5- Neoplasias Hemato Linfoides

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- Praticamente todos são malignos 
- Comportamentos podem ser indolentes até muito agressivos 
- Acometem todas as idades 
- Comuns - podem ser vistos na rotina das mais variadas especialidades
Classificações 
- Dependem de critérios morfológicos e moleculares
- Livro de classificação de tumores da OMS/WHO é a referência mundial 
3 categorias principais
- Neoplasias Linfoides (Linfomas principais) 
- *Neoplasias plasmocitárias 
- Mieloma/plasmocitoma 
- Neoplasias mieloides (leucemias, mielodisplasia e mieloproliferativas)
- Neoplasias histiocitárias (de macrófagos) 
Além de biópsia...
 - Exame imuno-histoquímico 
- Biologia molecular (pesquisa de mutações através de Hibridização in situ, PCR ou sequenciamento genético)
- Mielograma 
- Citometria de fluxo 
Neoplasias linfoides 
- Variadas formas de apresentação e comportamento – desafiadoras
- Podem se desenvolver como Linfomas (massas tumorais em linfonodos ou outros tecidos - comum baço/fígado/medula) ou Leucemias (envolvimento da medula e Sangue periférico)
*neoplasias plasmocitárias: ossos ou massas tumorais Importante correlacionar morfologia, local de acometimento e padrão molecular (imp* mesmo com morfologia característica, realização de testes complementares - imuno, biologia molecular)
Linfomas (neoplasias linfoides)
Hodgkin X Não Hodgkin células T X Células B 
- Diferenças morfológicas/moleculares e prognósticas
- Hodgkin é um subtipo especial de Linfoma B, portanto os “Não-Hodgkin” ainda podem ser subclassificados em T ou B
Linfomas B x T
- Necessário imuno-histoquímica ou citometria de fluxo para essa diferenciação 
- Cada célula contém marcadores de LT ou LB
- As células B do centro germinativo tem risco alto de mutação → linfomas B mais comuns
- Neoplasias são monoclonais (derivação de apenas 1 clone)
- Podem afetar a função imune normal
Histologia do linfonodo 
Córtex: contém folículos linfoides (centros germinativos áreas claras, zona do manto área mais escura) 
- LB ativados 
- Seios subcapsulares
Região medular: Contém seios medulares e cordões medulares
- Predomínio LT
Entre elas: região Paracortical, mal definida, predomínio de LT
Neoplasias Hemato/Linfoides
Linfomas
Não Hodgkin – B
- LLC/linfoma linfocítico
- Linfoma folicular 
- Linfoma da zona marginal / MALT
- Burkitt 
- LDGCB
- Linfomas T geral
Sintomas
Geral 
- Quando acometimento da medula óssea → fadiga, anemia, infecções recorrentes por imunodepressão, alterações no exame de sangue 
- Quando acomete linfonodos → Aumento dos gânglios (geralmente indolor), cervicais, inguinais e axilares comum 
- Acometimento de órgãos (fígado e baço) → hepatoesplenomegalia, pode haver alguma alteração de função, massas abdominais 
- “Sintomas B” em alguns casos → febre, perda de peso, sudorese noturna
Linfoma de Hodgkin
- Tumores de células B não usuais Grupo de neoplasias (subtipos)
- Início geralmente linfonodo único ou cadeia isolada, disseminação de forma gradual
- “Sintomas B” em 40%
- Geralmente bom prognóstico
Classificação 
Morfologia 
- Característica (não obrigatório): Célula de Reed-Sternberg (CRS) (“olhos de coruja”) 
- Célula grande, núcleo multilobulado ou bilobulado (“imagem em espelho”), nucléolos gigantes, eosinofílicos (nucléolos em cereja), citoplasma levemente eosinofílico
LH - Morfologia 
Subtipo - Esclerose Nodular (Forma mais comum)
- Adolescentes e adultos jovens 
- Prognóstico excelente
- Poucas células RS
- Células Lacunares → variante da CRS
Menor aumento: Nódulos, delimitados por esclerose /fibrose
Assimétrica Nucléolos menores Citoplasma abundante Artefato de retração em volta (“lacuna”)
Tipo esclerose nodular
Subtipo Celularidade Mista 
→ Mais comum > 50 anos, masculino
- Muitas CRS
- Fundo inflamatório misto (eosinófilos) 
- Maior tendência à disseminação 
Subtipo Predomínio Linfocítico Nodular (Não clássico) - expressa marcadores diferentes 
- 5% dos casos de LH 
- Prognóstico geralmente excelente 
- Variante CRS linfo-histiocítica 
- Célula em Pipoca ou “Popcorn cell”
Patogenia 
- Neoplasia derivada de células B do centro germinativo
- Envolvimento frequente de EBV (70%) (família herpes vírus, descoberto primeiro no Burkitt - infecta células B) 
- Estímulo de citocinas → infiltrado inflamatório característico 
- Escape da resposta imune → expressão de proteínas que inibem a função dos LTs (ligantes de PD - PD-L1, PD-L2)
Linfomas não Hodgkin
- É uma Neoplasia de precursores de células B ou T 
- Linfócitos Imaturos (Pré B ou Pré T) → Linfoblastos 85% B 
- Típico: Leucemias agudas da infância T
- Adolescentes masculinos, linfomas tímicos 
- Câncer mais comum em crianças* (> Caucasianos)
- Pico aos 3 anos
- Comportamento clínico agressivo (porém responde bem à QMT agressiva - cura em 75-85% dos casos)
LLA/L. Linfonlástico
Sintomas
- Início abrupto
- Sintomas de depressão de MO (fadiga, febre, sangramentos), dor óssea (devido à expansão medular), dor articular, linfadenopatias, hepatoesplenomegalia, 
- Pode haver acometimento testicular e/ou SNC
Patogenia 
- Desregulação de fatores de transcrição necessários para a diferenciação normal dos progenitores B e T 
- Mutação mais comum: NOTCH1 (T); PAX-5 (B)
Morfologia
- Apresentação leucêmica → MO hipercelular às custas de Linfoblastos
- Massas mediastinais em 50-70%, associadas geralmente a linfadenopatias e esplenomegalia
- Células (Linfoblastos) com núcleos de cromatina delicada, nucléolos pequenos e citoplasma escasso
- Alto índice mitótico
Leucemia Linfocítica Crônica/ Linfoma Linfocítico de Pequenas Células
- Idênticos, o que muda é a forma de apresentação (Leucemia x linfoma) 
- Contagem linfócitos > 5000 no sangue periférico = LLC (*associado a outras alterações)
- Leucemia mais comum em adultos no mundo ocidental* (Já como linfoma soma apenas 4% dos LNHS)
- Altos níveis de BCL2 nas células tumorais (inibe apoptose)
LLC/LLPC – morfologia
- Linfonodos obstruídos por pequenos linfócitos (predominante) com núcleos hipercromáticos, redondos, citoplasma escasso
- Focos dispersos de células maiores com alta taxa de divisão celular (Centros proliferativos) → patognomônicos da LLPC/LLC MO, baço, fígado geralmente afetados
- Sangue Periférico: Linfocitose Comportamento variável (depende estadiamento e genética)
Linfoma folicular 
- Comum - 40% dos LNHS Translocação característica: (14;18) 
- Fusão gene BCL2 do cromossomo 18 ao locus igH do cromossomo 14. → superexpressão inapropriada de BCL2 (inibidor da apoptose) → sobrevivência celular t(14;18)(q32;q21)
- Adultos ~50 anos ou mais Linfadenopatia generalizada indolor, MO acometida em 80% dos casos
- Evolução longa (BAIXO GRAU), porém não tem cura
- Pode progredir em 30-40% dos casos (LDGCB)
Morfologia
- Arquitetura linfonodal obstruída por proliferação nodular - “folículos”
- Células (Centrócitos e Centroblastos)
- Principal dx diferencial com Hiperplasia linfoide reacional (aumento reativo dos linfonodos) (#IHQ)
Linfoma folicular
Linfoma de células do manto 
- Composto por células semelhantes às células B naïve (nunca expostas à antígenos 
- Localizadas nas zonas do manto de folículos linfoides normais) 
- 6% de todos os LNH - Principalmente homens, > 50 anos 
- Agressivos
Linfoma da zona marginal extranodal 
- Tumor indolente de células B (MALT linfoma) 
- Mais comum em tecidos epiteliais (estômago, glândulas salivares, intestino, mama, órbita)
Patogenia
- Secundário e sustentado por inflamação crônica (doenças auto-imunes - S. Sjögren, Hashimoto ou infecção crônica - H. pylori) - Ex: H. pylori ativa céls T → citocinas inflamatórias → mutações iniciadoras desconhecidas - clone de cél B mutada dependente de cél T (retirando o processo inflamatório muitas vezes cura o linfoma) → evolução clonal > autonomia → disseminação
Morfologia
- Células B neoplásicas infiltram a lâmina própria e os epitélios dos órgãos envolvidos, por vezes formando agregados 
Clínica: tumefação do órgão envolvido, gastrite crônica 
Tratamento pode ser feito com a erradicação do HP
Linfoma difuso de grandes células B 
- Tipo de linfoma comum em adultos(35% dos LNHS em adultos)
Patogenia: Hiperexpressão de BCL6 → (regulador transcricional no CG) 30% mutações BCL2 → hiperexpressão
- Pode evoluir de Linfoma folicular (Transformação) 
- Pode surgir de mutações de MYC, ou combinações
LDGCB 
*Morfologia “difusa” células grandes porte (linfócitos B)
 - Contornos nucleares redondos ou ovais, por vezes multilobulados, cromatina dispersa, muitos nucléolos distintos e citoplasma pálido
- Característico em adultos porém pode ocorrer em crianças
- Massas de rápido crescimento, isolada ou em vários locais (comum extranodal - princ. TGI, também pele, outros órgãos... 
- Clínica agressiva de modo geral (sem tto rápida evolução para o óbito)
- Tratamentos incluem QMT, terapia imunológica anti-CD20, até transplantes em casos mais graves
Linfoma de Burkitt 
- Forma endêmica (África - relação com EBV) ou de forma esporádica = (morfologicamente iguais) 
- Translocações envolvendo o gene MYC no cromossomo 8 → superexpressão do fator de transcrição MYC - proliferação celular (regulador de glicólise aeróbica - permite rápido crescimento do tumor) → Tumor humano de crescimento mais rápido 
- Comportamento agressivo, porém grande parte pode ser curada com esquema quimioterápico intenso
- Afeta crianças e adultos jovens, geralmente extranodal
- Endêmicos: massas maxilares ou mandibulares (África)
- Não endêmicos (massas abdominais - intestino, retroperitônio, ovários)
- Pode ocorrer acometimento de MO (leucêmico)
Morfologia 
- Células de tamanho intermediário Núcleos ovais ou redondos, nucléolos distintos, Citoplasma moderado
- Muitas mitoses e apoptoses 
- Característicos macrófagos com pedaços nucleares fagocitados (macrófagos de corpos tingíveis)
- Padrão em “céu estrelado”
Neoplasias Plasmocitárias 
- Proliferações de células B - plasmócitos neoplásicos → função do plasmócito é produzir Anticorpo
- MM → secreção de imunoglobulinas monoclonais (= gamopatias monoclonais) → recebem o nome de “Proteína M”
- Pode produzir também cadeias leves de imunoglobulinas
Mieloma múltiplo
- Mais importante das doenças plasmocitárias “PLASMOCITOMA” quando lesão única Idade ~70 anos
- Lesões ósseas líticas (crânio, pelve, fêmur, arcos costais, vértebras), fraturas patológicas
- “Proteína M” mais comuns: IgG (60%), IgA, IgM. 15-20% cadeias leves kappa ou lambda
- Excesso de proteínas na urina → Proteína de Bence Jones
MM - Patogenia 
- Translocação (locus IgH do crom. 14 com outros oncogenes - Ciclina)
- Vários efeitos adversos
Destruição óssea: mediada por plasmócitos 
Ativação de osteoclastos
Defeitos imunidade humoral 
Alterações de células B; plasma com muitas imunoglobulinas, porém não funcionantes → risco à infecções
Disfunção renal - cilindros proteicos na urina (obstrutivos - túbulos) → maior dano renal 
Dx: imagem, laboratório (sangue e urina) + biópsia/ imuno Prognóstico variável (estadiamento/sintomas)
DM – Morfologia
- Micro: Acentuado número de plasmócitos (>30% da celularidade) 
- Podem ter alterações morfológicas (nucléolos grandes ou inclusões de Igs) 
- Casos + avançados: acometimento de vísceras
Linfomas de células T 
- Menos comuns Prognóstico variável Necessários estudos auxiliares (IHQ/ biologia molecular ou citometria de fluxo) + Importante: Micose Fungoide /→ Linfoma T cutâneo 
- Lesões eritematosas, placas, evolução lenta 
- Podem virar nódulos ou massas Linfócitos neoplásicos acometendo a epiderme e derme superior
Micose Fungoide
Outros Linfomas T 
- Leucemia/ Linfoma de células T do adulto → associado ao HTLV-1
- Linfoma anaplásico de grandes células
- Linfoma de células T periféricas - cerca de 10% dos LNHs em adultos, agressivos, baixa resposta à quimio
- Linfoma T angioimunoblástico + em idosos
- Linfoma anaplásico de grandes células associado ao implante mamário* (2017)
- Raro, geralmente células neoplásicas na cápsula peri-prótese → Podem parecer morfologicamente com Linfomas B → IHQ/testes genéticos
Neoplasias mieloides 
Histiocitoses
Neoplasia mieloides
- Origem de células progenitoras hematopoiéticas 
- Proliferações que geralmente acometem a medula 
Três grandes grupos
- Leucemias mieloides agudas 
- Neoplasias mieloproliferativas crônicas 
- Síndromes mielodisplásicas
- Podem se sobrepor, ou evoluir de uma pra outra (para LMA geralmente) → explicação é a origem em comum, mesma célula progenitora
Leucemia Mieloide Aguda - LMA
- Geralmente adultos, ~50 anos 
- Sintomas de acometimento de medula (ocupada por blastos neoplásicos) → anemia, fadiga, palidez, sangramentos, infecções recorrentes 
- Pode evoluir para espleno/hepatomegalia, ou massa (Sarcoma mieloide)
- Diagnóstico e classificação baseiam-se nos achados morfológicos, histoquímicos, imunofenotípicos e cariotípicos (subtipos)
- Mutações em genes que codificam fatores de transcrição necessários para a diferenciação mieloide normal. t(15,17) 
- Prognóstico ruim, sobrevida geral livre de doença ~15-30% com QMT convencional 
- Alguns subtipos ou mutações podem apresentar melhor prognóstico
- Blastos mieloides em mais de 20% do componente celular da medula óssea
Síndromes Mielodisplásicas 
- Defeitos na maturação associados à hematopoiese ineficaz 
Definição → medula parcial ou totalmente substituída por proliferação clonal de célula-tronco multipotente, que pode se diferenciar em eritrócitos, granulócitos ou plaquetas, porém de forma ineficaz e desordenada (citopenias ou seja, anemia/leucopenia/plaquetopenia, com MO hipercelular (células “ineficazes”)
- Clone de célula tronco geneticamente instável → alta propensão à mutações, principalmente transformação para LMA (10-40%) 
- Relativamente comum, 50-70 anos
- SP: 1 ou mais citopenia 
- MO: hiper ou normocelular
- Povoada por precursores , hematopoéticos, anormais
Sintomas relacionados às citopenias, pobre resposta à QMT, prognóstico variável
Neoplasias mieloproliferativas crônicas Em comum: Presença de tirosinas cinases mutantes (enzimas responsáveis pela fosforilação proteínas) → levando a independência de fatores de crescimento → superprodução de céls sanguíneas - comum envolvimento de órgãos hematopoiéticos 2arios 
- Importante pro tratamento: Inibidores de tirosina quinase (Imatinibe) 
4 principais
- LMC 
- Policitemia Vera 
- Mielofibrose primária 
- Trombocitemia Essencial
Leucemia Mieloide Crônica 
- Adultos (25-60a), pico 40-50 Início insidioso 
- Sintomas inespecíficos (fadiga, perda de peso, saciedade precoce)
- Progressão lenta (3 anos sem tratamento) 
-Após um período evolui para fase acelerada/ crise blástica, simulando uma 
- Leucemia Aguda é uma Neoplasia mieloproliferativa crônica
Patogenia 
- Gene BCR-ABL quimérico (alterado) 
- Derivado porções do gene BCR do crom. 22 e porções do gene ABL do crom. 9 → Cromossomo Philadelphia (22 menor) 
- 95% translocação, 5% fusão ou rearranjos 
- Início em uma célula progenitora hematopoiética 
- Não é específica - Presente em 25% das LLAs e < LMAS
- SP sangue periférico: Característico 
- Contagem leucocitária elevada > 100.000 células/µL → (NFs, mielócitos, metamielócitos, basófilos, eosinófilos, plaquetas)
- MO: hipercelular (precursores granulocíticos e megacar) 
- Baço: hematopoese extramedular → infartos esplênicos
Outras neoplasias mieloproliferativas crônicas: 
Policitemia vera - clínica/lab: aumento de hemácias 
Mielofibrose primária - Fibrose medular, alterações hemograma 
Trombocitemia essencial - Proliferação de megacrióticos na Medula 
Todas elas podem ter uma mutação em comum (JAK2), e podem evoluir para LMA
Neoplasias Histiocíticas 
- Células de Langerhans: Células dendríticas imaturas encontradas na epiderme 
- Captação de antígenos e apresentação aos LTs
- Outras células semelhantes em outros órgãos
Histiocitose de células de Langerhans 
- À histologia, parecem mais com histiócitos (núcleos vesiculado, citoplasma abundante vacuolizado) 
2 grupos
1. Histiocitose de cels. De Langerhans Multissistêmica → Letterer-Siwe → crianças < 2 anos → lesões cutâneas multifocais, hepatoesplenomegalia, linfadenopatia, lesões ósseas e pulmonares
2. Histiocitosede células de Langerhans unissistêmica - Granuloma eosinofílico (“Histiocitose X”) 5-15 anos
- Pode acometer 1 ou mais ossos (- comum outros órgãos)
- Calota craniana, fêmur, arcos costais 
- Pode regredir espontaneamente, ou após RDT ou exérese
HCL - Granuloma Eosinofílico