Fisiologia - Neurotransmissores

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Neurotransmissores 
 E DUARDO F ERREIRA DA SILVA – M EDICINA – M1 – 01/09/2018 – FISIOLOGIA 
 RESUMO DO CAPÍTULO 6 DO LIVRO P URVES , N EUROCIÊNCIAS . 
 Neuropep�dios são moléculas transmissoras rela�vamente grandes, compostas de 3 a 36 aminoácidos. Aminoácidos 
 individuais, como glutamato e o GABA, assim como os transmissores ace�lcolina, serotonina e histamina, são muito 
 menores do que os neuropep�dios, sendo, portanto, chamados de neurotransmissores pequenos. As aminas 
 biogênicas (dopamina, noradrenalina, adrenalina, serotonina e histamina) são frequentemente discu�das em 
 separado, em virtude de suas propriedades químicas e ações pós-sináp�cas semelhantes. 
 Ace�lcolina (ACo) 
 Primeira substância iden�ficada como neurotransmissor. Além de sua ação como neurotransmissor das junções 
 neuromusculares esquelé�cas e da sinapse neuromuscular entre o nervo vago e as fibras musculares cardíacas, a ACo 
 atua como neurotransmissor nas sinapses dos gânglios do sistema motor visceral e em diversos sí�os dentro do 
 sistema nervoso central. 
 A ace�lcolina é sinte�zada nos terminais nervosos a par�r da ace�l-coenzima A (ace�l-CoA, que é sinte�zada a par�r 
 da glicose) e da colina, em que uma reação catalisada pela colina-ace�ltransferase (CAT). A colina está presente no 
 plasma em alta concentração. 
 Em contraste com a maioria dos demais neurotransmissores pequenos, a ação pós-sináp�ca da ACo em muitas 
 sinapses colinérgicas (em especial na junção neuromuscular) não é encerrada pela receptação, mas por uma 
 poderosa enzima de hidrólise, a ace�lcolinesterase (ACoE). Essa enzima encontra-se concentrada na fenda sináp�ca, 
 assegurando uma rápida diminuição na concentração de ACo. A ACoE hidrolisa a ACo em acetato e colina. A colina 
 produzida é transportada de volta para os terminais nervosos e u�lizada para ressinte�zar ACo. 
 ● Organofosforados (Ex.: Sarin) podem ser letais, pois inibem a ACoE, levando a ACo a acumular-se em sinapses 
 colinérgicas. Esse aumento na ACo despolariza a célula pós-sináp�ca e a torna refratária a liberações 
 subsequentes de ACo, causando, entre outros efeitos, paralisia neuromuscular. 
 ● Α-bungarotoxina, um dos muitos pep�deos que, em conjunto, cons�tuem o veneno de uma serpente 
 indiana. Bloqueia a transmissão na junção neuromuscular e é u�lizada pela serpente para paralisar sua presa. 
 Essa toxina bloqueia a transmissão ligando-se irreversivelmente a receptores colinérgicos nico�nicos, 
 impedindo que a ACo abra canais iônicos pós-sináp�cos. O Resultado é a paralisia, pois os músculos 
 esquelé�cos não mais podem ser a�vados pelos neurônios motores. 
 Muitas das ações pós-sináp�cas da ACo são mediadas pelo receptor colinérgico nico�nico (nACoR), assim designado 
 porque a nico�na, um es�mulante do SNC, também se liga a esses receptores. O consumo de nico�na produz um 
 certo grau de euforia, relaxamento e, por fim, dependência, e acredita-se que esses efeitos sejam mediados, nesse 
 caso, pelos nACoRs. São canais de cá�ons não sele�vos que geram respostas pós-sináp�cas excitatórias. 
 nACoRs é um grande complexo proteico, consis�ndo em cinco subunidades arranjadas em torno de um poro central 
 que atravessa a membrana. No caso nACoRs do músculo esquelé�co, esse pentâmero receptor contém duas 
 subunidades α, cada uma das quais liga uma molécula de ACo. Uma vez que ambos os sí�os de ligação para a ACo 
 devem estar ocupados para o canal ser aberto, apenas concentrações rela�vamente altas desse neurotransmissor 
 levam à a�vação do canal. 
 nACoRs neurais em geral diferem dos musculares pelo fato de não apresentarem sensibilidade à α-bungarotoxina e 
 de terem apenas dois �pos de subunidades no receptor (α e β). 
 Uma segunda classe de receptores para a ACo é a a�vada por muscarina, um alcaloide tóxico encontrado em alguns 
 cogumelos, de modo que são denominados receptores colinérgicos muscarínicos (mCAoRs). São metabotrópicos e 
 medeiam a maior parte dos efeitos da ACo no encéfalo. mCAoRs são altamente expressos no estriado e em várias 
 outras regiões do prosencéfalos, ondem exercem influência inibitória sobre efeitos motores mediados pela 
 dopamina. Esses receptores são também encontrados nos gânglios do sistema nervos periférico. Por fim, eles 
 medeiam respostas colinérgicas periféricas em órgãos efetores do sistema neurovegeta�vos – como coração, 
 músculo liso e glândulas exócrinas – e são responsáveis pela inibição da frequência cardíaca determinada pelo 
 sistema nervoso. 
 Existem bloqueadores mACo terapeu�camente úteis como a a tropina (U�lizada para dilatar a pupila), a 
 escopolamina (efe�va na prevenção de náuseas) e o ipratrópio (ú�l no tratamento de asma). 
 Miastenia Grave 
 A miastenia grave é uma doença que interfere na transmissão entre neurônios motores e as fibras musculares. A 
 miastenia em geral afeta os músculos que controlam as pálpebras (resultando na queda das pálpebras ou ptose) e os 
 movimentos oculares (resultando em visão dupla ou diplopia). Estudo em pacientes miastênicos indicam que os 
 potenciais de placa motora (PPMs) e os minipotenciais de placa motora (MPPMs) são muito menores que o normal. 
 Uma vez que tanto a frequência dos MPPMs quanto o conteúdo quân�co dos PPMs são normais, parece provável 
 que a miastenia grave afeta as células musculares pós-sináp�cas. Mudanças evidentes são um alargamento da fenda 
 sináp�ca e uma aparente redução no número de receptores para a ace�lcolina na membrana pós-sináp�ca. 
 Estudos demostraram que o sangue de pacientes miastênicos contém an�corpos contra receptores colinérgicos e 
 que esses an�corpos então presentes nas sinapses neuromusculares. A remoção dos an�corpos por troca de plasma 
 melhora a fraqueza. Por fim, a injeção do soro de pacientes miastênicos em camundongos produz efeitos 
 miastênicos. 
 Esses achados indicam que a miastenia grave é uma doença autoimune, direcionada a receptores colinérgicos 
 nico�nicos. A resposta imunológica reduz a quan�dade de receptores funcionais na junção neuromuscular e pode, 
 por fim, destruí-los, diminuindo a eficácia da transmissão sináp�ca. 
 Ainda não foi esclarecida a razão pela qual o sistema imunitário começa a produzir uma resposta autoimune contra 
 receptores colinérgicos. 
 Glutamato (Aminoácidérgicos) 
 Quase todos os neurônios excitatórios do sistema nervoso central são glutamatérgicos. Elevadas concentrações de 
 glutamato extracelular, liberado como resultado de uma lesão neural, são tóxicas para os neurônios. 
 O glutamato é um aminoácido não essencial, devem ser sinte�zados no neurônio, pois não cruza a barreira 
 hematoencefálica. 
 O principal percursor para a síntese de glutamato é a glutamina, que é liberada pelas células gliais. Uma vez liberada, 
 a glutamina é captada pelos terminais pré-sináp�cos e metabolizada em glutamato pela enzima mitocondrial 
 glutaminase. O glutamato pode também ser sinte�zado por transaminação do 2-cetoglutarato, um intermediário do 
 ciclo do ácido cítrico. Assim, parte da glicose metabolizada pelos neurônios pode também ser u�lizada par a síntese 
 de glutamato. 
 O glutamato sinte�zado no citoplasma pré-sináp�co é empacotado em vesículas sináp�caspor transportadores, 
 denominados VGLUT. Uma vez liberado, o glutamato é removido da fenda sináp�ca por diversos transportadores de 
 aminoácidos excitatórios (TAAEs). 
 O glutamato captado pelas células gliais é conver�do em glutamina pela enzima glutamina sintetase; a glutamina é, 
 então, transportada para fora das células gliais e a seguir para dentro dos terminais nervosos. Dessa forma, os 
 terminais sináp�cos atuam em cooperação com as células gliais para manter um suprimento adequado de 
 neurotransmissor. O conjunto dessa sequência de eventos é referido como ciclo do glutamato-glutamina. 
 Foram iden�ficados diversos �pos de receptores para o glutamato. Três deles são receptores ionotrópicos, 
 denominados receptores NMDA, receptores AMPA e receptores cainato. Esses receptores são assim designados em 
 função dos agonistas que os a�vam: NMDA (N-me�l-D-aspartato), AMPA 
 (α-amino-3-hidroxil-5-me�l-4-isoxasol-propianato) e ácido caínico. Todos os receptores glutamatérgicos ionotrópicos 
 são canais ca�ônicos não sele�vos, semelhantes aos nACoRs, permi�ndo a passagem de Na + e K + e , em alguns casos, 
 de pequenas quan�dades de Ca 2+ . Desse modo, a a�vação de receptores NMDA, AMPA ou cainato sempre produz 
 respostas pós-sináp�cas excitatórias . 
 O canal iônico do receptor NMDA permite a entrada de Ca 2+, , além de íons monovalentes, como sódio e potássio. 
 Como resultado, os PEPS produzidos pela abertura do receptor NMDA podem aumentar a concentração de Ca 2+ 
 dentro do neurônio pós-sináp�co. A mudança na concentração de cálcio pode então atuar como um segundo 
 mensageiro, a�vando cascatas de sinalização intracelulares. Esse receptor tem a capacidade de se ligar a Mg 2+ 
 extracelular. Em potenciais de membrana 
 hiperpolarizados, esse íon bloqueia o poro 
 do canal do receptor NMDA. A 
 despolarização, no entanto, empurra o 
 Mg 2+ para fora do poro, permi�ndo o fluxo 
 de outros cá�ons. Essa propriedade 
 fornece a base para o fluxo de corrente 
 voltagem-dependente através do receptor 
 e significa que o receptor NMDA permite a 
 passagens de cá�ons apenas durante a 
 despolarização da célula pós-sináp�ca. 
 Outra propriedade do receptor NMDA é a 
 abertura do canal desse receptor que 
 necessita a presença de um coagonista, o 
 aminoácido glicina. 
 Correntes sináp�cas produzidas pela 
 es�mulação de receptores NMDA são mais 
 lentas e de mais longa duração do que aquelas 
 produzidas pela es�mulação de receptores 
 AMPA/Cainato. Os papeis fisiológicos dos receptores 
 cainato são menos bem definidos; em alguns casos, 
 esses receptores são encontrados em terminais 
 pré-sináp�cos e servem como um mecanismo de 
 retroalimentação para regular a liberação de 
 glutamato. 
 Os receptores glutamatérgicos metabotrópicos 
 (Existem três �pos) (mGluRs) modulam indiretamente 
 canais iônicos pós-sináp�cos, diferem em seu 
 acoplamento às vias intracelulares de transdução de 
 sinal. Os mGluRs causam respostas pós-sináp�cas 
 mais lentas e podem aumentar ou diminuir a 
 excitabilidade das células pós-sináp�cas. 
 EXCITOXICIDADE NA LESÃO ENCEFÁLICA AGUDA 
 Pode ser um caso clínico do seminário de fisiologia 
 (Tema do grupo: glutamato) 
 GABA e Glicina 
 A maior parte das sinapses inibitórias no encéfalo e na medula espinhal u�liza ou o ácido y—aminobu�rico (GABA) 
 ou a glicina como neurotransmissor. 
 O principal precursor da síntese de GABA é a glicose, que é metabolizada até intermediários do ciclo do ácido cítrico, 
 gerando por fim glutamato (piruvato e glutamina também podem ser precursores). A enzima 
 glutamato-descarboxilase (GAD), que é encontrada exclusivamente em neurônios GABAérgicos, catalisa a conversão 
 de glutamato em GABA. Para sua a�vidade, GAD requer um cofator, o piridoxal-fosfato. Uma vez que o 
 piridoxal-fosfato é derivado da vitamina B 6 , uma deficiência dessa vitamina pode levar à redução na síntese de GABA. 
 Uma que o GABA é sinte�zado, ele é transportado para dentro das vesículas sináp�cas por um transportador 
 vesicular de aminoácidos inibitórios (TVAAI). O mecanismo para a remoção de GABA é semelhante àquele do 
 glutamato: tanto os neurônios como a glia contêm transportadores de alta afinidade para o GABA, denominados 
 GATs. 
 A maior parte do GABA é conver�da, por fim, em succinato, o qual é, a seguir, metabolizado no ciclo do ácido cítrico, 
 que medeia a síntese de ATP na célula. As enzimas necessárias para essa degradação, a GABA-aminotransferase e a 
 desidrogenase do semialdeído succínico, são enzimas mitocondriais. A inibição da degradação do GABA determina 
 um aumento no conteúdo de GABA no tecido e um aumento na a�vidade de neurônios inibitórios. 
 Os receptores GABA A e GABA C são receptores ionotrópicos, enquanto o GABA B é metabotrópico. Os receptores 
 GABAérgicos ionotrópicos são geralmente inibitórios, pois os canais a eles associados são permeáveis ao Cl - . 
 Receptores GABAérgicos ionotrópicos contêm dois 
 sí�os de ligação para o GABA e números sí�os aos 
 quais diferentes drogas se ligam, modulando esses 
 receptores. 
 O sí�o de ligação de benzodiazepínicos, situa-se fora 
 do poro e modula a a�vidade do canal. Os 
 benzodiazepínicos, como o Diazepam e o 
 clordiazepóxido são drogas tranquilizantes que 
 aumentam a transmissão GABAérgica por ligarem-se 
 às subunidades α e δ dos receptores GABA A . Além 
 disso, pelo menos alguns aspectos do 
 comportamento do indivíduo alcoolizado são 
 causados por alterações mediadas pelo álcool em 
 receptores GABAérgicos ionotrópicos. 
 Os receptores GABA B são inibitórios. A inibição 
 mediada por esse receptor deve-se à a�vação de 
 canais de K + . Um segundo mecanismo para a inibição 
 mediada por GABAb é o bloqueio de canais de Ca 2+ , 
 que tende a hiperpolarizar as células pós-sináp�cas. 
 Cerca de metade das sinapses inibitórias da medula 
 espinhal u�liza glicina; A glicina é sinte�zada a par�r 
 da serina pela isoforma mitocondrial da serina hidroxime�ltransferase e é transportada para dentro das vesículas 
 sináp�cas pelo mesmo transportador vesicular de aminoácidos inibitórios que carrega o GABA. Uma vez liberada na 
 fenda sináp�ca, a glicina é rapidamente removida por transportadores de glicina na membrana plasmá�ca. Mutações 
 em genes que codificam algumas dessas enzimas resultam em hiperglicinemia, uma doença devastadora em 
 neonatos, caracterizada por latargia, convulsões e retardo mental. 
 Receptores para a glicina são também canais de Cl - a�vados por ligantes. Receptores para glicina são pentâmeros. Os 
 receptores de glicina são fortemente bloqueados pela estricnina, o que pode ser responsável pelas propriedades 
 tóxicas desse alcaloide de plantas.