Patogenia e Fisiopatologia das Neoplasia

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PATOGENIA E FISIOPATOLOGIA DAS NEOPLASIAS 
- Quando se fala em patogenia de neoplasia tem que lembrar dos fatores que irão causar lesão no DNA e, essa lesão não irá sofrer o processo de reparação, não terá o processo de reparação suficiente para não transformar- se em uma neoplasia. 
- Luz solar, cigarro, fumo, agentes antitumorais, mutagênicos químicos, radicais de oxigênio, radiação, poluição e alimentos, inflamação são fatores importantes para o estímulo a uma lesão no DNA celular. Esse estímulo irá produzir uma lesão no momento da duplicação celular; onde a célula está se dividindo e esse DNA irá sofrer a agressão por esses fatores. Esses fatores foram ocorrendo de acordo com o tempo e não foram reparados. Então, toda a vez que um DNA celular passa por um processo de agressão, esse processo de agressão irá determinar 2 situações importantes: 
1. Morte celular e, consequentemente, o envelhecimento. 
2. Mutações: mutações irão manter-se quando não reparadas e o câncer. 
*Dois caminhos que ocorrem quando há agressão celular/agressão no DNA dessa célula. 
- Toda vez que tem o processo de morte celular, indiretamente, toda a morte celular ou envelhecimento celular podem estimular substâncias oncogênicas, que também podem levar a um câncer. 
- Essa alteração no DNA é uma alteração que irá ocorrer no pareamento das bases, nesse pareamento das bases pode ocorrer uma agressão e, essa agressão irá determinar mutação ou morte ou câncer ou envelhecimento das células. 
Eventos na Formação Neoplásica .
· Mutações 
· Manutenção das mutações 
- 3 grandes consequências das mutações: 
· Hiperplasia celular desorganizada (hiperproliferação celular) 
· Angiogênese ou neoangiogênese 
· Hipercoagulação sanguínea 
Exposições .
· Radiação ionizante 
· Luz solar 
· Carcinógenos 
· Estresse oxidativo das células e do DNA 
- São fatores importantes para formação de neoplasias. 
Genes Supressores de Tumores .
- Os genes supressores de tumores são fatores muito importantes na formação de neoplasias, isso é pela supressão desses genes supressores de tumores. 
- Quando se tem um estímulo, há locais nesse DNA que têm genes que suprimem a mutação, tendem a suprimir a hiperproliferação celular, a angiogênese para que não haja desenvolvimento celular, para que não haja proliferação celular. Então, todo DNA tem receptores que têm genes supressores de tumor e, quando esses genes supressores do tumor são inibidos, aí sim terá as mutações e as 3 consequências mais graves (hiperplasia celular desorganizada, angiogênese e hipercoagulação sanguínea). 
- **Esses genes supressores de tumores quando estão presentes/funcionantes impedem que se forme os cânceres. 
- O mais frequente que aparece para todos os tipos de tumores é a proteína chamada p53, ou seja, todos os cânceres tem como agente contrário a formação desse câncer, como um gene supressor, o p53. O p53 é o gene responsável pela apoptose celular, ou seja, antes das células se proliferem, antes de ter a angiogênese, antes de ter a hipercoagulação sanguínea terá a morte celular. Estimula apoptose para inibir a formação da maioria dos cânceres. 
p53 = é um supressor da formação de câncer. 
- Há o gene supressor dos cânceres de mama (cânceres comuns), que é a proteína BRACA1, que é uma supressora do câncer de mama; esse gene é responsável por estimular reparo do DNA, ou seja, se você repara o DNA não se tem a formação do câncer, principalmente, o câncer de mama. 
- p16: regulador do ciclo celular - tende a impedir a formação de melanoma, câncer de pulmão e câncer pancreático.
- Rb: suprime a formação de retinoblastoma (que é uma neoplasia maligna que acontece na retina) e sarcomas. 
- E- caderina: está na membrana celular; é uma proteína de adesão, que tende a suprimir o câncer de estômago. 
DNA no Processo de Divisão Celular .
· Suscetibilidade a erros espontâneos 
· Erros durante a replicação deste DNA 
- Formação neoplásica por lesão direta no DNA, na divisão celular, nos erros que podem ocorrer nessa divisão celular. 
Oncogenes .
- Qualquer fator oncogênico (genes já citados acima) vão alterar o ciclo celular, quando esses genes estiverem suprimidos, que vão alterar a estimulação da proliferação celular, vão estimular fatores de crescimento, terá seus receptores alterados, haverá uma informação de sinais de célula a célula - terá transdução de sinais intra-células e extra-células - e, terá transcrições, que, em geral, já ocorrem sobre a mutação. 
- Há fatores oncogênicos que estimulam a proliferação celular, estimula o aparecimento de fatores de crescimento, de receptores a esse estímulo oncogênico, vão transduzir esses sinais, levar esses sinais para a parte interna e externa da célula e ocorrerá as transcrições errôneas e as mutações e, a formação de proteínas totalmente errada, que será o câncer. 
 
Componentes da maquinaria que coordena o ciclo celular: estimulam a proliferação celular. 
· Fatores de Crescimento
· Receptores 
· Transdutores de sinais 
· Fatores de transcrição
- As substâncias sendo oncogênicas diretamente, como raio solar, agentes químicos, alimentares, agentes radiológicos podem atuar ou membrana celular ou citoplasma ou no núcleo; estimulando a proliferação celular, a angiogênese e hipercoagulação. 
- **As principais alterações que ocorrem é nessa fase S e na fase de repouso da célula. Os fatores oncogênicos vão atuar na fase G1 da divisão celular e na fase S, diretamente, fazendo com que haja uma alteração nessa fase de repouso, encurta/acelera, com isso, a produção de DNA vai se aumentar e, essas células vão estimular a fase M, que é a fase de mitoses - mitoses com um DNA todo mutado, todo errôneo. 
- **A ação direta é sobre o G1 e S; e indiretamente, na fase M da divisão celular que é onde ocorrem essas alterações principais.
- Estímulo a oncogênese: é na fase G1, fase S e, consequentemente, as mitoses são aceleradas e a divisão celular faz com que ocorra uma hiperproliferação celular, que é um processo de aceleramento de produção de células novas e células já oncológicas. 
Observação: a hiperproliferação celular que acelera-se a fase de repouso (G1) e S e, consequentemente, aumenta o número de mitoses. 
Genes Reparadores do DNA .
· Podem sofrer mutações e, com isso, param de reparar - célula oncogênica. 
· Outros genes 
REPARAÇÃO DO DNA 
· Defeito de reparação das agressões do DNA 
- Tem um agente mutagênico que lesou o DNA podendo ocorrer 3 opções: 
1. Reparação correta = DNA restaurado.
2. Ausência de reparação = perda de atividade. 
3. Reparação incorreta = estímulo a neoplasia ou pode aparecer um DNA mutado (alteração da sua função) 
Observação: o vírus podem estimular a lesão no DNA. 
Observação: não reparou, irá traduzir isso para o interior da célula; sua célula começará sofrer alterações no DNA e, o DNA vai proliferar células de uma forma totalmente desorganizada e descontrolada. 
Observação: pode ter genes supressores nas membranas celulares, no citoplasma e no núcleo. E, uma vez que esses genes são inibidos podem estimular uma neoplasia.
Observação: **as células se proliferam devido a alteração da reparação do celular, do DNA principalmente, que foi lesado por um fator interno ou externo; e a inibição dos genes de supressão. 
Alteração da reparação celular + inibição dos genes de supressão = fatores que levama hiperproliferação. 
Coagulação e Câncer .
- 50% dos pacientes oncogênicos têm alteração de coagulação. 
- 90% dos pacientes com metástases têm alteração de coagulação, em geral é uma hipercoagulação e, no final da história perde controle sob essa hipercoagulação e há uma coagulação intravascular disseminada, ocorrendo até sangramentos diversos, em vários lugares; piorando a situação do paciente. 
- A partir do momento que estimula o fator XII da cascata de coagulação, no final dessa cascata, tem a trombina, que estimula a deposição de fibrina nos vasos e, consequentemente, essa fibrina com essa destruição/lesão que ocorre vai produzir essa coagulação intravascular disseminada. E, é obrigatório ter um sistema fibrinolítico. 
- Vai perdendo o controle fibrinolítico. 
- **A partir do momento que o câncer vai evoluindo os fatores oncogênicos e a própria célula tumoral vai estimular substâncias que vão inibir as proteases. 
FATORES ESTIMULADORES E INIBIDORES DA COAGULAÇÃO SANGUÍNEA NA NEOPLASIA MALÍGNA 
- Proteínas 
· uPA = ativador do plasminogênio tipo uroquinase 
· tPA = ativador do plasminogênio tipo tecidual 
· PC = proteína C 
· AT III = antitrombina III
· FT = fator tecidual 
· VEGF = fator de crescimento endotelial vascular 
· TNF α = fator de necrose tecidual alfa 
· TU = citocinas tumorais 
· PMN = polimorfonucleares 
COAGULAÇÃO NAS NEOPLASIAS MALIGNAS 
- Modulação da anticoagulação: inibir a produção de trombos, inibir a hipercoagulação. 
- Todo câncer tem tendência à hipercoagulação. 
- **Há os fatores de inibição da coagulação, que são: o PC (proteína C), ATIII (antitrombina III), há os fatores ativadores do plasminogênio do tipo uroquinase (uPA), fatores de ativação do plasminogênio do tipo tecidual (tPA) e os fatores de ativação do plasminogênio chamados do tipo I (PAI-1). Quando está no final da coagulação, quando já está para fazer o trombo, fibrina endurece naquele local; para que não ocorra a formação do êmbolo, formação do trombo, as 3 grupos de substâncias (PAI-1, PC/ATIII, uPA/tPA) são eliminadas para transformar o sangue com mais fluidez; esses fatores estimulam o plasminogênio e produz duas substâncias, a plasmina (que é um fator inibidor de coagulação, vai lisar, quebrar as fibrinas, e o sangue vai se transformar em fluidos) e a angiostatina (deixar parado a formação vascular). 
Observação: **prova → por que forma trombo? Há fatores anticoagulantes, que são os 3 grandes grupos (PAI-1, PC/ATIII, uPA/tPA), que vão estimular/ativar plasminogênio em plasmina, que vai fazer a fibrinólise (destroi as fibrinas) e ao mesmo tempo estimula a angiostatina, que inibe a produção de mais vasos sanguíneos (o tumor para crescer/evoluir precisa de muitos vasos sanguíneos). 
- **A célula tumoral, a célula que já está mutada, ela através de substâncias próprias, chamadas de citocinas tumorais (proteínas tumorais), são as: fator tecidual tumoral (FT), fator de crescimento endotelial (VEGF) (onde se estimula a hipercoagulação, a produção de vasos sanguíneos/são fatores que combatem a ativação do plasminogênio, plasmina e angiostatina; combatendo a plasmina irá estimular a fibrina e inibindo a angiostatina terá a neoformação vascular), fator de necrose tumoral (TNF α) e interleucina I (IL-1); são substâncias que vão estimular a hipercoagulação, inibindo todos os fatores de modulação, fazendo com que o plasminogênio não se transforme em plasmina e que o plasminogênio ative as angiostatinas, existindo assim a formação de coágulos e a hipercoagulação de coágulos, assim como, a hiperproliferação de vasos sanguíneos. 
- **As citocinas tumorais vão estimular a adesão entre as células, vão estimular fatores plaquetários, vão estimular a vinda dos polimorfonucleares (neutrófilos- fatores quimiotáticos)- produzindo um processo inflamatório nesse local - e, vão ativar também a proliferação endotelial (o endotélio hiperprolifera e fica mais sensível/frágil para que ocorra, posteriormente, a metástase, através desses vasos sanguíneos). 
- **As células também têm fatores tumorais/ pró- oncogenes, chamado de fator tecidual (FT) e, também há fatores pró-coagulantes oncológicos. 
- **A somatória dos fatores de inibição da anticoagulação + os fatores da estimulação da coagulação é que se provoca um estado de hipercoagulação, muito visível na neoplasias malignas já metastática; onde o paciente está bem, respondendo a uma quimioterapia e, de repente, morreu por um AVC, infarto agudo do miocárdio.
- **Trombose de membro inferior frequentes = procurar algum tipo de câncer. 
Observação: de um lado existem fatores que modulam a coagulação, fatores ativadores do plasminogênio, que vão produzir plasmina, que é anti-fibrina, e vão produzir as angiostatinas e, por outro lado, fatores de estimulação, que são as citocinas e os fatores de adesão celular e de inflamação. 
Observação: 2 situações ligadas a vaso sanguíneo - fator da hipercoagulação, onde inibe o fator de modulação de coagulação e os fatores de estímulo da coagulação estão todos estimulados pelo próprio tumor; e ao mesmo tempo inibe uma enzima/proteína que impedia que os vasos sanguíneos se proliferassem, e, com isso, tem a proliferação dos vasos sanguíneos. 
- Todas as outras consequências ocorrem depois desse momento de hiperproliferação, angiogênese e hipercoagulação. 
Observação: D- dímero (inflamação por COVID, porque é um vírus estimulante de hipercoagulação): vem da modulação da anticoagulação. Toda vez que tem produção de fibrina, tem a formação de coágulo/trombo; e toda vez que têm a destruição desse coágulo, tem partículas desse coágulo/fibrina que dá- se o nome de D- dímero; quanto mais d- dímero, mais plasmina, mais plasminogênio, o que significa que tem muita fibrina.