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Antirretrovirais
Tainara S. Gomes
1. Introdução
Os retrovírus são vírus RNA que, possuem uma enzima, a transcriptase reversa que produz uma cópia de DNA a partir do genoma do RNA. Esse DNA é integrado ao DNA cromossômico do hospedeiro, e em seguida, o vírus sofre replicação a partir da cópia de DNA "pró-viral" integrada. Os hospedeiros permanecem cronicamente infectados. Podem ser divididos em sete gêneros: Lentivirus (HIV-1 e HIV-2), Spumavirus, retrovirus tipo B, retrovírus tipo C de mamiferos, retrovirus tipo C de aves, retrovírus tipo D, e BLV-HTLV (virus linfotropico bovino e humano).
Em 2017, o Programa Conjunto das Nações Unidas sobre HIV e AIDS (UNAIDS) e a Organização Mundial da Saúde (OMS) estimaram que aproximadamente 36,9 milhões de pessoas estão vivendo com HIV/ AIDS, e segundo estimativas, aproximadamente 1 a 2 milhões dessas pessoas estão infectadas com HIV-2.
A infecção pelo HIV-1 está associada à maior parte da pandemia global da AIDS, porém, o HIV-2 é uma importante causa de doença na África Ocidental, onde é endêmica. Embora vários estudos sugiram que o HIV-2 seja geralmente menos patogênico que o HIV-1, as taxas de mortalidade entre pacientes infectados com HIV-1 e HIV-2 com doença avançada parecem semelhantes ao ajustar a contagem de células CD4, idade e sexo. Assim, a terapia antirretroviral possui um papel extremamente importante no tratamento do paciente. 
O genoma do HIV inclui três principais genes que codificam as proteínas estruturais e enzimas virais: gag, pol e env. O gene gag codifica a p55, a partir da qual quatro proteínas estruturais do capsídeo são formadas: p6, p9, p17 e p24. O gene estrutural, pol, codifica as enzimas p66 e p51, as quais são subunidades que compõem a enzima transcriptase reversa (RT), além de outras enzimas: integrase (p31) e a protease (p10). O gene env codifica as glicoproteínas gp160, gp120 e gp41, encontradas no envelope viral. O papel das enzimas e glipoproteínas na infecção e replicação viral são descritas a seguir. O HIV-2 também apresenta os genes gag, pol e env e genes regulatórios e assessórios com funções semelhantes às observadas no HIV-1. A similaridade entre os genomas dos dois vírus é de aproximadamente 50%. As regiões gag e pol do genoma viral apresentam maior similaridade entre o HIV-1 e HIV-2, ao contrário da região env. As proteínas do HIV-2 têm funções equivalentes às do HIV-1, porém, apresentam diferenças na composição de aminoácidos e no peso molecular.
O HIV é um vírus envelopado, apresentando em sua superfície uma membrana lipoglicoprotéica, oriunda da célula do hospedeiro além de duas glicoproteínas gp120 e gp41. Essas glicoproteínas participam da adsorção viral à célula hospedeira. Internamente a essa membrana, está uma matriz protéica formada pela proteína p17 e o capsídeo viral pela proteína p24. Dentro desse capsídeo viral, se encontra o genoma viral que consiste de duas fitas simples de RNA e as enzimas necessárias para os primeiros eventos da replicação viral (transcriptase reversa, integrase e protease). 
Figura 1: Estrutura do vírus HIV 
Fonte: VERONESI, Ricardo; FOCACCIA, Roberto - Tratado de Infectologia - 2 Volumes - 5ª Edição, Editora Atheneu, 2015.
A infecção pelo HIV inicia-se a partir da entrada do vírus nas células como os linfócitos T CD4+, macrófagos e células dendríticas. Ocorre uma interação do complexo lipoglicoprotéico do envelope viral gp160 (que consiste em gp120 e gp41) a seu receptor celular CD4, na superfície celular, a gp120 sofre alteração de conformação que permitem o acesso aos correceptores de quimiocinas CCR5 ou CXCR4. A ligação ao correceptor de quimiocinas induz alterações adicionais na conformação da gp120, possibilitando a exposição à gp41 e resultando na fusão do envelope viral com a membrana celular do hospedeiro, com entrada subseqüente do cerne viral no citoplasma célula. Ao entrar na célula, o vírus desarma a proteína APOBEC3G (um antiviral natural da célula), com uma proteína viral Vif que se liga à APOBEC3G levando a sua degradação. O RNA viral é convertido no citoplasma, em DNA pela transcriptase reversa. A dupla fita de DNA viral formada é em seguida transportada para o núcleo, e é então integrada, pela integrase, de forma randômica ao genoma celular do hospedeiro, permanecendo na célula enquanto ela estiver viva. O DNA integrado, que também pode ser chamado de provírus se comporta como um gene celular que usa da maquinaria celular para ser transcrito em RNAm. Os RNAs transcritos são exportados para o citoplasma, onde serão traduzidos em proteínas virais estruturais. A liberação do vírus é por brotamento, durante esta fase, a enzima protease processa as proteínas precursoras dos genes pol e gag, tornando a partícula viral madura e hábil para infectar uma nova célula.
Figura 2: Diagrama com os estágios da infecção e replicação do HIV
Fonte: site - https://pt.khanacademy.org/science/biology/biology-of-viruses/virus-biology/a/animal-viruses-hiv
2. Princípios do tratamento
Segundo o Ministério da Saúde, o início imediato da TARV está recomendado para todas as pessoas que vivem com HIV (PVHIV), independentemente do seu estágio clinico e/ou imunológico. Algumas situações exigem maior urgência para o início da TARV, devido impacto importante na redução da mortalidade, transmissão vertical e tratamento de comorbidades graves como: PVHIV sintomática, Linfócitos T-CD4+ <350céls/mm3, gestantes, tuberculose ativa, coinfecção HBV e HCV e risco cardiovascular elevado. 
Conhecer o ciclo viral foi importante para serem desenvolvidas as drogas antirretrovirais. Existem várias classes de medicamentos licenciados para o tratamento do HIV-1 (quadro 1), porém, mostram atividade fraca ou ausente contra o HIV-2. Alguns ARV são intrinsecamente ineficazes no HIV-2, como todos os INNTR disponíveis, a enfuvirtida e muitos IP (nelfinavir, ritonavir, indinavir, fosamprenavir, atazanavir, tipranavir). O Darunavir e o Lopinavir são mais ativos que outros inibidores de protease, os inibidores de integrasse (INI) como o raltegravir e dolutegravir apresentam-se eficazes contra o HIV-2. O tratamento inicial da infecção pelo HIV-2 consiste na combinação de dois nucleosídos/nucelotídeos da transcriptase reversa (INTR) e um IP/r eficaz ou um Inibidor de Integrase (preferencial: Tenofovir + Lamivudina + Darunavir/ritonavir - TDF+3TC+DRV/r; alternativo: Tenofovir + Lamivudina + Dolutegravir - TDF+3TC+DTG).
Adicionar o quadro 1 (em anexo no arquivo ppt)
A Terapia Antirretroviral (TARV) preferencial inicial, para o HIV-1 contém a combinação de três antirretrovirais (ARV): dois INTR e um inibidor de integrase (Tenofovir + Lamivudina + Dolutegravir - TDF+3TC+DTG – 300mg/300mg “2x1” + 50mg 1x/dia). Esse esquema pode mudar em casos de coinfecção com tuberculose (TDF/3TC/EFV – 300mg/300m/600mg 1x/dia), pacientes com possibilidade de engravidar e gestantes. O esquema TDF+3TC+DTG na posologia indicada acima, também é utilizado como preferencial para profilaxia pós-exposição de risco à infecção pelo HIV, com duração de 28 dias. 
[Box saiba mais: Em 2009, um estudo chamado RV144 realizado na Tailândia, testou uma vacina que mostrou que foi evitado 31,2% das novas infecções pelo HIV, porém, não foi suficiente para licenciá-la. A partir daí, o estudo HVTN702 foi iniciado, testando combinação de duas vacinas: ALVAC-HIV (vCP2438) e Subtipo Bivalente C gp120 / MF59, na África do Sul. A principal abordagem teórica para o desenvolvimento da vacina contra o HIV visa prevenir a infecção pelo HIV, fazendo com que o corpo produza anticorpos que combatam a maioria das cepas do HIV. Em fevereiro de 2020, os Institutos Nacionais de Saúde dos Estados Unidos anunciaram que seu teste clínico HVTN 702 de uma vacina contra o HIV foi interrompido, pois, apesar de não ter encontrado com o que se preocupar com a segurança durante o estudo, a vacina demonstrou-se ineficaz na prevenção da transmissão do HIV. Apesar do insucesso no momento, o porquê dos anticorpos anti-HIV não funcionarem é um assunto ainda sob investigação, e outras vacinaspromissoras estão em vários estágios de desenvolvimento clínico.]
Adicionar quadro 2 (em anexo no arquivo ppt)
3. Antirretrovirais
Ter conhecimento da dinâmica viral por meio do uso de testes de carga e resistência virais foi importante para perceber que a terapia de combinação com fármacos de potência máxima pode reduzir a replicação viral para o menor nível possível, diminuindo o numero de mutações e a probabilidade de resistência. Dessa forma, a administração de terapia antirretroviral de combinação, com pelo menos três agentes antirretrovirais com diferentes padrões de sensibilidade, tornou-se o padrão de tratamento.
 As associações precisam ser escolhidas com cuidado e individualizadas de acordo com paciente, assim como mudanças em determinado esquema. Fazem parte dos fatores importantes da seleção de fármacos, além da potência e sensibilidade, também a tolerabilidade, conveniência e otimização e adesão do paciente ao tratamento. Ao surgimento e disponibilidade de novos agentes, fármacos mais antigos têm o seu uso diminuído, diante da sua segurança ou eficácia antiviral inferior. Por exemplo, a zalcitabina (ddC; didesoxicitidina) não é mais comercializada. 
Os antirretrovirais visam à supressão viral, diminuir a carga viral circulante, e com isso, aumentar a sobrevida e diminuir a mortalidade dos portadores do HIV. Evidências sugerem que além dos benefícios clínicos, o paciente reduz de forma acentuada o risco de transmissão sexual.
Adicionar quadro 3 (em anexo no arquivo em ppt)
4. Inibidores nucleosídeos e nucleotídeos da transcriptase reversa (INTR)
Os INTR são considerados a estrutura da terapia antirretroviral (TARV) e, na maioria das vezes, são usados em associação a outras classes de agentes, como: INNTR, IP ou inibidor da integrase. Normalmente são administrados em pares, e muitos estão disponíveis juntos como coformulacões para diminuir o número de comprimidos e assim, melhorar a adesão do paciente ao tratamento. Apesar da associação ser comum, algumas devem ser evitadas, devido a interações medicamentosas, padrões semelhantes de resistência ou sobreposição de efeitos tóxicos.
A ação dos INTR é por inibição competitiva da transcriptase reversa do HIV-1. Ele incorpora-se na cadeia de DNA viral em crescimento e provoca a descontinuação prematura da cadeia, por inibição da ligação ao nucleotídeo. Cada fármaco exige ativação intracitoplasmática por meio de fosforização por enzimas celulares, produzindo a forma trifosfato. 
Efeitos adversos: qualquer INTR pode estar associados a toxicidade mitocondrial, devido a inibição da gama DNA-polimerase mitocondrial. Com menos freqüência, pode ocorrer acidose láctica com esteatose hepática, que pode ser fatal. Na presença de níveis elevados e crescentes, o tratamento com INTR deve ser suspenso na presença de níveis elevados e em ascenção de AST e ALT, presença de hepatomegalia progressiva ou acidose metabólica de causa desconhecida. Análogos da timidina, zidovudina e estavudina podem estar associados a dislipidemia e resistência a insulina. Alguns estudos sugerem também, risco aumentado de infarto do miocárdio em pacientes tratados com abacavir.
 
4.1 Abacavir (ABC)
Análogo da guanosina, ele é bem absorvido após administração oral e não é afetado pela presença de alimento. O fármaco sofre glicuronidação e carboxilação hepáticas. Esse fármaco é metabolizado pela álcool desidrogenase, por isso, com a infestão concomitande de álcool, seus níveis séricos podem ser aumentados. Sua formulação está disponível com lamivudina, assim como zidovudina mais lamivudina. Para apresentar resistência ao abacavir, parece exigir pelo menos duas ou três mutações concomitantes. Reações de hipersensibilidade devido o uso de abacavir, foram relatadas, podendo ser fatais, e a sua gravidade está relacionada a uma dose única ao dia. Nas primeiras seis semanas podem surgir alguns sintomas: febre, fadiga, nauseas, vomitos, diarreia e dor abdominal, sintomas respiratórios (como dispneia, faringite e tosse), além de exantema em cerca de 50% dos pacientes. Algumas alterações laboratoriais podem ocorrer como elevação de AST e ALT ou de creatina-cinase (CK), e embora a síndrome tenda a regredir com a suspensão da medicação, a reexposição ao abacavir pode levar ao retorno dos sintomas dentro de poucas horas e podendo ser fatal. Outros eventos adversos potenciais incluem cefaleia, fadiga e pancreatite (rara). Em alguns estudos, o abacavir foi associado a um maior risco de infarto do miocárdio. Com a possibilidade do abacavir reduzir os níveis de metadona, os pacientes que fazem uso concomitante desses dois fármacos devem ser monitorados quanto a sinais de abstinência de opioides, e pode haver necessidade de aumento da dose de metadona.
Posologia: 300 mg, 2 ×/dia, ou 600 mg/dia
[Box se liga: Antes de iniciar a terapia com abacavir, é recomendado rastrear o HLA-B*5701, para poder identificar pacientes com risco elevado de reação de hipersensibilidade associada ao fármaco].
4.2 Didanosina (ddI)
Análogo sintético da desoxiadenosina, para esse fármaco, o ideal é tomá-lo com estômago vazio, e com formulação tamponada para evitar inativação pelo suco gástrico. É eliminado por metabolismo celular e excreção renal. Tem como principal toxicidade clínica, o desenvolvimento de pancreatite dependente da dose, dessa forma, o paciente que mantém abuso de álcool e tem hipertrigliceridemia, constitui contraindicações relativas. Outro risco é de neuropatia sensitiva distal periférica, quando em uso concomitante de estavudina, isoniazida, vincristina ou ribavirina. Outros efeitos colaterais relatados: diarréia, hepatite, ulceração do esôfago, miocardiopatia e toxicidade do sistema nervoso central (cefaléia, irritabilidade, insônia) e hipertrigliceridemia. A combinação da didanosina com estavudina provoca risco aumentado de acidose láctica e esteatose hepática, dessa forma, essa combinação deve ser evitada, principalmente durante a gravidez. Em indivíduos suscetíveis, mediante hiruricemia previamente assintomática, pode precipitar crises de gota. O uso de alopurinol concomitante pode aumentar os níveis de didanosina. Altas doses desse fármaco pode causar alterações da retina e a ocorrência de neurite óptica, tanto em adultos quanto em crianças, por isso, é necessário realizar exames oftalmológicos periódicos. 
A didanosina possui um tampão nos comprimidos, e isso interfere na absorção de indinavir, delavirdina, atazanavir, dapsona, itraconazol e fluoroquinolonas, dessa forma, caso esses fármacos façam parte da TARV, devem ser administrados separados. Além dos fármacos descritos (quadro 3), os níveis séricos de didadonisa podem aumentar com o uso concomitante de ganciclovir, e diminuir com delavirdina, tipranavir e metadona. A didanosina nao deve ser usada em associação com ribavirina.
Posologia: Comprimidos, ≥ 60Kg: 400 mg/dia ou 200 mg, 2x/dia; <60kg: 250mg 1x/dia. Pó tamponado, 250 mg 2x/dia (as doses devem ser ajustadas na presença de insuficiência renal).
4.3 Lamivudina
A Lamivudina (3TC) é um análogo da citosina com atividade sinérgica com diversos análogos de nucleotídeos antirretrovirais (zidovudina e estavudina), contra cepas de HIV-1 tanto sensíveis como resistentes a zidovudina. Quanto à sua biodisponibilidade, não depende da presença de alimento. A lamivudina é semelhante à entricitabina, ambas apresentam atividade contra o vírus da hepatite B, assim, em pacientes coinfectados com HIV e HBV, em uma possível suspensão do fármaco, pode ocorrer exacerbação da hepatite. Esquemas pouco supressores, mais a terapia com lamivudina pode levar à seleção da mutação M184V. Tem meia-vida sérica de 2,5 horas, e intracelular do composto trifosforilado de 11 a 14 horas. Sua maior parte é eliminada de forma inalterada pela urina. É um dos agentes antirretrovirais recomendados em mulheres grávidas. A lamivudina esta disponível em uma formulação de dose fixa com zidovudina e tambem com abacavir. Tem como possíveis efeitos colatarais: cefaleia, tontura, insonia, fadiga, boca seca e desconforto gastrintestinal.Tem disponibilidade aumentada se administrada com sulfametoxazol-trimetoprima, e diminuída em associação com zalcitabina devido à inibição da fosforização intracelular uma da outra.
Posologia: 150mg, 2x/dia, ou 300mg/dia. 
4.4 Entricitabina
A entricitabina (FTC) é um análogo fluorado da lamivudina, tem meia-vida longa (> 24 horas), o que possibilita a administração de apenas uma dose por dia. Sua biodisponibilidade não é afetada pela presença de alimento, mas, sua penetração no líquido cerebrospinal é baixa. Sua excreção é renal. Devido sua solução conter propilenoglicol, está contraindicada para mulheres grávidas, crianças pequenas, pacientes com insuficiência renal ou hepática e aqueles em uso de metronidazol ou dissulfiram. A entricitabina também tem atividade contra o vírus da hepatite B, dessa forma, pacientes coinfectados com HIV e HBV devem ser monitorados de forma rigorosa, caso o tratamento seja interrompido ou suspenso, mediante possibilidade de exacerbação da hepatite. 
É possível encontrar a entricitabina em uma formulação com tenofovir, isolada ou em associação com efavirenz, rilpivirina ou elvitegravir mais cobicistate (um agente poencializador). Devido à semelhança com a lamivudina, também pode ocorrer mutação M184V/I em pacientes com esquemas pouco supressores. A associação da entricitabina e lamivudina não é recomendada devido seus mecanismos de ação e perfis de resistência serem semelhantes. 
Tem como efeitos colaterais comuns: cefaleia, diarreia, náuseas e exantema. Principalmente em afroamericanos, pode observar hiperpigmentação das palmas das mãos ou plantas dos pés.
Posologia: 200mg/dia (os comprimidos podem ser dissolvidos em água).
[Box se liga: A associação de entricitabina (FTC) e tenofovir (TDF) 300/200mg, é atualmente recomendada como profilaxia pré-exposição para reduzir a aquisição do HIV em relações sexuais e em usuários de drogas injetáveis.]
4.5 Estavudina
A estavudina (d4T) é um analogo da timidina e sua biodisponibilidade não depende da presença de alimentos. Tem meia-vida sérica de 1,1 hora, e intracelular de 3 a 3,5 horas. Possui excreção renal. Tem como principal toxicidade a neuropatia sensorial periférica que tem relação com a dose. Quando administrada com outros fármacos neurotóxicos (didanosina, vincristina, isoniazida ou ribavirina) ou em pacientes com imunossupressão avançada, a incidência de neuropatia pode aumentar. Outros efeitos colaterais: pancreatite, artralgias e elevação dos níveis séricos de aminotransferases. Acometimentos como acidose láctica, esteatose hepatica, e lipodistrofia, parecem ocorrer com mais freqüência em pacientes em uso de estavudina do que os que recebem outros INTR. A associação de estavudina com didanosina, além aumentar a incidência de acidose láctica e pancreatite, foi implicada em varias mortes de mulheres grávidas infectadas por HIV. Pode apresentar um efeito colateral raro como a fraqueza neuromuscular ascendente rapidamente progressiva. A estavudina não deve ser administrada com a zidovudina, pois o segundo pode reduzir a fosforilacao do primeiro.
Posologia: 30-40mg 2x/dia.
4.6 Tenofovir
 	O tenofovir (TDF) é um análogo fosfonato de nucleosídeo acíclico da adenosina. O tenofovir também é utilizado no tratamento de pacientes com infecção por HBV. O seu pró-fármaco hidrossolúvel é o fumarato de tenofovir disoproxila. Tem meias-vidas sérica e intracelular prolongadas possibilitando a sua administração uma vez ao dia. Tem excreção renal, por isso, sua dose deve ser ajustada em pacientes com insuficiência renal. O tenofovir pode ser encontrado em formulação com entricitabina, isolado ou em associação com efavirenz, rilpivirina e elvitegravir mais cobicistate. Como citado anteriormente, a associacao de tenofovir e entricitabina é recomendada como profilaxia pré-exposição. Tem como principais mutações associadas à resistência: K65R/N e K70E. 
Efeitos colaterais mais comuns: queixas gastrintestinais (náuseas, diarréia, vômitos e flatulência). Intolerantes à lactose podem ter queixas exacerbadas devido o tenofovir ser formulado com lactose. Outros potenciais efeitos colaterais: cefaléia, exantema, tontura e astenia. Foi observada perda cumulativa da função renal, e ocorrência de insuficiência renal aguda e síndrome de Fanconi. Durante a terapia, deve ter monitoração dos níveis séricos de creatinina e interrupção caso ocorra recente proteinúria, glicosúria e taxa de filtração glomerular calculada de < 30 mL/min. O uso de tenofovir pode provocar tubulopatia renal proximal e levar à perda renal excessiva de fosfato e cálcio e defeitos na 1-hidroxilação da vitamina D. Foi relacionado também à ocorrência de osteomalácia em várias espécies animais, e tem representado um fator de risco independente para fraturas ósseas. Dessa forma, é importante considerar a monitoração da densidade mineral óssea e considerar fármacos alternativos em mulheres na pós-menopausa. O tenofovir pode disputar com outros fármacos ativamente secretados pelos rins, como cidofovir, aciclovir e ganciclovir. 
Posologia: 300mg/dia.
4.7 Zidovudina
A zidovudina (AZT), o primeiro agente antirretroviral a ser aprovado, é um análogo da desoxitimidina, com meia-vida sérica de 1 hora e intracelular do composto fosforilado e de 3 a 4 horas, o que possibilita sua administração duas vezes ao dia. Tem excreção renal após glicuronidação no fígado. Está disponível em uma formulação combinada com lamivudina, isoladamente ou em associação com abacavir. Além de diminuir progressão da doença e aumentar sobrevida, a zidovudina demonstrou-se eficaz no tratamento da demência e da trombocitopenia associada ao HIV. Estudos mostraram que a zidovudina reduz de forma significativa a taxa de transmissão vertical, por isso, continua sendo um dos fármacos de primeira linha em gestantes. 
É observada resistência de alto nível à zidovudina em cepas com tres ou mais das cinco mutações mais comuns: M41L, D67N, K70R, T215F e K219Q. Porém, o aparecimento de certas mutações que conferem menor suscetibilidade a um fármaco como a L74V para a didanosina e M184V para a lamivudina, pode aumentar a sensibilidade à zidovudina em cepas previamente resistentes ao fármaco. 
Tem como efeiito colateral mais comum a mielossupressão, que resulta em anemia macrocitica, de 1 a 4%, ou neutropenia, de 2 a 8%. Pode surgir também: intolerância gastrintestinal, cefaléia, insônia, lipoatrofia, e de forma menos comum, a trombocitopenia, hiperpigmentação das unhas e miopatia. Altas doses pode causar ansiedade, confusao e tremor. Os níveis séricos podem aumentar com a administração concomitante de probenecida, fenitoina, metadona, fluconazol, atovaquona, acido valproico e lamivudina, devido inibição do metabolismo de primeira passagem ou diminuição da depuração. A zidovudina pode diminuir os níveis de fenitoína. Foi identificado antagonismo in vitro entre a zidovudina e estavudina, devendo ser evitado, portanto, esquemas com os dois juntos.
Posologia: 200mg, 3x/dia, ou 300mg, 2x dia.
5. Inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa (INNTR)
Os INNTR ligam-se de maneira direta à transcriptase reversa do HIV-1 resultando em inibição alostérica da atividade da DNA-polimerase dependente de RNA e DNA. Diferente dos INTR, os INNTR não competem com trifosfatos de nucleosídeos nem necessitam de fosforilação para a sua atividade. É recomendado realizar genotipagem basal antes de se iniciar o tratamento com INNTR, pois, as taxas de resistência primária variam de 2 a 8%. 
[Box saiba mais: Genotipagem é um exame que pesquisa a estrutura genética do vírus  buscando possíveis mutações, que podem nos dizer se o vírus é resistente a algum remédio antes mesmo de usá-lo].
Em monoterapia, pode ocorrrer rapidamente resistência e resultar de uma única mutação. Mutações K103N e Y181C promovem resistência aos INNTR de primeira geração. Outras mutações podem conferir resistência cruzada entre os INNTR (L100I, Y188C, G190A), porém, não se observa nenhuma entre os INNTR e os INTR. Os INNTR, em geral estão associados a níveis variáveisde intolerância gastrintestinal e exantema cutâneo (de baixa freqüência a grave, como na sindrome de Stevens-Johnson). Os INNTR tem seu metabolismo pelo sistema CYP450, levando a inúmeras interações medicamentosas potenciais, dificultando seu uso como componente em uma TARV.
[Box saiba mais: O Citocromo P450 é uma família importante de monooxigenases envolvida no metabolismo de medicamentos. As isoenzimas (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A4) estão entre as que mais contribuem para o metabolismo da maioria dos fármacos. Os medicamentos que exercem atividade sobre a mesma família de enzimas do CYP450, se administrados concomitantemente, podem interagir entre si, e afetar a depuração plasmática (clearance), de um dos fármacos, por isso, deve ser evitado, para que não ocorra a redução de efetividade de um dos medicamentos.]
5.1 Delavirdina
A delavirdina (DLV) tem biodisponibilidade reduzida por antiácidos e bloqueadores H2. Tem meia-vida sérica de cerca de 6 horas. Tem como efeito colateral, em cerca de 38% dos pacientes, o exantema cutâneo, que geralmente, aparece durante as primeiras 1 a 3 semanas de terapia. Há relatos de exantema grave, embora raros, como eritema multiforme e síndrome de Stevens-Johnson. Outros possíveis efeitos colaterais: cefaleia, fadiga, nauseas, diarreia e niveis sericos elevados de aminotransferases. Em estudos com ratos, a delavirdina demonstrou-se teratogênica, por esse motivo deve-se evitar o uso durante a gravidez. Devido ela ser metabolizada pelas enzimas CYP3A e CYP2D6, e inibir CYP3A4 e 2C9, a dilavirdina possui diversas interações medicamentosas potenciais. Os antirretrovirais que alteram ou diminuem os níveis de delavirdina estão descritos no quadro 3, além desses, não é recomendado o uso concomitante com rifabutina. A delavirdina quando coadministrada com indinavir ou saquinavir, prolonga a meia-vida desses inibidores da protease.
Posologia: 400mg, 3x/dia.
5.2 Efavirenz
O efavirenz (EFZ) possui meia-avida longa de 40 a 55 horas, por isso, deve ser administrado uma vez ao dia. Esse fármaco tem sua biodisponibilidade aumentada se ingerido após refeição rica em gordura, por esse motivo, a fim de evitar toxicidade, é recomendado ingerir o efavirenz de estômago vazio. O efavirenz é metabolizado em sua maior parte pelo CYP3A4 e CYP2B6 e o restante eliminado nas fezes, na forma inalterada. Tem como principais efeitos adversos, os que envolvem o SNC: tontura, a sonolência, a insônia, pesadelos e a cefaléia, que costumam diminuir com a continuação da terapia. Foram identificados também sintomas psiquiátricos: depressão, mania e psicose, que indica necessidade de descontinuação do fármaco. Foi relatada também, o exantema cutâneo no inicio da terapia, de intensidade leve a moderada, tende a regredir mesmo se mantiver a medicação (casos raros são intensos ou fatais). Outras reações adversas: tontura, náuseas, vômitos, diarréia, cristalúria, elevação das enzimas hepáticas e dos níveis séricos totais de colesterol em 10 a 20%. 
Devido relato de anormalidades fetais em macacas prenhes que foram expostas ao efavirenz em dose equivalentes à dos humanos, esse fármaco deve ser evitado em mulheres gestantes, principalmente no 1º trimestre de gestação. Além dos fármacos que interagem com o efavirenz descritos no quadro 3, esse antirretroviral pode reduzir os níveis de metadona, e por isso, pacientes em uso concomitante devem ser monitorados a fim de identificar sinais de abstinência de opióides e possível necessidade de aumento da dose de metadona.
Posologia: 600mg/dia (tomar à noite).
5.3 Etravirina
A etravirina (ETR) foi criada a fim de combater cepas de HIV que desenvolveram resistência aos INNTR de primeira geração (nevirapina, efavirenz e delavirdina), devido a mutações (K103N e Y181C), e é recomendado em pacientes previamente tratados, mas que apresentaram resistência a outros INNTR. A biodisponibilidade da etravirina pode aumentar se ingerida com uma refeição, pois, liga-se altamente as proteínas e é metabolizada principalmente pelo fígado. Tem meia-vida de aproximadamente 41 horas. 
Tem como efeitos colaterais: exantema, náuseas e diarréia. O exantema é leve e regride depois de 1 a 2 semanas, mesmo em continuação da terapia (casos raros, o exantema pode ser intenso ou potencialmente fatal). Quanto a alterações laboratoriais: elevações dos níveis séricos de colesterol, triglicerídeos, glicose e transaminase hepática (comum em pacientes coinfecado com HBV e HCV). Além dos fármacos que interagem com o a etravirina descritos no quadro 3, esse antirretroviral pode diminuir as concentrações de itraconazol e de cetoconazol, mas aumentar as de voriconazol. A etravirina não deve ser administrada com outros INNTR, inibidores da protease não potenciados (unboosted), além do atazanavir/ritonavir, fosamprenavir/ritonavir e tipranavir/ritonavir.
Posologia: 200mg, 2x/dia.
5.4 Nevirapina
A biodisponibilidade da nevirapina (NVP) não depende da presença de alimento, e tem meia-vida no soro em torno de 25 a 30 horas. Ela é metabolizada pela isoforma da CYP3A e excretada, principalmente na urina. Quanto aos efeitos adversos, em cerca de 20% dos pacientes (com incidência aumentada em mulheres), ocorre exantema (erupção maculopapular que não acomete as palmas das mãos e plantas dos pés) que inicia nas primeiras 4 a 6 semanas de terapia. É recomendado escalonar gradualmente as doses durante 14 dias, a fim de diminuir a incidência de exantema. Há casos raros de exantema grave e potencialmente fatal (inclusive síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica), e nesses casos deve ser descontinuada. Pode apresentar também hepatotoxicidade sintomática (4%) que pode ser grave, e é mais comum em pacientes com contagens mais altas de células CD4 antes da terapia (> 250 células/mm3 em mulheres e de 400 células/mm3 em homens), em mulheres e em pacientes com coinfecção por HBV ou HCV. Outros efeitos colaterais: febre, náuseas, cefaléia e sonolência. 
Além dos fármacos que interagem com o a nevirapina descritos no quadro 3, esse antirretroviral diminui os níveis de amprenavir, e metadona. A nevirapina é um indutor moderado do metabolismo da CYP3A, assim, fármacos que induzem o sistema da CYP3A, como a rifampicina, a rifabutina e a erva-de-são-joão, podem diminuir os seus níveis, e os inibidores da atividade da CYP3A, como fluconazol, cetoconazol e claritromicina, podem aumentá-los. Como esse antirretroviral pode reduzir os níveis de metadona, os pacientes devem ser monitorados a fim de identificar sinais de abstinência de opióides e possível necessidade de aumento da dose de metadona.
[Box se liga: A nevirapina é acrescentada (3 doses) ao esquema de profilaxia da transmissão vertical do recém-nascido, se a carga viral do HIV (CV-HIV) da mãe estiver maior que 1.000 cópias/mL no último trimestre ou com CV-HIV desconhecida, parturiente que não utilizou ARV durante a gestação, histórico de má adesão, ou com outras infecções sexualmente transmissíveis. A nevirapina faz parte dos agentes recomendados em mulheres grávidas, e não há até o momento, nenhuma evidência de teratogenicidade humana.]
Posologia: 200mg, 2x/dia, iniciar com 200mg 1x/dia por 14 dias (ajustar dose na presença de insuficiência hepática).
5.5 Rilpivirina
O uso da rilpivirina (RPV) é recomendado para pacientes sem tratamento prévio, com um nível de carga viral do HIV ≤ 100.000 copias/mL, e exclusivamente em associação com pelo menos outros dois agentes antirretrovirais. Tem meia-vida de 50 horas, está disponível em uma formulação com entricitabina e tenofovir, e precisa ser administrada com uma refeição. Pode ter sua biodisponibilidade oral reduzida na presença de agentes antiácidos e antagonistas dos receptores H2. Não deve ser administrado com inibidores da bomba de prótons (IBP). Tem relatos de resistência cruzada com outros INNTR, por isso, não é recomendada a associação da rilpivirina com outros INNTR. A rilpivirina é metabolizada principalmente pela CYP3A4, dessa forma, os fármacos que induzem ou inibem a enzimapodem afetar a depuração da rilpivirina, porém, não foram identificadas interações medicamentosas significativas com outros antirretrovirais. Está contra-indiciado o uso concomitante com: carbamazepina, dexametasona, fenobarbital, fenitoina, inibidores da bomba de prótons, rifabutina, rifampicina, rifapentina e erva-de-sao-joao. O seu uso concomitante com metadona pode precipitar abstinencia. 
Tem como efeitos colaterais mais comuns: exantema, depressão, cefaleia, insônia e aumento dos níveis séricos de aminotransferases. A ocorrência de níveis elevados de colesterol e síndrome de redistribuição de gordura, foram relatados. Doses muito altas estão relacionadas a um prolongamento de QTc.
Posologia: 25mg/dia.
6. Inibidores da Protease (IP)
Como dito acima, a protease do HIV é responsável pela clivagem das poliproteínas traduzidas imaturas, produzindo as proteínas estruturais finais do cerne do vírion maduro. Os inibidores da protease (IP) impedem a clivagem pós-tradução da poliproteina Gag-Pol e o processamento das proteínas virais em conformações funcionais, dessa forma, o resultado é a produção de partículas virais imaturas e não infecciosas. Diferente dos INTR, os IP não necessitam de ativação intracelular. Devido ocorrência de alterações genotípicas especificas com esses fármacos, que conferem resistência, é contraindicado seu uso como monoterapia. Em pacientes portadores do HIV-1 resistentes a outros IP, os antirretrovirais que parecem exibir melhor atividade virológica, são o darunavir e o tipranavir. Em geral, os IP estão relacionados a náuseas leves a moderadas, diarréia e dislipidemia. Foi relatada também, uma síndrome de redistribuição e acúmulo de gordura corporal, que leva a obesidade central, aumento de gordura dorsocervical (giba), consumpção periférica e facial, aumento das mamas e aspecto cushingóide (menos comum com o atazanavir). Estudos observaram aumentos concomitantes de triglicerídeos e lipoproteínas de baixa densidade, juntamente com hiperglicemia e resistência a insulina. Assim como o abacavir, o lopinavir/ritonavir e o fosamprenavir/ ritonavir tem sido associados a um risco aumentado de doença cardiovascular em alguns estudos. 
Os IP podem estar relacionados ao prolongamento do intervalo PR ou QT, ou ambos, por isso, deve-se realizar eletrocardiograma basal, e evitar o uso de outros agentes que anormalidades da condução cardíaca. Foi associado a todos os IP, à ocorrência de hepatite induzida por fármacos e hepatotoxicidade grave rara, sendo, a freqüência de eventos hepáticos maior com o tipranavir/ritonavir. Há associação dos IP à ocorrência de perda óssea e osteoporose após uso prolongado. Em pacientes com hemofilia A ou B, os IP tem sido associados a aumento do sangramento espontâneo. Foi descrito um risco aumentado de hemorragia intracraniana em pacientes em uso de tipranavir/ritonavir. Todos os IP são metabolizados pela CYP3A4, tendo o ritonavir o efeito inibitório mais pronunciado, e o saquinavir, o menos pronunciado. 
[Box se liga: As propriedades inibitórias potentes do ritonavir para a CYP3A4 são usadas como vantagem clínica a fim de promover um “reforço” dos níveis de outros IP, quando administrados em associação, atuando como intensificador farmacocinético, mais do que como agente antirretroviral. Esse reforço aumenta a exposição ao fármaco, prolonga a meia-vida, tornando possível reduzir a freqüência de sua administração.]
6.1 Atazanavir 
O atazanavir (ATV) é um IP azapeptídico que pode ser administrado uma vez ao dia. Ele necessita de um meio ácido para sua absorção e exibe solubilidade aquosa dependente do pH, deve ser tomado com as refeições, e é recomendando que não faça uso de agentes redutores de ácido com pelo menos 12 horas de diferença. Está contraindicado o uso concomitante de inibidores da bomba de prótons. O atazanavir é capaz de penetrar nos liquidos cerebrospinal e seminal. Tem meia-vida plasmáticade 6 a 7 horas, aumentando para cerca de 11 horas se coadministrado com ritonavir. Tem como principal via de excreção a biliar. Pacientes com insuficiência hepática grave não devem fazer uso de atazanavir. Esse antirretroviral faz parte dos fármacos recomendados para mulheres grávidas. 
Tem como efeitos colaterais mais comuns: diarréia, náuseas, vômitos, dor abdominal, cefaléia, neuropatia periférica e exantema. Semelhante ao indinavir, pode-se observar a presença de hiperbilirrubinemia indireta com icterícia franca em cerca de 10% dos pacientes, em razão da inibição da enzima de glicuronidação UGT1A1. Foi também relatada, elevação das enzimas hepáticas em pacientes com coinfecção subjacente pelo HBV ou HCV. Foi descrita nefrolitiase associada ao uso de atazanavir, e em administração prolongada, associação com perda cumulativa da função renal. Diferente de outros IP, o atazanavir nao parece estar muito associado à dislipidemia, redistribuição de gordura ou síndrome metabólica. A biodisponibilidade do atazanavir está reduzida quando é associado a um inibidor da bomba de prótons, logo, deve-se evitar. A coadministracao do atazanavir com outros fármacos que inibem a UGT1A1, como o irinotecano, pode aumentar seus niveis. O tenofovir e o efavirenz nao devem ser coadministrados com atazanavir, a menos que seja potencializado com ritonavir.
[Box saiba mais: Os inibidores de protease fazem parte do esquema de resgate de primeira falha virológica (presença de carga viral detectável durante o tratamento com um ARV). Até 2017 a primeira opção no Brasil, era o Lopinavir/ritonavir, porém em julho desse mesmo ano, o Ministério da Saúde emitiu uma nota informativa (Nº 059, de 2017/DIAHV/SVS/MS) recomendando a substituição do Lopinavir/ritonavir pelo Atazanavir/ritonavir ou Darunavir/ritonavir, por apresentarem menos efeitos adversos como dislipidemia e menor risco de doenças cardiovasculares.]
Posologia: 400mg/dia ou 300mg com ritonavir, 100mg/dia (ajustar dose em caso de insuficiência hepática).
6.2 Darunavir
O darunavir (DRV) foi aprovado para seu uso coadministrado com ritonavir. Deve ser tomado com as refeições para melhorar a sua biodisponibilidade, e é metabolizado principalmente pelo figado. Tem como efeitos colaterais: diarreia, nauseas, cefaleia e exantema. Quanto as anormalidades laboratoriais: dislipidemia (porém menos freqüentes que outros IP) e elevações dos níveis de amilase e AST e ALT. Foi relatado em alguns pacientes em uso de darunavir, eventos de hepatotoxicidade, inclusive hepatite grave, sendo o risco maior em indivíduos coinfectados com HBV, HCV ou outra doença hepática crônica. Pode causar reação de hipersensibilidade em indivíduos com alergia as sulfonamidas, devido sua composição com. O darunavir é metabolizado pelo sistema enzimático CYP3A e também o inibe, levado a diversas interações medicamentosas (quadro 3). 
Posologia: Previamente tratados - 600mg, 2x/dia, com ritonavir, 100mg 2x/dia. Sem tratamento prévio – 800mg/dia, com ritonavir, 100mg/dia. 
6.3 Fosamprenavir
O fosamprenavir (FPV) é um pró-farmaco do amprenavir hidrolisado com rapidez por enzimas no epitélio intestinal. Foi substituto do amprenavir, devido seu número reduzido de comprimidos diários necessários. O fosamprenavir é administrado com mais freqüência em associação com ritonavir em pequena dose. O pró-farmaco pode ser ingerido com ou sem alimento, porém, refeições ricas em gorduras diminuem sua absorção. Sua meia-vida plasmática é moderadamente longa, cerca de 7 a 11 horas. O amprenavir é metabolizado no figado e deve ser usado com prudência na presença de insuficiência hepática. 
Tem como efeitos colaterais mais comuns: cefaléia, náuseas, diarréia, parestesias periorais e depressão. Devido em sua composição conter metade sulfa, pode causar exantema em ate 3% dos pacientes, que, quando grave deverá fazer a interrupção do fármaco; além de ser contraindicado em pacientes com história de alergia. A solução oral, que contém propilenoglicol, está contraindicada para crianças pequenas, mulheres grávidas, pacientes com insuficiência renal ou hepática e aqueles em uso demetronidazol ou dissulfiram. O amprenavir e ritonavir (soluções orais) não devem ser coadministradas, pois, mediante o propilenoglicol existente em uma delas e o etanol na outra podem competir pela mesma via metabolica, e posteriormente levar ao acumulo de um deles. A solução oral do amprenavir tambem conte vitamina E logo, deve-se evitar qualquer suplementação dessa vitamina. Quando coadministrado com efavirenz recomenda-se aumentar a dose do amprenavir. 
Posologia: 700 mg, 2x/dia, com ritonavir, 100mg 2x/dia, ou 1.400mg/dia, com ritonavir, 100mg/dia. Ajustar a dose na presença de insuficiência hepática.
6.4 Indinavir
 	O indinavir (IDV) necessita de ambiente ácido para sua solubilidade máxima, logo, deve ser consumido com o estômago vazio ou com uma pequena refeição pobre em gordura e proteína para absorção máxima do fármaco (60 a 65%). Tem meia-vida sérica de 1,5 a 2 horas e sua excreção é principalmente fecal. Tem como efeitos colaterais mais comuns: hiperbilirrubinemia indireta e nefrolitíase, devido à cristalização do fármaco na urina, por isso, é importante o consumo diário de pelo menos 1.500 mL de água. Foi também relatada a ocorrência de trombocitopenia, elevações dos níveis séricos de AST e ALT, náuseas, diarréia, insônia, garganta seca, ressecamento da pele e resistência a insulina (mais comum com o indinavir do que com os outros IP). Casos raros de anemia hemolítica aguda foram relatados. Como o indinavir é um inibidor da CYP3A4, diversas interações medicamentosas complexas podem ocorrer (quadro 3). Quando potencializado com ritonavir, há a possibilidade de administração de duas doses ao dia em lugar de três, porém, há o potencial de aumento da nefrolitiase com essa associação, em comparação com o indinavir isolado, por isso é recomendado o alto consumo de líquido.
Posologia: 800 mg, 3x/dia, ou 800 mg, 2x/dia, com ritonavir, 100-200 mg, 2x/dia. Ajustar a dose na presença de insuficiência hepática.
6.5 Lopinavir
O lopinavir (LPV), atualmente somente é formulado juntamente com o ritonavir, pois, o seundo aumenta a exposição do primeiro. Essa associação lopiavir/ritonavir, além de bem tolerada, melhora a adesão do paciente ao tratamento, devido a redução do numero de comprimidos. Tem meia-vida curta de 5 a 6 horas e é extensamente metabolizado pela CYP3A, que e inibida pelo ritonavir. O lopinavir/ritonavir é um dos agentes antirretrovirais recomendados para uso em mulheres grávidas. 
Tem como efeitos colaterais mais comuns: diarréia, dor abdominal, náuseas, vômitos e astenia. O lopinavir potencializado com ritonavir pode ser mais associado a eventos adversos gastrintestinais do que outros IP. É comum elevações nos níveis séricos de colesterol e triglicerídeos, e seu uso prolongado está associado a uma perda cumulativa da função renal, além de fator de risco independente para fraturas ósseas em alguns estudos. Suas interações medicamentosas estão descritas no quadro 3. É recomendado o aumento da dose de lopinavir/ ritonavir, quando é coadministrado com efavirenz ou nevirapina. O uso concomitante de lopinavir/ ritonavir e rifampicina está contraindicado, mediante risco aumentado de hepatotoxicidade. Devido a solução oral de lopinavir/ ritonavir conter álcool, a administração concomitante de dissulfiram e metronidazol esta contraindicada.
Posologia: Previamente tratados: 400 mg/100 mg, 2 ×/dia. Sem experiência em tratamento: 800 mg/200 mg/dia. Pode ser necessário um ajuste da dose na presenca de insuficiencia hepatica.
6.6 Nelfinavir
O nelfinavir (NFV) é melhor absorvido quando ingerido com alimento, é metabolizado pela CYP3A e excretado principalmente nas fezes. Tem meia-vida plasmática de 3,5 a 5 horas. Seus efeitos colaterais mais comuns são: diarréia e flatulência. Essa diarreia pode melhorar com medicamentos antidiarreicos, porém, pode limitar a dose do fármaco. O nelfinavir é inibidor do sistema CYP3A, o que pode levar a diversas interações medicamentosas (quadro 3). Quando coadministrado com rifabutina, é recomendado o aumento da dose de nelfinavir, enquanto deve diminuir a dose de saquinavir se em uso concomitante com nelfinavir. 
Posologia: 750mg, 3x/dia ou 1.250 mg, 2x/dia.
6.7 Ritonavir
O biodisponibilidade do ritonavir (RTV) aumenta com a ingestão de alimentos. Tem meia-vida sérica de 3 a 5 horas, é metabolizado por meio das isoformas de CYP3A e CYP2D6, e a excretado fezes. Seu uso em indivíduos com função hepática comprometida deve ser com prudência, e esse fármaco é um dos recomendados em mulheres grávidas. Tem como efeitos adversos (principalmente quando administrado em dose integral): distúrbios gastrintestinais, parestesias (periorais ou periféricas), elevação dos níveis séricos de AST e ALT, alteração do paladar, cefaléia e elevação de creatina-cinase. Em geral, ocorrem náuseas, vômitos, diarréia ou dor abdominal durante o início da terapia, porém, esses efeitos tendem a diminuir com o passar do tempo, ou se o fármaco for ingerido nas refeições. É recomendado, escalonar as doses durante 1 a 2 semanas para diminuir os efeitos colaterais. O ritonavir é um potente inibidor da CYP3A4, o que leva a interações medicamentosas potenciais, porém, essa característica tem sido utilizada como vantagem quando o ritonavir é administrado em baixas doses, em associação a qualquer um dos IP, pois, o ritonavir eleva os viveis sanguíneos dos IP, possibilitando uma dose mais baixa ou menos freqüente, com maior tolerabilidade e eficácia contra vírus resistentes. Os níveis de digoxina e teofilina devem ser monitorados, se coadministradas com ritonavir, devido a um provável aumento de suas concentrações. O uso concomitante de saquinavir e ritonavir esta contraindicado, devido a um risco aumentado de prolongamento do QT (com torsades de pointes) e prolongamento do intervalo PR.
Posologia: 100mg 2x/dia ou 100mg/dia (utilizado somente como reforço farmacológico associado a outros IP).
6.8 Saquinavir
 A sua formulação original era em cápsula de gel duro e pouco biodisponível, porém sua reformulação em dose única diária em associação com ritonavir, e em baixa dose, melhorou sua eficácia e diminuiu os efeitos adversos gastrintestinais. O saquinavir (SQV) deve ser ingerido dentro de 2 horas após refeição gordurosa para melhor absorção do fármaco. Tem meia-vida sérica de aproximadamente 2 horas e excreção principalmente nas fezes. Tem como efeitos colaterais relatados: desconforto gastrintestinal (náuseas, diarréia, desconforto abdominal e dispepsia) e rinite. Quando administrado em associação com ritonavir, há menos dislipidemia ou toxicidade gastrintestinal do que com alguns dos outros esquemas reforçados com IP, porém, o uso concomitante de saquinavir e ritonavir pode conferir um risco aumentado de prolongamento do QT (com torsades de pointes) e do intervalo PR. 
O saquinavir sofre extenso metabolismo pela CYP3A4 e atua como inibidor e substrato da CYP3A4, dessa forma, existem diversas interações medicamentosas (quadro 3). Quando administrado com nelfinavir, é recomendada a diminuição da dose de saquinavir. Quando coadministrado com omeprazol pode elevar os niveis de saquinavir, por isso, deve haver rigorosa monitoração quanto a ocorrência de toxicidade. Os niveis de digoxina podem aumentar se ela for coadministrada com saquinavir , por isso, devem ser monitorados. A função hepática deve ser monitoradas se o saquinavir for coadministrado com delavirdina ou rifampicina.
Posologia: 1.000mg, 2x/dia, com ritonavir, 100mg, 2x/dia.
6.9 Tipranavir
O tipranavir (TPV) é um IP mais recente e está indicado em pacientes previamente tratados e com resistência a outros IP. É usado em associação com ritonavir para obter níveis séricos efetivos. Apesar de sua biodisponibilidade pequena, essa pode aumentar, quando o fármaco é ingerido com uma refeição rica em gordura. O tipranavir e metabolizado pelo fígado e é contraindicado para pacientes com insuficiência hepática. Em sua composição possui sulfonamida, por isso, não deve ser administrado a pacientes com alergia conhecida as sulfonamidas. Tem comoefeitos colaterais mais comuns: diarréia, náuseas, vômitos e dor abdominal. Mais comum em mulheres, pode ocorrer exantema urticariforme ou maculopapular, e pode ser acompanhada de sintomas sistêmicos ou descamação. 
A ocorrência de hepatotoxicidade, inclusive descompensacao hepatica potencialmente fatal, parece ser mais comum com o tipranavir, que com outros IP, principalmente em pacientes com infecção crônica por HBV ou HCV. Dessa forma, o tipranavir deve ser interrompido em pacientes que apresentam niveis séricos elevados de AST e ALT (mais de 10 vezes o limite superior da normalidade ou mais de cinco vezes o normal), em associação a níveis elevados de bilirrubina. Em pacientes com traumatismo cranioencefalico ou diátese hemorrágica, deve ser evitado o uso de tipranavir/ritonavir, devido ao risco aumentado de hemorragia intracraniana. Outros efeitos colaterais potenciais incluem: depressão, elevação de amilase e contagem diminuída de leucocitos. O tipranavir inibe e induz o sistema CYP3A4, porém, quamdo em associação com ritonavir, seu efeito final consiste em inibição. A associacao tipranavir/ritonavir pode diminuir os níveis séricos de ácido valpróico e omeprazol. Pode ocorrer elevação dos níveis de lovastatina, sinvastatina, atorvastatina e rosuvastatina, aumentando o risco de rabdomiolise e miopatia.
Posologia: 500 mg, 2x/dia, com ritonavir, 200 mg, 2x/dia. Evitar o uso na presença de insuficiência hepática.
7. Inibidores de fusão e entrada
A entrada do HIV-1 nas células hospedeiras é complexo, e cada etapa possui um possível alvo para inibição.
7.1 Enfuvirtida
A enfuvirtida (T-20) é um peptídeo sintético, inibidor da fusão, que bloqueia a entrada do HIV na célula. Ele liga-se à subunidade gp41, impedindo as alterações de conformação necessárias à fusão das membranas viral e celular. É ofertado em associação com outros agentes antirretrovirais em pacientes que já receberam tratamento, e pode ser administrado por injeção subcutânea, além de ser único agente antirretroviral parenteral. Seu metabolismo não tem participação do sistema CYP450, e parece envolver hidrolise proteolítica. Tem meia-vida de 3,8 horas. Mutações na gp41 podem oferecer resistência à enfuvirtida. Tem como efeitos colaterais mais comuns associados ao local de injeção, incluindo nódulos eritematosos dolorosos. Demais efeitos colaterais: insônia, cefaléia, tontura e náuseas. A principal anormalidade laboratorial observada é a eosinofilia. Quanto à interação medicamentosa, não há nenhuma que necessite de alteração da dose de fármacos antirretrovirais ou outros fármacos administrados concomitantemente.
Posologia: 90mg por via subcutânea, 2x/dia.
7.2 Maraviroque
O maraviroque (MVQ) esta indicado em associação com outros antirretrovirais, em pacientes adultos já tratados, infectados apenas pelo HIV-1 trópico para CCR5 detectável, que demonstraram resistência a outros agentes antirretrovirais. O maraviroque liga-se seletivamente à proteína CCR5 do hospedeiro, por isso, antes de iniciar o tratamento, deve-se realizar teste de alta sensibilidade para identificar o tropismo para o receptor. Tem absorção rápida, porém variável, de 1 a 4 horas apos a ingestão do fármaco. A maior parte dele (≥ 75%) é excretada nas fezes, e cerca de 20% na urina. É contraindicado para pacientes com comprometimento renal grave ou terminal, que estão fazendo uso concomitante de inibidores ou indutores da CYP3A, e deve ter precaução na administração em pacientes com comprometimento hepático preexistente, e coinfectados pelo HBV ou HCV. A resistência ao maraviroque está relacionada a mutações ma gp120. Parece não ter resistência cruzada com fármacos de qualquer outra classe, incluindo a enfuvirtida, porém, a emergência de virus CXCR4 parece constituir uma causa mais comum de fracasso virológico do que o surgimento de mutações de resistência. O maraviroque é um substrato da CYP3A4, por isso exige um ajuste da dose na presença de fármacos que interagem com essas enzimas. A sua dose precisa ser diminuída se o fármaco for coadministrado com inibidores potentes da CYP3A (delavirdina, cetoconazol, itraconazol, claritromicina ou qualquer inibidor da protease diferente do tipranavir), e aumentada quando coadministrado com indutores da CYP3A (efavirenz, etravirina, rifampicina, carbamazepina, fenitoina ou erva-de-sao-joao). 
Tem como efeitos colaterais: tosse, infecções das vias respiratórias altas, dor muscular e articular, diarréia, distúrbio do sono e elevações dos níveis séricos de aminotransferases. Há relato de ocorrência de hepatotoxicidade, que pode ser precedida de reação alérgica sistêmica (exantema pruriginoso, eosinofilia ou nivel elevado de IgE) e deve ser interrompido se presença desses sinais. Foi relatada ocorrência de isquemia e infarto do miocárdio em pacientes em uso de maraviroque, por isso, deve-se ter precaução no uso em pacientes com risco cardiovascular aumentado. Mesmo com a preocupação de que o bloqueio do receptor CCR5 de quimiocinas possa resultar em diminuição da vigilância imune do paciente e possa provocar aumento subseqüente do risco de neoplasia maligna (linfoma) ou infecção, até o momento, não houve nenhuma evidencia de risco aumentado para essas afecções em pacientes tratados com maraviroque.
Posologia: 150 mg 2x/dia (com qualquer IP, exceto tipranavir/ritonavir com ou sem etravirina ou Efavirenz) ou 300 mg 12/12 h (com tipranavir/ritonavir ou Nevirapina ou raltegravir) ou 600 mg 12/12 h (com efavirenz ou etravirina, sem IP).
8. Inibidores da integrase de transferência de filamento (IINTF)
Os IINTF ligam-se à integrase, a enzima viral essencial para a replicação do HIV-1 e do HIV-2. Por meio dessa ligação, esses fármacos inibem a integração do DNA do HIV nos cromossomos da célula hospedeira. Esses agentes tendem a ser bem tolerados, e tem como efeitos colaterais mais comuns a cefaléia e efeitos gastrintestinais. Outros efeitos no sistema nervoso (incluindo neuropsiquiatricos) relatados de forma frequente, mas, são mais leves e menos presentes do que aqueles observados com o efavirenz. Em comparação com o os inibidores de protease e efavirenz, os IINTF tem achados mais favoráveis sobre o metabolismo dos lipídeos, com achados mais variáveis para o elvitegravir do que para o raltegravir e dolutegravir, devido a coadministração com o agente de reforço cobicistate. Eventos raros e graves incluem reações de hipersensibilidade sistêmicas e rabdomiolise. 
8.1 Dolutegravir
 	O dolutegravir (DTG) pode ser ingerido com ou sem alimentos, devendo ser tomado 2 horas antes ou 6 horas após o uso de antiácidos contendo cátions ou laxativos, sucralfato, suplementos de ferro orais, suplementos de cálcio orais ou medicamentos tamponados. Tem meia-vida de aproximadamente 14 horas. O dolutegravir é metabolizado principalmente por meio da enzima UGT1A1, com alguma contribuição da CYP3A, e pode promover interações medicamentosas (quadro 3). A coadministração com fenitoina, fenobarbital, carbamazepina e erva-de-são-joão deve ser evitada. O dolutegravir aumenta as concentrações plasmáticas de dofetilida e metformina, pois, inibe o transportador renal de cátions orgânicos OCT2, importante na eliminação desses fármacos. Dessa forma, a coadministração com dofetilida está contraindicada, e deverá ser feita a monitoração rigorosa e ajuste da dose, na coadministração com metformina. Há evidências que sugerem que o dolutegravir mantém a sua atividade contra alguns vírus que apresentam-se resistentes ao raltegravir e ao elvitegravir. 
Tem como reações adversas mais comuns a insônia e cefaléia (recomenda-se utilizá-lo pela manhã). Foram descritas reações de hipersensibilidade (exantema), achados constitucionais e, disfunção orgânica, incluindo lesão hepática, que podem ser potencialmente fatais, por isso, o fármaco deve ser interrompido imediatamente se essas reações. Outros efeitos colaterais relatados foram: a elevação de AST e ALT e síndrome de redistribuição da gordura. 
Posologia: 50mg/dia.
8.2 Elvitegravir
O uso do elvitegravir (EVG) exige potencializadorcom fármaco adicional, como cobicistate (intensificador farmacocinético que inibe a CYP3A4, e certas proteinas de transporte intestinais) ou ritonavir, por isso, ele está disponível apenas associado com cobicistate, ou tenofovir. Ele deve ser ingerido com alimentos. O cobicistate pode inibir a secreção tubular renal de creatinina, causando elevações do nível sérico de creatinina que podem não ser clinicamente significativas, e quando em formulação com tenofovir, pode ser difícil diferenciar o efeito do cobicistate na nefrotoxicidade. A recomendação que, a associação de dose fixa: elvitegravir/cobicistate/tenofovir/entricitabina, não deva ser iniciada em pacientes com clearance de creatinina < 70 mL/min, e deve ser interrompida naqueles com clearance de creatinina de < 50 mL/min. A interrupção também deve ser considerada se o nível sérico de creatinina aumentar em 0,4 mg/dL ou mais.
Posologia: 150mg/dia. Disponível apenas em formulação de associação com cobicistate, tenofovir e entricitabina.
8.3 Raltegravir
 A biodisponibilidade do raltegravir (RAL), um análogo da pirimidinona, não parece depender da presença de alimento. O fármaco não interage com o sistema do citocromo P450, porem é metabolizado por glicuronidação, pela UGT1A1, assim, os indutores ou inibidores da UGT1A1 podem modificar os níveis séricos de raltegravir, como no uso concomitante de rifampicina, que diminui substancialmente as concentrações desse antirretroviral, devendo portanto, aumentar a dose desse. Os antiácidos devem ser utilizados com cautela e tomados separados do raltegravir com diferença de pelo menos 4 horas. Os comprimidos mastigáveis podem conter fenilalanina, que pode ser prejudicial para pacientes com fenilcetonuria. Não é esperada que a ocorrência de mutações da integrase possa afetar a sensibilidade a outras classes de agentes antirretrovirais. Tem como efeitos colaterais: insônia, cefaléia, tontura, diarréia, náusea, fadiga e dores musculares. Podem surgir elevações da amilase pancreática, dos níveis de AST e ALT e da creatina-cinase (com rabdomiólise). Foram descritas possíveis reações cutâneas graves, incluindo síndrome de Stevens-Johnson, reação de hipersensibilidade e necrólise epidérmica tóxica.
Posologia: 400mg, 2x/dia. Aumentar a dose para 800mg, 2x/dia, quando administrado com rifampicina. 
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9. Referências
BRASIL. Ministério da Saúde. Manual técnico para o diagnóstico da infecção pelo HIV em adultos e crianças. Brasília: Ministério da Saúde, 2018. 
______. Ministério da Saúde. Protocolo clínico e diretrizes terapêuticas para manejo da infecção pelo HIV em adultos. Brasília: Ministério da Saúde, 2018. 
______. Ministério da Saúde. Protocolo clínico e diretrizes terapêuticas para manejo da infecção pelo HIV em crianças e adolescentes. Brasília: Ministério da Saúde, 2018. 
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