GENÉTICA - Doenças monogênicas - Doenças do metabolismo

Prévia do material em texto

Ana Laura Octávio - TXXII 
 
 
DOENÇAS MONOGÊNICAS – GENÉTICA DO METABOLISMO 
 
METABOLISMO CELULAR 
- Conjunto de reações químicas ou transformações que certas substâncias sofrem nas 
células permitindo a manutenção de suas funções vitais. 
Essas substâncias podem ser: lipídeos, aminoácidos, nucleotídeos, hormônios etc. 
- Enzimas estão envolvidas; responsáveis por clivar substratos (modelo chave-
fechadura). 
- Mutação no gene causa uma mudança na enzima: defeito enzimático. 
Consequências: acúmulo de substrato ou ausência/diminuição de produtos ou rota 
alternativa. 
 
GENÉTICA BIOQUÍMICA 
- Distúrbios monogênicos (recessivos; autossômico ou ligado ao X). 
- Mais de 500 doenças conhecidas, geralmente associadas a danos neurológicos. 
- Classificados como Erro Inato do Metabolismo, Distúrbios bioquímicos ou metabólicos. 
- São distúrbios de natureza genética que, geralmente, correspondem a um defeito 
enzimático capaz de acarretar a interrupção de uma via metabólica. 
- Ocasionam, portanto, alguma falha de síntese, degradação, armazenamento ou 
transporte de moléculas no organismo. 
 
 
ERROS INATOS DO METABOLISMO 
Problemas decorrentes de: 
 
AUSÊNCIA DO PRODUTO FINAL 
I) Albinismo Oculocutâneo Tipo I 
- Frequência: 1/20.000. 
- Herança autossômica recessiva. 
- Melanina: substância que protege a pele das radiações solares, e dá pigmentação do 
cabelo e da íris. 
- Falta de tirosinase no melanócito: bloqueia a produção da melanina. 
- Características: 
• Pele branco-leitosa/ eritemas por exposição solar. 
• Cabelo branco amarelado. 
• Olhos com ausência de pigmento na retina (íris azul-acinzentada). 
• Fotofobia. 
• Astigmatismo (diminuição da acuidade visual). 
• Suscetibilidade ao câncer de pele. 
 
 
Ana Laura Octávio - TXXII 
 
 
 
 
EXCESSO DO PRODUTO FINAL 
II) Síndrome de Lesch – Nyhan 
- Incidência: 1/300.000. 
- Herança recessiva ligada ao X. 
- Não ocorre o controle retro inibitório na via de síntese do ácido úrico. 
- Bases purínicas podem ser transformadas em ácido úrico ou nucleotídeos. Quando 
acontece o excesso dessas bases, uma enzima as transforma em novos nucleotídeos. Em 
algumas doenças essa enzima tem uma mutação e não faz via de salvação, aumentando 
a quantidade ácido úrico (toxico). 
- Características: 
• Início das manifestações a partir do 3º mês de vida. 
• Atraso no desenvolvimento, vomito e hipotonia. 
• A partir dos 2 anos: alterações comportamentais. 
• Comportamento agressivo e auto (destrutivo compulsivo: extração dos dentes e 
imobilização dos braços). 
• Afeta neurônios (desenvolvimento comportamental). 
• Perda do controle motor. 
• Dores articulares. 
 
- Tratamento: alopurinol (reduz os níveis de ácido úrico e os sintomas decorrentes do 
seu excesso). NENHUMA DROGA É CAPAZ DE REDUZIR OS EFEITOS NOS SNC! 
 
 
ACÚMULO DE SUBSTRATO 
Podem ser: 
- O próprio substrato acumulado é prejudicial. 
- Com o acúmulo do percursor ocorre vias metabólicas alternativas, com superprodução 
de metabólicos tóxicos. 
III) Galactosemia 
- Incidência: 1/40.000. 
- Herança autossômica recessiva. 
- Síntese de lactose. 
- Mutação da enzima galactosidase ou galactose IP uridiltransferase. 
Ana Laura Octávio - TXXII 
 
 
- Acúmulo de galactose no sangue, rins, fígado e cérebro. 
- Características: 
• Normalidade aparente ao nascimento. 
• 2ª semana: icterícia (pele amarelada), vômitos, diarreia, desnutrição e atraso no 
desenvolvimento. 
• Se não houver tratamento pode causar: 
Cirrose. 
Hepatoesplenomegalia (aumento no tamanho do fígado e baço). 
Galactosúria (presença de galactose na urina). 
Deficiência mental. 
Catarata. 
 
- Tratamento: substituição permanente do leite na dieta por produtos que não 
contenham galactose a lactose. 
 
IV) Alcaptonúria 
- Herança autossômica recessiva. 
 - Síntese de fenilalanina. 
- Deficiência da enzima oxidase do ácido homogentísico. 
- Acúmulo de ácido homogentísico nos fluidos e nos tecidos (urina escura e alcalina). 
- Sintomas resultantes do acúmulo de ácido homogentísico no tecido conjuntivo (pele e 
articulações). 
- Características: 
• Endurecimento e coloração 
marrom (alaranjada nos tecidos 
cartilaginosos). 
• Depósitos escuros nas escleras 
oculares. 
• Escurecimento da urina em 
contato com o ar. 
• Atrite aguda e invalidez (50 – 70 
anos). 
 
 
 
 
- Tratamento: dieta com restrição de alimentos em fenilalanina e tirosina. 
 
V) Fenilcetonúria 
- Incidência: 1/2.900. 
- Distúrbio autossômico recessivo. 
- Mutações no gene codificador do PAH (fenilalanina hidroxilase). 
- Localização cromossômica: 12q,23,2 
- Incapacidade metabolizar fenilalanina. 
- Aumento de fenilalanina nos líquidos corporais. 
Ana Laura Octávio - TXXII 
 
 
- Prejuízo no desenvolvimento do cérebro. 
- Características: 
• Crianças normais ao nascimento. 
• Progressivamente tornam-se deficientes. 
• Hiperatividade, irritabilidade e convulsão. 
• Algumas são violentas (distúrbio comportamental em nível psicótico). 
• Incapacidade motora. 
• Microcefalia. 
• Odor de mofo (excreção urinaria de fenilcetonúria). 
• Acarreta deficiência na produção de tirosina com redução na formação da 
melanina (pele, cabelo e olhos claros). 
 
- Tratamento: reduzir o consumo de alimentos ricos em fenilalanina (carnes, grãos, leite 
e derivados). 
 
 
INTERFERÊNCIA NOS MECANISMOS REGULADORES 
- Falta de um produto final ou excesso de um substrato podem interferir nos 
mecanismos reguladores. 
- Causa vários tipos de doenças. 
 
VI) Hipercolesterolemia família 
- Aumento de colesterol nos níveis plasmáticos. 
- Herança autossômica dominante. 
- Colesterol: sintetizados pelas membranas, ácidos biliares ou hormônios. 
Insolúvel, transportado como LDL. 
Obtido de forma endógena (síntese hepática) ou exógena (alimentação). 
- Indivíduos doentes: mutação no gene estrutural que codifica os receptores de LDL (LDL 
não se liga ao receptor, causando um excesso de LDL no plasma). 
- Indivíduos homozigotos: 
▪ 1/250.000. 
▪ Raros casos. 
▪ Níveis sanguíneos podem atingir até 1.200mg/dL. 
▪ Morte por doença coronariana na 1ª infância. 
▪ Pouco sobrevivem por mais de 30 anos. 
 
- Indivíduos heterozigotos: 
▪ Risco aumentado de doença coronariana. 
▪ Xantomas e xantelasmas (depósitos de colesterol na pele, tendões e pálpebras). 
 
- Tratamento: dieta rica em produtos saudáveis e pobre em gorduras e sinvastatina 
(medicamento para diminuir colesterol). 
 
Ana Laura Octávio - TXXII 
 
 
ARMAZENAMENTO LISSOSOMICO 
- Ocorre pelo acúmulo de substrato em quantidades anormais dentro dos lisossomos. 
- Defeitos nessas hidrolases levam ao acúmulo de seus substratos dentro dos lisossomos 
(enzimas responsáveis por quebrar/degradar estão mutadas). 
 
VII) Síndrome de Hunter 
- Distúrbio recessivo ligado ao X. 
- Mutações em genes codificadores de enzimas lisossomais que degradam 
mucopolissacarídeos ou glicosaminoglicanos. 
(Mutação do gene IDUA → Deficiência da enzima Alfa-L-Iduronidase → Aumento de 
mucopolissacarídeos nos lisossomos). 
- Evolução crônica e progressiva. 
- Características: 
• Faces grosseiras. 
• Macrocefalia. 
• Cabelos e sobrancelhas grossos e 
espessos. 
• Hipertrofia de lábios. 
• Macroglossia (língua grande – 
protusa do Down). 
• Hepatoesplenomegalia (aumento 
do fígado e do baço). 
• Hérnia umbilical. 
• Baixa estatura com deformidade 
óssea. 
• Infecções sucessivas do trato 
respiratório. 
• Problemas cardíacos. 
• Opacidade córnea. 
• Apneia (perda do folego durante o 
sono). 
 
 
 
 
 
 
 
 
- Tratamento: reposição enzimática (impedindo o acúmulo de mucopolissacarídeo no 
organismo) e terapia multidisciplinar. 
 
 
Ana Laura Octávio - TXXII 
 
 
ERROS INATOS DO METABOLISMO – SUSPEITA e DIAGNÓSTICO 
- Antecedentes familiares de morte neonatal inexplicáveis. 
- Aborto de repetição. 
- Intervalo neonatal livre de sintomas (aparentemente normal). 
- Deterioraçãoprogressiva sem causa aparente e que não responde a terapia 
sintomática. 
- Casamento consanguíneo. 
 
DIAGNÓSTICO PRÉ NATAL 
- Amniocentese: análises bioquímicas de aminoácidos cultivados. 
- Análise das vilosidades coriônicas: biopsia onde circula o sangue do embrião. 
- Análise do DNA: 
• Líquido amniótico. 
• Vilosidade coriônica. 
• Sangue fetal (cordocentese). 
 
DIAGNÓSTICO PÓS NATAL 
TESTE DO PEZINHO: 
- Diagnóstico precoce. 
- No SUS, são diagnosticadas seis doenças: fenilcetonúria, hipotireoidismo congênito, 
doença falciforme e outras hemoglobinopatias, fibrose cística, deficiência de biotinidase 
e hiperplasia adrenal congênita. 
- Entre o 3º e 5º dia de vida (SUS garante tratamento por toda a vida). 
- O teste do pezinho está disponível no Brasil todo, com 21.446 pontos de coleta, 
distribuídos na atenção básica, hospitais e maternidades.