Aula_Sistema_de_Liberao_Modificada_de_Frmacos (1)

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Universidade Federal do Rio Grande do Norte
Prof. Dr. Ádley Antonini Neves de Lima
TECNOLOGIA FARMACÊUTICA
Centro de Ciências da Saúde CCS Departamento de Farmácia DFAR
Sistemas de Liberação 
Modificada de Fármacos
Introdução
Liberação modificada
As Formas Farmacêuticas de Liberação Modificada são sistemas
especialmente desenvolvidos para possibilitar um melhor
aproveitamento do fármaco pelo organismo. Permitem:
 Otimização da distribuição do fármaco pelo organismo;
 Evitam flutuações indesejáveis na concentração;
 Melhor biodisponibilidade;
 Alteração de perfil farmacocinético (velocidade de liberação,
local e duração da ação, redução de efeitos colaterais).
Conceitos
Liberação imediata x Liberação modificada
 Liberação Imediata: formulações nas quais a liberação do
fármaco ocorre imediatamente após a administração, não
havendo, portanto, qualquer controle da liberação. São
formulações convencionais.
 Liberação Modificada: são formulações capazes de modular a
liberação do fármaco que veiculam, que pode ser:
1. Liberação retardada: a liberação do fármaco ocorre em algum
momento, após decorrido certo período de tempo da
administração;
2. Liberação prolongada: a liberação do fármaco se mantém por
um período de tempo mais prolongado após a administração,
reduzindo, assim, a freqüência de administração.
Introdução
Liberação modificada
Desenvolvimento de Novos fármacos: ↑ Custo
 Crescente interesse pela pesquisa em novos sistemas capazes
de veicular mais eficientemente fármacos já consagrados na
terapêutica.
Introdução
Formas Farmacêuticas Convencionais
 Administração repetidamente (esquecimento, adaptação de
dose, não adesão).
 Não mantém os níveis sanguíneos dentro da janela terapêutica
por tempo prolongado.
 Aumento da dose inicial pode atingir a dose tóxica.
Introdução
Formas Farmacêuticas de Liberação Modificada
 Ação sustentada do fármaco em um ritmo pré-determinado
através da manutenção de um nível sanguíneo relativamente
constante e efetivo no organismo.
 Minimização de efeitos indesejados.
 Colocação espacial.
Introdução
Comprimidos e Revestimentos
Liberação Modificada:
C
o
n
c
e
n
tr
a
ç
ã
o
 d
e
 f
á
rm
a
c
o
 n
o
 p
la
s
m
a
 [
 
]
tempo
CMT
CME
Medicamento
convencional
Sistema de Liberação
Controlada de Fármaco
Introdução
Sistema de Liberação Modificada
Vantagens:
• Manutenção dos níveis sanguíneos do fármaco
(fármacos com tempo de meia-vida curto);
• Redução dos efeitos colaterais sistêmicos e toxicidade
(evita picos sanguíneos do fármaco na corrente sanguínea);
• Melhora adesão do paciente ao tratamento
(fármacos de meia-vida curta: administrar várias doses ao longo do dia→
Simplifica o esquema posológico).
Desvantagens:
• Produção - processos e equipamentos mais caros → Custo inicial maior;
• Menor flexibilidade para ajustes individuais da dose;
• Impossibilidade da interrupção imediata da ação terapêutica.
Sistemas de Liberação Modificada
 Versatilidade
Núcleo de fármaco revestido
Pellets de omeprazol
revestidos
Comprimidos e Revestimentos
http://www.accompacting.com/html/caleva/spheronizers.html
http://www.accompacting.com/html/caleva/spheronizers.html
Sistemas de Liberação Modificada
 Versatilidade
Comprimidos e Revestimentos
Microgrânulos ou pellets: Sistemas baseados no revestimento de partículas
ou grânulos que permitem uma dissolução controlada do fármaco. Forma
farmacêutica pode ser comprimido ou cápsula.
http://www.pharmaceutical-technology.com/contractors/drug_delivery/eurand/eurand1.html
http://www.pharmaceutical-technology.com/contractors/drug_delivery/eurand/eurand1.html
Sistemas de Liberação Modificada
Sistema
[FÁRMACO] FÁRMACO
Sistema de
Absorção
Área
Alvo
Liberação
Eliminação/
metabolismo
Eliminação Metabolismo
KL Ka Ke
absorção
EFEITO 
FARMACOLÓGICO
 MEDICAMENTOS Liberação imediata
 KL>>>Ka
SISTEMAS DE LIBERAÇÃO MODIFICADA
 KL<<<Ka
FÁRMACOS : 
 ALTA/BAIXA SOLUBILIDADE
 ALTA/BAIXA PERMEABILIDADE
 ALTA/BAIXA Ke
Sistemas de Liberação Modificada
 ESTRUTURAÇÃO DE FORMAS DE LIBERAÇÃO MODIFICADA 
 SISTEMAS RESERVATÓRIOS (Barreira)
 Fármaco encapsulado (barreira)
 Polímeros
 Lipídios
SISTEMAS MATRICIAIS
 Fármaco disperso em uma matriz
 utilizam matrizes do tipo hidrofílicas 
(derivados da celulose), lipofílicas (ceras) 
ou plásticas (PVC, PEG). 
Sistemas de Liberação Modificada
Matriz 
Camada de difusão Camada de esgotamento
Meio de LiberaçãoA B C
concentração de fármaco
CA >>>CB>>CC=Cs
Fa Fb Fc F liberado no meio
Sistemas de Liberação Modificada
 SISTEMAS MATRICIAIS
Velocidade de dissolução e de difusão 
do fármaco na matriz
dC/dt = D A (Cs –C)
h
EQUAÇÃO DE Noyes-Whitney
concentração de fármaco
CA >>>CB>>CC=Cs
dC/dt  velocidade de dissolução das partículas
D  Coeficiente de difusão do fármaco no meio 
A  Área de superfície efetiva das partículas
h Espessura da camada difusional
(Cs - C) gradiente de concentração
Tamanho de partículas grau de cristalinidade
Distância
Solubilidade
Viscosidade do meio/poros na matriz
Barreira semi-permeável
Difusão após intumescimento
Erosão/desestruturação 
da barreira
Ruptura da barreira
Sistemas de Liberação Modificada
 SISTEMAS RESERVATÓRIO
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 Comprimidos matriciais
Fármaco
dissolvido
Fármaco
sólido
Matriz polimérica
SISTEMA MATRICIAL
Sistemas de Liberação Modificada
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 Comprimidos matriciais
Sistemas de Liberação Modificada
18
 Comprimidos matriciais
Matriz polimérica
Erodível intacta
Fármaco
DISSOLUÇÃO DEGRADAÇÃO
Sistemas de Liberação Modificada
 Comprimidos matriciais
Sistemas de Liberação Modificada
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 Comprimidos multicamadas
Sistemas de Liberação Modificada
É uma bomba osmótica oral, revestida por um núcleo comprimido e um
revestimento semipermeável com um orifício de 0,4 mm de diâmetro para
a saída do fármaco.
A velocidade de liberação pode ser controlada
mudando-se a área superficial, a espessura ou a
natureza da membrana e/ou mudando-se o diâmetro
do orifício de liberação.
Sistemas Osmóticos (Sistemas Oros)
Sistemas de Liberação Modificada
Adesivos Transdérmicos
São sistemas destinados à aplicação tópica nos
quais o fármaco, incluído numa matriz tem sua
liberação controlada por uma membrana de natureza
polimérica e microporosa (copolímero de etileno-
acetato de vinila, nitrato de celulose, acetato de
celulose, etc).
Sistemas de Liberação Modificada
1
2
3
4
5
1
2
3
4
5
Elementos de um Sistema Transdérmico
• (1) Membrana exterior (fibras celulósicas de poliéster, filmes de polietileno);
• (2) Reservatório do fármaco (matriz, suspensão, microcélulas);
• (3) Dispositivo de controle (microporosa, macroporosa, semipermeável);
• (4) Adesivo de pressão (borracha de grau médico, silicones de grau médico); 
• (5) Película descartável (silicones, filmes)
Sistemas de Liberação Modificada
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 Estrutura e composição
Sistemas de Liberação Modificada
Sistemas Transdérmicos
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 Estudo da permeação cutânea de fármacos
 Penetração de fármacos na pele 
 Respostas
o Fluxo do fármaco e coeficiente de difusão
o Via e grau de penetração
o Etapas limitantes e veículo ideal
o agentes promotores de permeação
 Métodos
o In vitro
• Pele dissecada
• Membranas artificiais
o In vivo
• Animais
Sistemas de Liberação Modificada
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 Dispositivos de estudo da permeação cutâneas de fármacos
R
e
c
e
p
to
r
Dispositivo de 
agitação
Membrana
D
o
a
d
o
r
Membrana
Doador
Receptor
Dispositivo de 
agitação
Sistemas de Liberação Modificada
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 Penetração de fármacos na pele 
ABSORÇÃO
FármacoFármaco[ Veículo-Fármaco ]
veias 
subcutâneas
 Difusão de fármacos através de barreiras
dtS
dM
J
.

1ª Lei de Fick
J = Fluxo
M = Quantidade de matéria
S = Barreira de determinada superfície
t= unidade de tempo
D = Coeficiente de difusão do fármaco
C1 = concentração no compartimento doador
C2 = concentração no compartimentoreceptor
h = espessura da membrana (barreira biológica)
dC/dx = gradiente de concentração







dx
dC
DJ
h
CCD
J
)( 21

Sistemas de Liberação Modificada
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 Penetração de fármacos na pele 
ABSORÇÃO
FármacoFármaco[ Veículo-Fármaco ]
veias 
subcutâneas
 Difusão de fármacos através de barreiras
 2ª Lei de Fick
J = Fluxo
D = Coeficiente de difusão do fármaco
S = área de aplicação
K= Coeficiente de partição o/a
Cd = gradiente de concentração
h = espessura da membrana (barreira biológica)
P = permeabilidade
h
DSKCd
J 
h
DK
P 
Sistemas de Liberação Modificada
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Sistema de liberação ocular (OCUSERT®)
Sistemas de Liberação Modificada
Sistemas Oculares
IMPLANTE SURODEX 
Oculex Pharmaceuticals, Inc., Sunnyvale, CA) 
Sistemas de Liberação Modificada
Sistemas Oculares
 Quimicamente inertes;
 Não-carcinogênicos;
 Hipoalergênicos;
 Mecanicamente estáveis;
 Não causar resposta inflamatória.
Sistemas de Liberação Modificada
Sistemas de Bombas Implantáveis
Dispositivos intra-uterinos
A duração dos DIU variam de 18 meses (PROGESTASERT®) a 10
anos (DIU Ci) em geral tem duração de utilização de 5 anos.
Anéis vaginais
Contraceptivo de copolímeros de etileno-acetato de vinila
contendo progesterona e estrogenos.
Coloca-se por 3 semanas e retira-se durante a 4ª semana.
Sistemas de Liberação Modificada
Sistemas de Bombas Implantáveis
Sistemas de Liberação Modificada
Implantes Subcutâneos
São sistemas nos quais o fármaco é depositado no tecido subcutâneo
por intermédio de uma pequena cirurgia, formando-se um depósito. A
matriz pode ser de silicone ou, ainda, de polímeros biodegradáveis. Estes
sistemas atuam por longos períodos de tempo.
Sistemas de Liberação Modificada
Implantes Subcutâneos
Sistemas de Liberação Modificada
Lipossomas
São pequenas vesículas de formato esférico, constituídas por duplas
camadas de moléculas de fosfolipídeos, de grande potencial para a
veiculação de fármacos, pois são capazes de veicular o fármaco até o
local desejado, maximizando a ação terapêutica e minimizando a
toxicidade.