a migração de células inflamatórias, por que inibe a produção de endotelina que é o 
receptor ao qual a célula utiliza para se ligar a parede capilar e realizar a transmigração. 
 Reduzem radicalmente as manifestações da inflamação, efeitos profundos sobre a concentração, distribuição e 
função dos leucócitos periféricos, o corticoide impede a migração dos leucócitos. Efeitos supressores sobre as 
quimiocinas inflamatórias e outros mediadores lipídicos e glicolipídicos da inflamação, por que estimula a 
produção lipocortina, que inibe a transformação de fosfolipídios em ácido araquidônico. 
 Por isso, todos os efeitos indesejáveis que os AINES causa por inibir a COX1, os corticoides também causam, 
além disso ainda causa efeitos metabólicos. 
 Após a administração da primeira dose GC de ação curta em dose única: aumento da concentração de 
neutrófilos (maior influxo medula óssea para o sangue e menor migração dos vasos sanguíneos para o local da 
inflamação, PODENDO CAUSAR LEUCOCITOSE, MAS SEM PIORA DA INFLAMAÇÃO) circulantes e diminuição da 
concentração de linfócitos T e B, monócitos, eosinófilos e basófilos na circulação (movimento do leito vascular 
para o tecido linfoide). Efeito máximo em 6 h, e acaba em 24 h 
 Induzem vasoconstrição quando aplicados diretamente sobre a pele através da inibição da degranulação 
mastocitária, por isso diminui a hiperemia quando aplicamos na pele com uso tópico, como numa picada de 
inseto, aplico pomada com corticoide diminui a vermelhidão 
 Diminuem a permeabilidade capilar ao reduzir a quantidade de histamina liberada pelos basófilos e mastócitos 
 Outros efeitos dos corticoides: Depressão psiquiátrica, insônia, euforia (psicose do glicocorticoide), Supressão 
hipofisária (inibição da liberação de ACTH, GH, TSH e LH). Grandes doses podem estar associadas ao 
desenvolvimento de úlceras pépticas, supressão da resposta imune contra o H. pylori. Redistribuição da gordura 
corporal (aumento da gordura visceral, facial, nucal e supraclavicular). Antagoniza o efeito da vitamina D sobre a 
absorção de cálcio podendo causar osteoporose, Aumenta plaquetas e eritrócitos, Desenvolvimento dos 
pulmões fetais (a produção de surfactante é estimulada pelos GC, pelos pneumócitos tipo II) 
 Além disso, o uso crônico se uso de corticoide pode diminuir a resposta inflamatória à infecção, podendo ser 
usada no tratamento de infecções cuja inflamação é lesiva ao tecido (herpes zoster e meningite), mas pode 
atrapalhar por exemplo o diagnóstico precoce de pneumonias. 
O HORMÔNIO LIVRE NO PLASMA OU 
NO LÍQUIDO INTERSTICIAL PENETRA 
NA CÉLULA E LIGA-SE AO RECEPTOR 
CITOPLASMÁTICO (COMPLEXADO COM 
HSP 90)
APÓS A LIGAÇÃO, DISSOCIA-SE DA HSP 
90 E O COMPLEXO RECEPTOR-LIGANTE 
É TRANSPORTADO ATIVAMENTE ATÉ O 
NÚCLEO, ONDE INTERAGE COM O DNA
OCORREM ENTÃO ALTERAÇÕES NA 
TRANSCRIÇÃODE DETERMINADOS 
GENES, INIBINDO ALGUNS E 
ESTIMULANDO OUTROS
 MARIA EDUARDA SAMPAIO – TURMA 99 
3 
 
d. Ausência de níveis fisiológicos de cortisol: 
 Comprometimento da filtração glomerular, combinado a redução da resposta do músculo liso vascular causa 
hipotensão arterial. 
 Redução das respostas do ML vascular e ML brônquico às catecolaminas 
 Redução da lipólise induzida por catecolaminas, ACTH e GH 
 
3. Glicocorticoide sintético 
 Sintetizados a partir do ácido fólico bovino ou sapogeninas esteroides de origem vegetal 
a. Farmacocinética 
 Absorção: boa absorção por via oral, mas pode ser administrado por muitas vias. 
 Distribuição: Modificações moleculares podem aumentar em até 50% a meia-vida em re lação aos não sintéticos 
 Decametasona é importante por que atravesa muito bem a BHE 
 O uso de Hidrocortisona leva a uma retenção considerável de sódio, por isso após tomar alta dose de HC em 
decorrencia de uma crise alérgica/anafilaxia por exemplo a pessoa ganha peso rápido. 
 TEM QUE DECORAR ESSA TABELA !!! 
 Os corticoides sintéticos são classificados por: potência anti-inflamatória e na retenção de sal e pela duração 
 FLUDROCORTISONA: é 125x mais potente na retenção de sal do que a HC e 10x mais efeito anti-inflamatório. 
Todavia, o seu uso é como mineralocorticoide, ou seja, é indicado quando há falta de aldosterona. 
 
4. Farmacologia Clínica 
a. Doença de Addison 
 Sintomas: hiperpigmentação, fraqueza, fadiga, perda de peso, hipotensão e incapacidade de manter a glicemia 
em jejum. 
 Quando a causa da doença de Addison é autoimune, pode estar associada ao vitiligo. 
 Tratamento: 20 - 30 mg/dia de hidrocortisona, durante a fase aguda. Durante a fase crônica, uso de 5 – 7,5 
mg/dia de prednisona, com aumento da quantidade em períodos de estresse. 
 Fludrocortisona: Usada quando há deficiência de mineralocorticoide 
 Pequenos estímulos traumáticos ou infecciosos (causada por meningococco) podem induzir insuficiência adrenal 
aguda, com choque circulatório e até a morte 
 Tratamento para insuficiência adrenal aguda: 
 Corrigir anormalidades hidroeletrolíticas e tratar os fatores precipitantes 
 Administração de grandes doses de hidrocortisona por via parenteral: succinato sódico ou fosfato de 
hidrocortisona em doses de 100 mg I.V. a cada 8 horas até a estabilização do paciente 
 Redução gradual da dose até a dose de manutenção (50 mg/dia, aprox. 5 dias) 
 
b. Hiperplasia adrenal congênita 
 MARIA EDUARDA SAMPAIO – TURMA 99 
4 
 
 O problema é na síntese do cortisol. Assim a glândula que não consegue produzir cortisol, fica hiperestimulada, 
aumentando de tamanho, uma vez que não tem o feedback negativo pelo cortisol. Essa glândula hiperplásica 
produz grandes quantidades de prepurssores de esteroides sexuais, podendo levar a uma virilização precoce da 
criança, com o crescimento precoce de pelos e dos seios, além de diminuição da estatura. 
 
c. Doença de Cushing 
 Em geral, resulta de hiperplasia adrenal bilateral secundária a um adenoma hipofisário secretor de ACTH 
 Manifestações: face pletórica e arredondada, obesidade no tronco, perda protéica, debilitação muscular, 
adelgaçamento da pele, estrias de cor púrpura, contusões fáceis, cicatrização deficiente de feridas e 
osteoporose. Distúrbios mais graves: alterações mentais, hipertensão e diabetes 
 Causas comuns: adenoma de hipófise, tumor produtor de ACTH ectópico, adenoma ou carcinoma adrenal 
(geralmente unilateral aumenta a produção pela glândula afetada, e atrofia da glândula saudável pelo feedback 
negativo) ou Cushing iatrogênico (desenvolvido pelo uso de corticoide exógeno, se nesse caso eu tirar o 
corticoide de uma vez, além do Cushing vou ter sintomas de Addison) 
 Tratamento: remoção cirúrgica do tumor, irradiação do tumor hipofisário ou ressecção de uma ou ambas as 
glândulas adrenais, os pacientes devem receber grandes doses de cortisol antes e durante a intervenção 
cirúrgica, no dia da cirurgia podem ser administrados doses de até 300 mg de hidrocortisona em infusão 
contínua e a dose deve ser reduzida gradualmente até níveis normais de reposição. Por que com a retirada do 
tumor as quantidades de glicocorticoides vão cair rapidamente podendo gerar uma síndrome de Addison. 
 Teste de supressão da dexametasona: Diagnóstico da síndrome de Cushing, administrar 1mg de dexametasona 
por via oral às 11 h da noite e colher amostra do plasma no dia seguinte: Indivíduos normais - 3 mg de cortisol / 
dL e os indivíduos com Cushing - superior a 5 mg de cortisol / dL 
 
d. Hiperfunção cortico-adrenal: Aldosteronismo 
 Primário: adenoma da adrenal, glândulas hiperplásicas ou tumor maligno 
 Achados clínicos: hipertensão, fraqueza e tetania, relacionados à perda contínua de potássio e aumento dos 
níveis séricos de sódio 
 Os pacientes apresentam níveis baixos de atividade de renina plasmática e angiotensina II 
 Tratamento: Espironolactona que é o antagonista do receptor da aldosterona 
 
e. Maturação dos pulmões fetais 
 A maturação dos pulmões do feto é regulada pela secreção fetal de cortisol 
 Doses altas de GC para a mãe reduzem a incidência de síndrome da angústia respiratória em prematuros 
 Partos com menos de 34 semanas - administrar à mãe: betametasona I.M., 12mg, com dose adicional de 12 mg 
dentro de 18 a 24 horas 
 Menor ligação a proteínas maternas e metabolismo placentário que o cortisol 
 
5. Supressão de respostas inflamatórias (RI) e imunes 
 MARIA EDUARDA SAMPAIO – TURMA 99 
5 
 
 A diferença entre o uso de corticoide para inibir a RI ou como imunossupressor é a dose: acima de 4 
mg/kg/dia de hidrocortisona é imunossupressor 
 Muito úteis em distúrbios nos quais a resposta ao hospedeiro constitui a causa das principais manifestações da 
doença 
 Perigosos quando a resposta inflamatória ou imune é importante para controlar o processo patológico, como na 
sepse, na pneumonia 
 Justificados para impedir a ocorrência de lesões irreversíveis em consequência da resposta inflamatória; devem 
ser usados em combinação com terapia específica para o processo mórbido, como na meningite e na paralisia de 
Bel 
 GC não costumam ser curativos; o processo patológico pode progredir apesar da supressão das manifestações 
clínicas, é usado para evitar as manifestações. 
 A terapia crônica deve ser instituída com muita cautela, apenas nos casos em que a gravidade da doença exigir 
seu uso após se esgotarem as medidas menos perigosas 
 O processo mórbido deve ser controlado com GC de ação intermediária, como a prednisona ou a predinisolona, 
além de medidas auxiliares para manter a dose baixa 
 O tratamento não deve ser reduzido nem interrompido abruptamente, mas sim em regime de desmame, uma 
vez que tratamento com sorticóie suprime o eixo hipofisário-hipotalamico 
 Em terapias prolongadas deve-se obter RX de tórax, teste tuberculínico, e eliminar os Strongyloides e outros 
parasitas intestinais a terapia com GC pode reativar doenças quiescentes 
 Deve-se considerar a presença de diabetes, úlcera péptica, osteoporose, distúrbios psicológicos e a função 
cardiovascular 
 Na asma: por inalação, com a vantagem de realizar os efeitos locais, mas não os sistêmicos. Mas nos casos 
graves, deve ser administrado por via sistêmica 
 Topicamente, em condições inflamatórias da pele, dos olhos, ouvidos e nariz. 
Nos estados de hipersensibilidade (p. Ex., reações alérgicas graves a drogas ou ao veneno de insetos) 
 Em doenças auto-imunes: lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, anemia hemolítica, púrpura 
trombocitopênica idiopática 
 Na prevenção da doença de enxerto - versus -hospedeiro após transplante de órgãos 
 
6. Terapia de doenças neoplásicas 
 Em combinação com agentes citotóxicos no tratamento de malignidade especificas da linhagem linfoide (p.ex., 
doença de hodgkin, leucemia linfocítica aguda), para realizar a lise do tecido linfoide e a regressão do turmor. 
 Para reduzir o edemacerebral em pacientes com tumores cerebrais primários e metastásicos (dexametasona) 
 Como componente do tratamento antiemético (reduzir o vômito) em combinação com a quimioterapia 
CONSIDERAÇÕES ANTES DO ÍNICIO DO TRATAMENTO
•Qual a Gravidade da doença? Será que não posso usar AINES 
•Para quanto tempo está previsto o tratamento? Uma vez que os efeitos sistêmicos são 
dependentes do tempo de uso e não da dose (após 5/7 dias já é uso crônico)
•Qual a preparação do GC a ser empregada? Posso usar o tópico ou intranasal para diminuir 
os efeitos metabólicios
•Qual a dose terapeutica mínima efeita? TEM QUE SER A MENOR EFICAZ PARA CONTROLAR A 
DOENÇA 
•Há como associar outras drogas, visando reduzir a dose do GC e efeitos indesejáveis? Como 
associar GH para não atrapalhar o crescimento na criança. Ou associada a outros 
imussopressores para usar uma dose menor do glicorticóide no tratamento de doenças 
reumatológicas 
•O esquema pode ser usado em dias alternados? Porém, diminui a adesão do paciente