HEPATITES VIRAIS AGUDAS E CRÔNICAS

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Hepatites virais agudas e crônicas
 Lara Camila – 5º Semestre – Medicina
CONCEITOS GERAIS
O que é hepatite? Inflamação do fígado. Ou seja, nem sempre a hepatite é uma doença infecciosa. A hepatite tem diversas causas: vírus, álcool, esteatose, drogas, doenças autoimunes e genéticas; 
Enzimas hepáticas são as transaminases TGO/AST e TGP/ALT, e as canaliculares: gama GT e fosfatase alcalina que avaliam o perfil hepático. Quando a lesão é no hepatócito, há um predomínio de TGO e TGP, já quando a lesão é nos canalículos, há o predomínio de GGT e FA. Função hepática: TP (ou RNI), bilirrubina e albumina.
Hepatites infecciosas 
Podem ser causadas por (1) Vírus ou (2) Bacterias e Protozoários;
As hepatites virais podem ser causadas por vírus que causam infecções sistêmicas que cursam com hepatite, ou por vírus hepatotrópicos. 
· A maioria das hepatites virais é causada por um grupo de 5 vírus hepatotrópicos (A, B, C, D e E). No entanto, qualquer vírus pode fazer hepatite, como EBC, CMV, dengue etc. 
· As diferenças entre os 5 vírus hepatotrópicos são: cronificação, tratamento, complicações, quadros agudos (hepatite fulminante) ou crônicos.
HEPATITES VIRAIS
Todas as hepatites virais podem fazer um quadro agudo. No entanto, se será sintomático ou não, depende da situação. Nesse quadro ocorre uma inflamação com necrose hepática – por isso, eleva TGO, TGP, FA e GGT;
· O diagnóstico definitivo é dado através da sorologia, pois a maioria dos casos são oligossintomáticos e o quadro clínico das hepatites virais são semelhantes. 
Nenhum dos vírus hepatotrópicos são citopáticos, ou seja, não lesam o hepatócito diretamente. O que lesa o hepatócito é a resposta inflamatória do paciente na tentativa de proteger o corpo do vírus;
Lesão mediada pela reação inflamatória:
· Se for bem-sucedida depuração viral
· Falha cronificação do vírus
· Exagerada hepatite fulminante (quando ocorre uma necrose maciça do fígado, podendo evoluir para morte ou necessidade de transplante hepático de urgência). 
Quadro clínico
Período de incubação (vírus-dependente, podendo durar de dias até meses) Período pré-ictérico (viremia, febre, náuseas, aumento de ALT e AST) Período ictérico (pico de ALT e AST, icterícia, sem febre, hepatomegalia). 
Diagnóstico inespecífico (avaliar gravidade): transaminases, bilirrubinas, coagulograma; 
Diagnóstico específico: sorologias (HAV, HBV, HCV);
HEPATITES VIRAIS AGUDAS
Todas as HVA têm o potencial de ter 04 fases de evolução:
(1) Período de incubação: variável de acordo com o vírus;
(2) Prodrômica (3-10 dias): variável de acordo com o vírus, raramente dura semanas. É um quadro de sintomas inespecíficos, e já existe uma elevação nos títulos virais, ou seja, já é possível fazer o diagnóstico, pois as aminotransferases já estão elevadas;
(3) Ictérica (1-4 semanas): surgimento de icterícia, colúria e acolia fecal. Além disso, sintomas sistêmicos da fase prodrômica pioram, ocorre o pico das aminotransferases (10x acima do limite do valor normal).
(4) Recuperação: pode durar alguns meses.
Não é obrigatório que o paciente passe por todas as fases e ter sintomas específicos, por isso, muitas vezes, não é diagnosticado. 
Quando surgem os sintomas, já temos anticorpos; portanto, se tem sintomas e a sorologia deu negativa, o paciente não deve ter hepatite. 
Os sintomas das HVA podem variar muito a depender do paciente. Pacientes assintomáticos (subictéricos), muitas vezes, não são diagnosticados. 
· A forma ictérica não é frequente, principalmente em vírus que cronificam (como o B e C).
Formas fulminantes com evolução para óbito podem ocorrer, mas são raras; 
Há dois grandes grupos de vírus hepatotrópicos:
· Transmissão fecal-oral: vírus da hepatite A (VHA), vírus da hepatite E (VHE). 
OBS: VHA e VHE, normalmente, não cronificam, são doenças autolimitadas e de bom prognóstico. Apenas cerca de 1-2% dos casos podem evoluir para hepatite fulminante. 
· Transmissão parenteral: vírus da hepatite B (VHB), vírus da hepatite C (VHC) e vírus da hepatite D (VHD).
VHB é uma infecção sexualmente transmissível, por isso devemos considerar a via sexual e a via vertical, além de acidentes perfurocortantes, tatuagens, alicates etc. 
VHC não é uma IST, mas transfusão de sangue, alicate, tatuagens e procedimentos cirúrgicos sem antissepsia feita corretamente podem ser vias de transmissão. 
VHD é um vírus que precisa do VHB. A transmissão ativa da VHD é mais comum na bacia amazônica e tem prognóstico ruim. 
Além disso, as hepatites de transmissão parenteral possuem maior potencial de cronificação. 
HEPATITES A e E
· É um vírus de RNA; PI: 15-45 dias
· Transmissão fecal oral (por isso, ficar atento aos fatores de risco, como condições de saneamento básico); a princípio, são doenças autolimitadas que não cronificam. Ou seja, geralmente o prognóstico é excelente, mas poucos casos podem fulminar, como em gestantes, imunossupressos e hepatopatas prévios. 
A hepatite A é uma doença imunoprevinível, ou seja, que possui prevenção através de vacina (entrou no calendário vacinal brasileiro em 2014), além de ser uma doença benigna e autolimitada;
OBS É considerada uma IST pois pode ocorrer através de transmissão sexual (relação sexual oral-anal)
Curso clínico
· Incubação (15-60 dias) + período prodrômico + fase ictérica + recuperação (até 6 meses). 
Hepatite E: a maior parte dos pacientes são assintomáticos (apenas 2-5% são sintomáticos com clínica muito semelhante ao vírus A).
Hepatite A: possui curso clínico igual ao da Hepatite E, quando sintomática;
Hepatite leve, muitas vezes assintomática, principalmente em crianças. Quando sintomática, normalmente faz apenas os pródromos e, por isso, pode passar despercebida ou como gastroenterite. 
· Cerca de 70% dos adultos, normalmente, são sintomáticos: náuseas, vômitos, anorexia, febre, mal-estar, dor abdominal (hipocôndrio direito), 40-70% dos casos evolui para a forma ictérica, além de ser comum outras manifestações extra-hepáticas. Adultos têm formas mais graves que crianças 
Exame físico: febre, icterícia, dor à palpação (HCD), hepatomegalia dolorosa (distende a cápsula), esplenomegalia (espaço de Traube ocupado – a inflamação do fígado pode causar congestão hepática, causando uma lese hipertensão portal transitória), rash cutâneo, artralgias e, até mesmo, artrite. 
Laboratório: TGO/TGP > 1000 (geralmente TGP > TGO); Bilirrubina aumentada (≤ 10mg/dL), precedida pela elevação de TGO/TGP; aumento da fosfatase alcalina; leucopenia com linfocitose relativa. 
· As elevações de TGO e TGP não tem a ver com prognóstico. 
“O fígado gasta energia para pegar a bilirrubina que ele já conjugou e jogar no canalículo biliar, mas ele não gasta energia nem pra captar e nem pra conjugar a bilirrubina.” 
Por isso, qualquer processo inflamatório do fígado pode cursar com aumento de bilirrubina DIRETA, pois o fígado “sadio” conseguindo conjugar a bilirrubina. No entanto, se houver aumento de bilirrubina com bilirrubina não conjugada, ou seja, INDIRETA (lipossolúvel, toxica), é significado de insuficiência hepática. 
Diagnóstico -VHA
Suspeita: clínica + aumento de aminotransferases
Sorologia: detecção do anticorpo contra VHA IgM (anti VHA IgM) – detectável junto com os sintomas, pico durante a fase aguda ou início da convalescença (cerca de 2 meses) e permanece detectável por 3-6 meses.
Anti VHA IgG: surge no início da convalescença, permanece positivo por décadas e confere imunidade; 
· IgG (+) com IgM (-): infecção passada ou vacina. 
Detecção do RNA viral nas fezes: deve ser realizado no início do quadro, mas geralmente não é necessário. 
Prognóstico excelente, com recuperação completa
Atenção especial: gestante, idosos, imunossupressos e hepatopatas.
Prevenção: medidas de higiene, fervura da água e cocção adequada dos alimentos, imunoglobulina pós exposição (uso restrito - o mais ideal é a vacina). 
Tratamento sintomático, repouso e evitar drogas hepatotóxicas. 
Diagnóstico - VHE
Há a possibilidade de cronificação da hepatiteE, principalmente em pacientes transplantados de órgãos sólidos, principalmente se adquiriram a hepatite E durante o transplante. 
Detecção do antiVHA IgM (quadro agudo) ou do RNA viral no soro ou fezes
Anti VHA IgG (quadro crônico)
· Há uma grande dificuldade para fazer tais exames – não se encontra no SUS, convênios não cobrem e a acurácia do exame é ruim. 
HEPATITE B
Problema grave de saúde pública Dois bilhões de pessoas com evidência de infecção passada ou ativa. No entanto, é uma doença prevenível por vacina.
É um vírus de DNA e possui uma estrutura mais complexa; possui uma superfície viral na qual possui um antígeno de superfície (ou antígeno S – HbsAg) que deve ser interpretado como o próprio vírus. Além disso, no núcleo ou no centro do capsídeo viral existe o DNA do vírus (dupla-fita de DNA) e o antígeno C (HBcAg) que não é dosado na prática clínica. 
· Para se replicar, o vírus sai da sua cápsula e o DNA do vírus vai para o núcleo da célula. A DNA polimerase do DNA do vírus irá usar o maquinário celular da célula hospedeira para transcrever o DNA celular produzindo RNAm para transcrever proteínas do vírus, e depois utiliza a transcriptase reversa para que o RNm DNA viral replicação. 
Durante a replicação viral, será produzido o antígeno E (HBeAg). 
Mecanismo de lesão
O vírus da hepatite B não é hepatotóxico. A lesão decorre da interação do vírus com o sistema imune do hospedeiro. 
Clearence do AgHBs é tido como cura, pois o AgHBs é a única parte do vírus que ‘vai embora”. O DNA do vírus, mesmo em pacientes que tem cura, fica nos hepatócitos. Por isso, pacientes com terapia imunossupressora podem ter uma reemergência do VHB, ou seja, não existe uma cura completa da hepatite B.
Epidemiologia e transmissão
Transmissão sexual principal via de transmissão em diversas partes do mundo;
Transmissão vertical (mãe neonato) principal forma nos casos novos atualmente; essa transmissão ocorre, principalmente, durante o parto. Por isso, é importante um pré-natal diagnosticando a paciente, pois se ela tiver uma carga viral alta é possível tratá-la para que durante o parto ela tenha uma carga viral baixa. Além disso, uma vez que nasceu, em até 12h esse RN deve receber a imunoglobulina e a vacina contra hepatite B. Assim, mesmo que o vírus passe na hora do parto, isso impede que o bebê adquira hepatite B.
Fontes menos comuns: contato doméstico com portador, hemodiálise, acidentes com perfurocortantes, tatuagem, piercing, transfusão, transplantes; OBS: transmissão parenteral e horizontal são menos comuns. 
· Pode haver cura espontânea ou cronificação; 
· Inversamente proporcional à idade na infecção: perinatal (90%), crianças pequenas (25-50%), adultos (1-2%).
Prevenção
Imunoglobulina: prevenir infecção pós contato; contactantes sexuais, RNs, acidentes; 
Vacinação: universal; imunidade em 90-95%
Manifestações clínicas
O período de incubação é de 60-180 dias, em média 75 dias;
· Porcentagem de cura:
Hepatite aguda ictérica: 90-95%
Hepatite fulminante: 1%
Infecção crônica: 5-10% 
Carcinoma hepatocelular primário: 2-6% dos cirróticos podem ser acometidos; 
Infecção aguda: hepatite subclínica, hepatite anictérica (só faz prodrómo), hepatite ictérica, hepatite fulminante; semelhante à VHA e VHE, mas o desfecho pode ser diferente, ou seja, pode cronificar. 
Infecção crônica: passa várias fases evolutivas ao longo de anos. Pode evoluir para cirrose, falência hepática, CHC (carcinoma hepatocelular). 
Além disso, o VHB pode fazer CHC antes mesmo de fazer cirrose, pois é um vírus de DNA, ou seja, um oncogene capaz de causar mutações na célula.
Manifestações extra-hepáticas da infecção crônica: dermatológicas, glomerulonefrite, artralgia etc. 
· Uma vez cronificado, o VHB não tem cura.
Diagnóstico
· História clínica
Hepatite aguda ictérica: diagnóstico “fácil”; 
Hepatite aguda subclínica: passa despercebido;
Hepatite crônica: paciente assintomático com transaminases elevadas em exame de rotina ou sorologias de triagem; 
Cirrose de causa desconhecida;
· Sorologias: AgHBs, anti-HBs, AgHBe, anti-HBe, anti-HBc; 
· Dosagem do HBV DNA para saber a carga viral 
OBS: a maioria dos pacientes com VHB crônica é assintomática; 
AgHBs é o vírus, portanto, o oposto dele, que é o seu anticorpo, anti HBs, é a imunidade.
O anti-HBc deve ser interpretado como contato com o vírus. É o anti HBc que tem as frações IgG e IgM. 
· Anti-HBc IgM: contato agudo
· Anti-HBc IgG: contato crônico 
Definição de cronicidade: persistência de AgHBs por mais de 6 meses;
Abordagem inicial 
Anamnese e exame físico; 
Investigar a atividade inflamatória e o grau da doença hepática;
Marcadores de infecção HBV: AST, ALT, GGT, FA, BT, RNI, ALB + USG abdome 9 determinação do anti HBe e AgHBe + biópsia/elastografia hepática + HBV DNA + AgHBs;
Contactantes e parentes de 1º grau;
Investigar comorbidades;
Convocar parceiros sexuais para serem testados;
Contato domiciliar;
Vacinação para HVA e testagem para outras ISTs; 
Tratamento: o objetivo é reduzir a viremia e, consequentemente, a injúria hepática além de impedir a chance de CHC e cirrose + obter carga viral negativa + normalização de TGO/TGP + perda de AgHBe + perda de AgHBs
Infecção aguda: geralmente não é necessário
Infecção crônica: cura pouco provável – controle da replicação viral e inflamação hepática
Nem todos os pacientes têm indicação de tratamento: avaliar nível de HBV DNA, nível de ALT e gravidade da doença hepática (grau de fibrose); 
Interferon estimula o sistema imunológico para combater o vírus; não é a droga de primeira escolha, pois tem muitos efeitos colaterais. 
· Casos de AgHBe +, não cirrótico = tratamento com interferon peguilhado por 48 semanas;
Análogos de nucleotídeos/nucleosídeos: tenofovir e entecavir são os mais usados (tratamento infinito, ou seja, são drogas de uso contínuo).
· Tenofovir: não cirrócitos, alta barreira genética;
· Entecavir: cirróticos, nefropatias, osteoporose; 
HEPATITE C
Uma das causas mais comuns de doença hepática crônica; mais de 80% dos pacientes que entram em contato com VHC irão cronificar, e as consequência mais frequentes serão a cirrose e o carcinoma hepatocelular (CHC); 
Grave problema de saúde pública;
Ponta do iceberg: necessidade de triagem, pois é uma doença silenciosa. 
É um vírus de RNA (Flaviviridae) replicação: o RNA entra na célula, usa o maquinário da célula hospedeira para multiplicar o seu RNA. O RNA viral possui várias zonas que são transcritas para produzir mais RNA e proteínas virais 
Transmissão
· Uso de drogas IV – 80% dos casos; é considerado um importante fator de rsico
· Transfusão de hemocomponentes, hemodiálise;
· Relação sexual com usuários de drogas IV risco baixo de transmissão sexual – contato com mucosa;
· Transmissão vertical;
· Acidente com perfuro-cortantes;
· Piercings, tatuagens, alicate de unha;
OBS: não existe vacina e nem imunoglobulina, devido à variedade genômica (7 genótipos)
Curso clínico
A maioria dos pacientes são oligoassintomáticos; 
Há sintomas em 20-30% da infecção aguda, sendo que os sintomas são inespecíficos, e não a forma ictérica A forma aguda ictérica é rara (menos de 1% dos casos)
Apenas cerca de 15-25% dos pacientes se curam, independente da idade. A maioria absoluta evolui para infecção crônica hepatite crônica e após 20 anos cirrose (que pode descompensar, causar CHC etc.)
A infecção aguda e a progressão para infecção crônica geralmente são silenciosas;
É comum o diagnóstico apenas na fase de cirrose;
Doença de progressão lenta: a chance de cirrose em 20 anos é de 10-20% dos casos; comorbidades podem acelerar o processo.
Marcadores sorológicos
Anti HCV e HCV RNA;
Infecção crônica: arbitrariamente definida como presença do HCV RNA por mais de 6 meses; geralmente só é possível diagnosticar infecção aguda se há documentação da soroconversão. 
Sorologia (ELISA) – Triagem
· Negativo: sem HCV (exceção: imunossuprimidos – falso negativo); 
· Positivo: realizar PCR 
Manifestações clínicas
Hepatite C aguda é rara; 
Manifestações de doença hepática crônica (cirrose);
Manifestaçõesextra-hepaáticas: hepatite autoimune like, crioglobulinemia, vasculine, liquen plano, porfiria cutânea tarda, sialoadenite linfocítica, glomerulonefrite membranosa, fibromialgia, distúrbios da tireoide; 
Laboratório: elevações flutuantes de TGO/TGP. 
Diagnóstico
Anti HCV: triagem; investigação de hepatite aguda/crônica;
Se anti HCV positivo: confirmar com HCV RNA (PCR)
Anti HCV (+) e HCV RNA (-): cicatriz sorológica; repetir HCV RNA por 3 meses – confirmar clearence viral. Paciente que não curou sozinho tem HCV RNA (+), pois cronificou. 
Como existe outros genótipos diferentes da hepatite C, mesmo se o paciente tiver anti HCV (+) pode ter hepatite C novamente. 
Tratamento
Grande revolução
Até 2011 – Interferon peguilhado (imunomodulador) + ribavirina
Baixa chance de cura (50%);
Muitos efeitos colaterais; 
Surgimento dos antivirais de ação direta (DAAs)
2011 – Primeira onda; 
Melhora das chances de cura;
Muitos efeitos colaterais; 
2014- Novos DAAs: frequência de novas drogas.
Novas drogas com mínimos efeitos colaterais e quase 100% de cura; 
Tratamentos curtos: 3-6 meses (pode chegar a 8 semanas);
· Perspectiva de erradicação da hepatite C.