6 PREVENÇÃO SECUNDÁRIA DE CARDIOPATIA ISQUÊMICA:

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PREVENÇÃO SECUNDÁRIA DE CARDIOPATIA ISQUÊMICA:
Pacientes que se encontram na prevenção secundária de cardiopatia isquêmica possuem
risco basal mais alto.
Cerca de 10% de quem sobrevive às primeiras horas, morrem na fase aguda do infarto
ou no primeiro ano de seguimento e, depois do primeiro ano, a taxa de mortalidade
alcança 5% ao ano. Isso tudo sem contar os pacientes que terão reinfartos e outras
agudizações da doença coronariana. Por isso, deve-se partir para a prevenção de
recidivas para pessoas que tiveram infarto, angina instável, morte súbita reanimada,
descompensação de IC e arritmias ventriculares.
Benefício: o benefício absoluto das medidas para prevenção secundária são bem mais
altas (com NNT mais baixos), por conta do risco basal ser maior. Deve-se considerar
fazer a revascularização em quem não recebeu na fase aguda, pois ela supera o
tratamento farmacológico.
Ainda, podem existir pacientes que possuem doença arterial coronariana sem sintomas
e que sejam acidentalmente identificados por exame. E, se na escala de Framingham, o
risco desse paciente for alto, ele também entra nesse esquema de prevenção da
cardiopatia isquêmica.
Medidas de mudança alimentar: principalmente nas dietas pobres em gordura saturada
e na dieta do mediterrâneo, podem ser boas alternativas para estes pacientes.
Dieta do mediterrâneo:
Poucas vezes ao mês: no topo da pirâmide estão os alimentos indicados para comer
poucas vezes ao mês → carne vermelha.
Poucas vezes na semana: doces, ovos e carne de peixe.
Consumo cotidiano: recomenda-se atividade física, o consumo do vinho, óleo de oliva,
além de queijos, iogurtes, feijão, leguminosas e as nutss.
Ainda, frutas e verduras em abundância, além de fontes de carboidratos como pães,
grãos, macarrão e arroz.
De maneira geral, essa dieta foca muito em azeite de oliva e nas nozes.
Estudo YON:
Reuniu 605 pessoas entre 65 e 80 anos que tinham passado por infarto prévio
(prevenção secundária portanto). Dessas pessoas, 302 caíram no grupo que aderirem a
dieta do mediterrâneo e 303 fizeram a dieta da associação americana do coração.
Esse estudo encontrou uma queda de 50-70% do risco de recorrência após 27 meses de
seguimento.
Houve queda de 75% de incidência de eventos coronarianos e caiu 60% a mortalidade
total
Vieses do Estudo YON:
Comemos esses alimentos em conjunto e não separadamente durante o dia a dia, então
pode ter um grau de interferência.
Informações sobre a dieta só foram reportadas ao final para 27% do grupo controle e de
49% do grupo intervenção.
Os pacientes foram divididos em graus diferentes de adesão à dieta do mediterrâneo, ou
seja, a dieta não foi “seguida à risca por todas as pessoas. Por isso, foram separadas em
adesão alta, moderada e baixa e os benefícios foram analisados separadamente.
A dieta basal dos pacientes só foi avaliada no grupo de intervenção. Então, não se sabe
quais foram as mudanças que ocorreram no grupo controle.
Grupos de reabilitação:
Faz parte de uma estratégia coletiva que visa ensinar o paciente a se cuidar melhor. Elas
farão:
Exercícios;
Intervenções educativas com grupos de apoio e de discussão do pós infarto/AVC;
Receber informações nutricionais (entender fatores de risco);
Uso de medicamentos;
Tem nível de evidência um pouco mais baixo que a dieta do mediterrâneo, porque é
impossível descobrir qual das medidas fazem mais diferença (co-intervenção sendo um
viés), porém não tira a eficácia do grupo de reabilitação.
Estudo COCREM:
Foi feito um ensaio com mais 6 revisões prévias que totalizaram 148 ensaios com N>98
mil pacientes. Foi comprovado o benefício de que a participação em grupos de
reabilitação, independente da medida que houve maior adesão, resultou em:
Queda da admissão hospitalar;
Melhora da qualidade de vida;
Redução DISCRETA da mortalidade após 1 ano de participação no grupo.
Não tem custo para os indivíduos, eles participam conforme o que querem realizar e
fazem exercícios conforme eles dão conta de fazer.
Estatinas:
Logo após a estabilização da fase aguda do IAM, se o indivíduo não usa, ele passa a usar.
Mecanismo de Ação:
A enzima HMG-CoA reduz a acetil-coa em mevalonato que irá passar por outras reações
para se obter o colesterol. Ou seja, a obtenção do mevalonato/ácido mevalônico é a
etapa limitante para obtenção do colesterol. Assim, as estatinas irão bloquear a enzima
HMG CoA redutase, diminuindo a fabricação do mevalonato e consequentemente baixar
o colesterol hepático, diminuindo a síntese de proteínas de baixa densidade. Como
menos LDL é sintetizado no fígado, menos será lançado no sangue. Se tem menos
colesterol no sangue, as células se adaptam e vão expressar mais receptores LDL em sua
superfície, dessa forma as células irão captar mais LDL para si, diminuindo ainda mais o
LDL livre na corrente sanguínea.
Os efeitos pleiotrópicos das estatinas não são desprezíveis:
Aumentam a síntese de prostaglandina vasodilatadora, antiagregante plaquetária;
Diminui a expressão de endotelina vasoconstritora;
Diminui a ativação de radical livre, a partir da ativação de receptor de angiotensina;
Esse ensaio acima é o principal, já que o N é o mais alto. Para perceber como o ensaio é
robusto para o uso de estatinas na prevenção secundária.
A seleção de estatinas é baseada na queda de LDL, na presença ou não de doença
hepática e na politerapia com risco de interferência sobre o metabolismo das estatinas.
Prevenção secundária:
O NNT é de 10 a 14, ou seja, muito pequeno, o que é muito bom (a cada 14 pessoas 1 é
beneficiada com a estativa para prevenção do evento CV).
NNT é de 25 para prevenir mortalidade, visto que baixam em 42% o risco de
mortalidade CV.
Portanto, elas são muito relevantes, prevenindo evento cardiovascular agudo, infarto e
também evitam a mortalidade.
Efeitos Colaterais:
As estatinas são seguras e geralmente bem toleradas, tendo os principais efeitos
colaterais abaixo:
Miopatia: o paciente irá relatar câimbra e fraqueza muscular, que pode ser resolvido
com ajuste de dose ou troca para segunda escolha medicamentosa das estatinas.
Lembrar que ao bloquear o mavelonato, as estatinas também bloqueiam o farnesyl e
geranil priofosfato, não permitindo a ativação de proteínas intracelulares. Dentre as
proteínas, está a ubiquitina/coenzima 10 que entra na cadeia respiratória de
transferência de elétrons nas mitocôndrias, para transferência de ATP. Portanto, com o
uso das estatinas, se bloqueia a ação da ubiquitina e diminui o ATP na musculatura
esquelética, provocando a dor muscular.
Prevalência de 16%
É o efeito colateral que os pacientes mais se queixam.
Pode ocorrer melhora com a reposição da coenzima q10.
Rabdomiólise:
A miopatia pode se agravar progredindo para rabdomiólise, necrose do tecido de
musculatura esquelética com a liberação do conteúdo (mioglobina) na corrente
sanguínea, gerando um quadro de IR que pode ser fatal
O risco é muito baixo → 0,01%. Então, não tira o benefício das estatinas
Os medicamentos que tinham maior poder causador de rabdomiólise já foram retirados
do mercado (serivastatina)
Diabetes: aumento de diagnóstico de DM2 a longo prazo. Em ensaio: NNT de 255
pacientes por 4 anos de exposição. Ainda não supera o benefício das estatinas
Outros: cefaleia, tontura, intolerância gastrointestinal, insônia → não passam de 2 a 5%
de prevalência
Ezetimibe:
Não se tem estudo deste medicamento na prevenção primária, apenas na secundária.
Também conhecido pelo nome comercial de ezetrol.
O ezetimibe auxilia as estatinas a reduzir o colesterol LDL.
Mecanismo de Ação:
Sua ação está no transportador NPC1L1, o qual carrega as micelas de colesterol da luz
intestinal para os enterócitos que depois irão para os vasos linfáticos. Sendo o fármaco
um antagonista bloqueador do transportador de colesterol dos enterócitos, inibe a
absorção do colesterol. Assim, se menos colesterol for absorvido, as lipoproteínas de
densidade baixa a nível hepático serão menos formadas.
Baixa o LDL em 15% mais, quando somado com as estatinas.
Benefício: para o paciente que não atingiu a meta de redução deLDL só com estatina
Ensaio IMPROVE IT:
Segmento de 6 anos, com N maior que 18 mil pessoas.
No grupo que utilizou ezetimibe associado a estatina, baixou apenas 6,4% o RR do
desfecho composto de morte CV, infarto, AVC, admissão por angina e revascularização
coronariana.
Por isso o NNT ficou maior que 300 pacientes por ano, ou seja, é um valor muito alto,
portanto poucas pessoas iriam ter o benefício.
Por isso ele só é indicado para quem não atingiu a meta de LDL só com a estatina
Lembrar que as estatinas são mais baratas também.
Efeitos Colaterais:
Intolerância gastrointestinal passageira;
Tontura;
Cefaleia;
Não são efeitos adversos muito relevantes comparado a placebo, menos que 5%
O que pode ocorrer com mais frequência é ele intensificar a incidência da miopatia, visto
que tem relação com a maior queda de LDL.
Administração:
1x/ao dia pois tem ½ vida longa de 12 a 14 horas.
Antiagregantes Plaquetários:
Tienopiridinas e AAS: quando o paciente faz angioplastia com colocação do stent, o
Clopidogrel acompanha o AAS, em torno de 6 meses a 1 ano, impedindo a reobstrução
do sítio que foi recém desobstruído.
AAS:
Na prevenção secundária, ele também é uma definição, pois o benefício foi encontrado
em diversos ensaios clínicos.
Mecanismo de ação:
Promove a aceitação irreversível da COX1 das plaquetas. Dessa forma, a plaqueta não
consegue mais produzir tromboxano A2 que é indutor de agregação plaquetária.
Toxicidade mínima.
Baixa a mortalidade de 17 a 30%.
Diminui reoclusão de sítio revascularizado em 50% e complicações oclusivas agudas pós
angioplastia, tendo um NNT de aproximadamente 100 pacientes.
Clopidogrel:
Mecanismo de ação:
Todos são bloqueadores dos receptores P2Y para ADP. Quando o ADP se liga a esse
receptor ele ativa o aumento de cálcio plaquetário e favorece a agregação das plaquetas.
Assim, o ADP terá competição com as tienopiridinas, o que diminuirá a agregação.
Prasugrel e Ticaglelor:
Alcançam em torno de 55% menos agregação plaquetária, ou seja, mais que o
Clopidogrel. Mas, isso é desfecho intermediário, em relação a desfechos primordiais as
evidências ainda não permitem admitir superioridade inequívoca a quem agrega mais
as plaquetas.
Clopidogrel:
Pode ser substituto do AAS quando se tem alergia a ele, mas também pode-se usá-lo
junto ao AAS.
Síndrome Coronariana Aguda: é eficaz, o que justifica o seu uso por 6 meses após um
evento de síndrome coronariana aguda, mesmo que o benefício se direciona
principalmente à trombose de stent nos primeiros 30 dias.
Na ausência da colocação de stent, a eficácia é mais baixa em diminuir a incidência de
infarto, AVC e morte por doença CV.
Portanto, o benefício é mais alto junto ao AAS em situações de colocação de stent
Estudo PCI-CURE: chegou a conclusão que o Clopidogrel reduz em 30% a incidência de
desfecho combinado, com NNT de apenas 48 pessoas. Agora, nas pessoas que não
realizaram a angioplastia (“amostra submetida a tratamento clínico exclusivo”) o grupo
que recebeu Clopidogrel apresentou redução de RR de 20% na incidência do desfecho
composto de morte, AVC e infarto não fatal.
O cure ainda evidenciou que houve a redução de desfecho composto de morte, AVC,
infarto não fatal e isquemia refratária nas primeiras 24 horas de uso do Clopidogrel
junto ao AAS. Houve ainda redução do RR de 34% e mantido por pelo menos 12 meses
quando há colocação do stent,
Estudo mais relevante, pois tem um N maior que 2 mil.
Portanto, o Clopidogrel + AAS são eficazes tanto na fase aguda do IAM como na
prevenção secundária da cardiopatia isquêmica.
Efeitos Colaterais:
Sangramento: por conta da ação intrínseca, já que as plaquetas estão impedidas de
agregar, ocorre maior extravasamento do sangue para os tecidos, que irão coagular mais
tarde e fora dos vasos → mais frequente (1-10%)
Hematomas: consequência de haver coagulação tardia fora dos vasos.
Dispneia: ticagleror tem restrição para pacientes portadores de doenças respiratórias,
pois ele alcança a prevalência de 15% de dispneia.
Leucopenia: pela ticlopidina principalmente.
Intolerância gastrointestinal: não é limitante e não alcança mais que 5 a 7% de
incidência
Alergia medicamentosa: baixa frequência, pois não depende do remédio em si, mas sim
do paciente e de sua hipersensibilidade.
Lembrar: prasugrel tem contraindicação para idosos acima de 75 anos e também para
quem tem menos de 60kg, pois para essas populações o benefício dele desapareceu
quando avaliado em ensaios clínicos.
Eficácia:
Até 1980: foi encontrado que beta-bloqueadores reduziam o risco de mortalidade de 23
a 32% de risco de morte súbita.
Até 2003: o que foi encontrado até 1980 foi confirmado entre 96 a 2003, que o NNT é de
20 para prevenção de uma morte. Por isso, os betabloqueadores são muito indicados.
Nesse estudo recente, afirma que o benefício dos beta-bloqueadores desapareceu por
conta dos acessos aos procedimentos de reperfusão .
Conforme os pacientes realizam mais reperfusão coronariana, é corrigida a morbidez,
tendo um benefício superior do que só com efeito farmacológico, porque os métodos de
reperfusão superam os métodos farmacológicos.
Morte cardíaca: antes baixava 23% e na era de reperfusão voltou para neutralidade.
Morte súbita: antes baixava 33% mas caiu para 6% na era de reperfusão.
Prevenção de angina se mantém.
Na incidência de AVC a reperfusão melhorou a ação de beta-bloqueadores.
Recomendações Guideline de 2013:
Prevenção Secundária: a terapia com beta-bloqueadores deve ser iniciada e continuada
por 3 anos em todos os pacientes com função do ventrículo esquerdo normal, que
tiveram infarto ou síndrome coronariana aguda.
É razoável continuar o uso de beta-bloqueadores por mais de 3 anos na terapia crônica
em pacientes com função do VE normal que tiveram IAM ou síndrome coronariana
aguda.
Fase aguda: iniciar beta-bloqueadores nas primeiras 24 horas SE houver choque
cardiogênico.
Em 2017, um estudo baseado em evidências do uso do beta-bloqueador separou
pacientes que estão em risco maior ou menor de choque cardiogênico:
Se o indivíduo não tem disfunção sistólica ventricular esquerda é questionado o uso de
BB a longo prazo, por conta dos estudos da era reperfusão
Se o indivíduo tiver disfunção sistólica do ventrículo esquerdo, os BB a longo prazo são
mantidos .
Inibidores da ECA:
Mecanismo de ação:
Inibem a ECA, diminuindo a angiontesina II, a qual não atuará em receptores AT1,
promovendo vasodilatação, diminuindo a pressão, diminuição de aldosterona,
diminuição de vasopressina e diminuindo o tônus simpático adrenérgico sobre o
coração impedindo, assim, a hipertrofia cardíaca.
Se não puder usar IECA: se utiliza as “sartanas”, vulgo bloqueadores de AT1. Eles não são
preferíveis aos IECA pois não afetam mortalidade e baixam pouco a prevalência do
infarto.
Ensaios:
Nesse estudo foram avaliados pacientes com limites de pré-hipertensão e o benefício é
atribuído à redução da pressão arterial por conta do bloqueio renina-angiotensina.
Os IECAs são requisitados na insuficiência cardíaca porque a vigência é maior nos
portadores de disfunção ventricular.
O risco absoluto de mortalidade cai de 4-6% não importando a idade do paciente.
É aconselhado começar eles o quanto antes após o infarto e é mantido para controle
pressórico.
Em relação ao AVC, o IECA + tiazida resulta em RR de 42% menos para AVC.
1 pessoa em 42 que recebe IECA previne o infarto.
50 tratados são necessários para evitar uma morte CV.
1 em cada 56 tratados previne-se a mortalidade total.
Anticoagulantes Orais: Varfarina:
Atua na prevenção de tromboembolismo pulmonar, profundo venoso, sistêmico,
trombose ligada à válvula prostética cardíaca, sendo barata e aprovada em diversos
cenários.
A varfarina se inclui no grupo de anticoagulantes chamados cumarínicos, os quais são
bloqueadores da obtenção da vitamina K (síntese dos fatores de coagulação).
Mecanismo de Ação:
Entra na inativação da enzima epóxido redutase da vitamina K.
Epóxido redutase: essa enzima tem como papel reduzir a vitamina K para a forma ativa
dela, e dessa maneira ela setorna utilizável para a síntese dos fatores de coagulação→
II, VII, IX, X e o V. Dessa forma, ao bloquear a enzima, a varfarina irá impedir a formação
desses fatores de coagulação.
Ação intrínseca: o efeito da varfarina não é imediato, demorando de 3 a 5 dias para
aparecer. Isso, porque até baixar os níveis dos fatores demora.
Aqueles que já tiveram uma cardiopatia isquêmica (estão em prevenção secundária) e
são PORTADORAS de comorbidades como:
Fibrilação atrial crônica
Grau de IC avançado
Fração de ejeção <20%
História de AVC embólico
Coagulograma:
É preciso acompanhar o efeito da varfarina com coagulograma: esse é um dos motivos
de desistência do medicamento
A varfarina ao bloquear os fatores de coagulação II, V, VII, IX e X age tanto na via
intrínseca como na extrínseca de coagulação. A dose da varfarina é de 5 a 20mg por dia,
e a dosagem do paciente irá depender para o que quer fazer prevenção.
Há variações bem para tomar varfarina, por exemplo: toma todos os dias menos sábado
e domingo, outros tomam 2 segunda, 1 quarta, 2 sexta e ainda pula o fim de semana. Isso
ocorre porque o objetivo é achar um intervalo posológico que atinja o controle
normalizado internacional para saber o quanto a pessoa está anticoagulada
Analisa-se no coagulograma: plaquetas, fatores da coagulação do indivíduo como tempo
de protrombina ou de ativação de protrombina (TP ou TAP).
TP: assim, pelo TP, é possível ativar a coagulação no indivíduo fora do corpo e verificar
quanto tempo leva para acontecer e os passos são os seguintes:
Colhe o sangue do paciente com citrato e ele irá sequestrar o cálcio fazendo com que não
tenha como coagular.
Após isso, centrifuga o sangue e separa o plasma com os fatores da coagulação
preservados.
Simular uma coagulação em laboratório: adiciona tromboplastina na amostra, junto com
cálcio e contar quanto tempo leva para coagular.
Isso tudo é para saber o tempo de coagulação/tempo de protrombina sob efeito da
varfarina comparado com o tempo de protrombina de uma pessoa normal (sem
varfarina).
O tempo de protrombina normal é de 10 a 14 segundos.
E assim compara esse tempo com o da pessoa tratada com varfarina.
Tromboplastina:
A qualidade do reagente é muito importante, pois com base no resultado do
coagulograma a pessoa pode estar usando uma dose a mais do medicamento. Por conta
disso, a OMS adotou o índice de sensibilidade nacional (ISI). O ISI é o quanto o paciente
faz o exame igual o padrão ouro da OMS → é aquele em que se tem a tromboplastina
padrão OMS e o TP que alcança com reagente padrão OMS comparado com o tempo de
protrombina padrão tromboplastina de outro lugar do mundo.
Ou seja, o ISI é uma CORREÇÃO entre o reagente que você tem com o reagente padrão
OMS.
Isso o fabricante deve fornecer e o ISI tem que ir de 1 a 1,4 para determinar se o
reagente é aceitável.
Se maior que 1,4 ele não é um reagente confiável para o teste.
O melhor é que seja sempre perto de 1 pois significa que o tempo de protrombina do seu
reagente será mais parecido com o tempo de protrombina do reagente da OMS
Quando se está coagulando o paciente com varfarina, você deseja que a diferença do
tempo de protrombina com o uso da varfarina pelo tempo de protrombina de uma
pessoa normal (INR) seja:
2 a 3x mais alta em quem tem trombose venosa profunda em tratamento com a
varfarina.
Se vai fazer prevenção quer um atraso no tempo de protrombina da pessoa, no caso de
1,5 a 2x.
Se prevenindo fibrilação atrial quer que o tempo de protrombina do paciente seja 2 a 3x
maior do que na pessoa que não tem essa.
É uma droga de baixa margem de segurança, já que possui muitas interações
medicamentosas e efeitos colaterais. Por conta disso, precisa de coagulograma e a dose
terapêutica é muito próxima a dose limite.
Ensaios:
Os cumarínicos foram avaliados por ensaios clínicos pequenos e metanálise, mostrando
benefícios pequenos.
Na baixa margem de segurança dela não há indicação para todos os pacientes que estão
em prevenção secundária.
É mais influente/redutora na prevenção de AVC, mas isto é sombreado pois aumenta o
sangramento, especialmente quando associado a antiplaquetários.
Na cardiopatia isquêmica crônica (com IAM prévio) recomenda-se a anticoagulação oral
para a prevenção do AVC quando houver:
Fibrilação atrial crônica: a fibrilação atrial permite a formação de trombo nas câmaras
cardíacas que escapam para as carótidas. O uso de varfarina se aplica neste caso para
prevenção de AVC em quem é portador de fibrilação atrial.
Fração de ejeção <20%: tem potencial para trombose aumentado, por isso o uso da
varfarina.
História prévia de AVC embólico: pelo fato de a varfarina atuar principalmente na
prevenção do AVC ela se aplica a quem tem esse histórico.
Como se pode perceber, a maior prevenção da varfarina é no AVC. Então, ela é usada em
pacientes.
Uma vez que o sentido de usar a varfarina é promover uma coagulação mais lenta, pois é
anticoagulante, os números da fração do INR serão sempre positivos, já que o tempo de
coagulação com o uso da varfarina deve ser maior do que o tempo de coagulação de uma
pessoa que não tenha a doença em questão.
Dessa forma, eu tenho como garantir o quanto a pessoa está sendo anticoagulada com a
varfarina e por isso a importância do coagulograma. Caso contrário, jogaria no escuro a
dose administrada (podendo anticoagular demais ou de menos). Se por exemplo,
anticoagular demais, terá mais tempo de sangramento, ainda mais se der AAS junto.
Efeitos Adversos:
Náuseas, vômitos, anorexia, diarreia: intolerância do sistema gastrointestinal, sendo
passageira e não limitante. Após 2 a 3 semanas não incomoda tanto o indivíduo.
Sangramento e hematoma: o mais relevante, existe chance de haver sangramento
intracraniano, além de sangramento nasal, gengival, urinário, gastrointestinal, etc.
Hematomas são coágulos a nível do tecido, que assume aspecto característico púrpuro
que muda de tonalidade conforme vai sendo degradado.
Reações alérgicas: não são frequentes, mas podem ser preocupantes quando reação
urticariforme com angioedema (edema de glote, língua, lábios e garganta) e ai precisa
suspender a medicação.
Outros: cansaço, sonolência leve.
A varfarina tem antídoto seguro. Então, em caso de intoxicação pode administrar
vitamina K (10-50mg, leva em torno de 6 horas para instalação de efeito mas pleno). Se
não puder esperar o efeito da vitamina K pode começar a fazer administração de plasma
com fatores de coagulação.
Interações Medicamentosas:
A varfarina é bem absorvida via oral, mas se liga 99% a proteínas plasmáticas. A meia
vida dela é de 40 horas, ou seja, bem longo e ela exige metabolismo hepático por
enzimas CYP. Tudo isso contribui para que tenham muitas interações medicamentosas.
Colestiramina e Colestipol: são sequestradores de sais biliares→ a colestiramina se liga
aos ânions de sais biliares, precipita eles e induz a perda fecal desses sais. Da mesma
forma que os sais biliares, a varfarina também possui composição ânion iônica, então
também vai se ligar a colestiramina e precipitar, sendo eliminada via fecal. Assim, a
varfarina não atinge a corrente sanguínea e, portanto, a colestiramina e o colestipol
reduzem sua absorção.
Estrogênios: são pró-coagulantes, justamente para prevenção de perda sanguínea
demasiada durante o fluxo menstrual. Logo, ocorre oposição ao efeito da varfarina, e
portanto estrogênios reduzem o efeito dela.
Indutores hepáticos: principalmente de CYP2C9 podem reduzir meia vida da varfarina→
deve ser feito ajuste de dose da varfarina caso o paciente faça uso de um dos
medicamentos abaixo.
Carbamazepina, fenitoína, barbitúricos, rifampicina, griseofulvina e erva de são joão.
Inibidores hepáticos da CYP2C9: todos os abaixo aumentam os níveis da varfarina,
aumentando a chance de sangramento.
Fluoxetina, paroxetina, fluxovamina, eritromicina, claritromicina, sulfametaxazol,
levofloxacino, metronidazol e amiodarona.
Antiagregantes plaquetários: sinergismo com eles → aumento do potencial para ocorrer
sangramento, mas também pode ter objetivo terapêutico.AAS, AINEs, antipsicóticos típicos e atípicos, antidepressivos tricíclicos, estatinas e
antagonistas de receptores AT1: como a varfarina se liga a 99% das proteínas
plasmáticas ela é deslocada por eles uma vez que esses medicamentos também se ligam
a elas fazendo com que a varfarina fique mais tempo no sangue e chegue ao fígado
exercendo efeito anticoagulante.
Os antagonistas de receptor AT1 tem menor relevância porque é mais difícil de
acontecer.
Hormônios tireoideanos com T4 (tiroxina): aumentam o catabolismo dos fatores de
coagulação, assim, pode aumentar o efeito da varfarina. Pode, também, haver
sangramento, já que a varfarina impede a formação dos fatores de coagulação e o T4
ainda realiza o catabolismo dos fatores que já existem.
Etanol: o consumo excessivo do etanol que é indutor de enzimas hepáticas pode acelerar
o metabolismo do fármaco. Por sua vez, o uso crônico, pode gerar hepatotoxicidade e
diminuir o metabolismo das drogas. Com o etanol, portanto, a varfarina fica mais tempo
no corpo, tendo mais chance de sangramento.
Fontes de vitamina K: podem atenuar o efeito da varfarina pois ela diminui a
disponibilidade de vitamina K, ou seja, oposição direta da função.
- Naturais: vegetais folhosos escuros como couve, espinafre e rúcula.
- Sintético: polivitamínicos com vitamina K.
Antibacterianos que diminuem a flora normal: podem reduzir a síntese de vitamina K
pelas bactérias. Isso porque a conversão da vitamina K, para se tornar uma forma
utilizável pelo organismo, envolve as bactérias da flora intestinal normal. Se perder
bactérias da flora não terá a conversão. Assim, isso em conjunto com o efeito da
varfarina no fígado (de diminuição da vitamina K), irá potencializar o efeito da varfarina.
Também pode causar diarreia por conta disso → Cefalexina, cefadroxil, tetraciclina,
ciprofloxacino.
Resumo:
Dieta do mediterrâneo: recomendação máxima.
Reabilitação: não se sabe direito o que interfere mais, e por isso tem nível de evidência
B.
Estatinas: grau máximo de recomendação.
Ezetimibe: caro e tem baixo benefício absoluto, sendo relevante em quem não alcança a
meta de LDL só com estatina.
AAS: é consagrado e tem NNT menor que na prevenção primária.
Clopidogrel: também tem benefício muito bem estabelecido no prazo de 1 ano e
principalmente em quem recebeu angioplastia com stent.
Revascularização para pouco sintomáticos ou assintomáticos: tem nível baixo, até porque
já passou do infarto agudo. Só se faz revascularização na prevenção secundária em
quadros não estáveis, com muita admissão hospitalar.
Beta-bloqueadores: nível de evidência máximo, já que reduzem mortalidade e reinfarto.
IECA: preferidos na prevenção secundária em pacientes que tem eventos
cardiovasculares maiores, em presença de disfunção ventricular relevante.
Revascularização: tem grau de recomendação máxima para aqueles pacientes que tem
um risco maior e com disfunção ventricular.
Angioplastia coronariana: inferior a revascularização.
Tratamento de hipertensão: já que é um fator de risco na cardiopatia isquêmica, deve ser
tratada com bloqueadores ou IECA.
Estudo recente sobre o AAS:
Separaram os pacientes em aqueles que iam tomar:
Apenas aspirina.
Apenas xarelto (rivaroxabana).
Os dois.
Resultados:
Na primeira linha da imagem abaixo podem ser analisados os medicamentos em
questão para os desfechos primários de morte CV, infarto do miocárdio e AVC. Onde o
xarelto sozinho teve melhores resultados que o AAS sozinho, e ainda AUMENTOU o
benefício do AAS quando usado concomitantemente .
Na última linha: análise de morte por qualquer causa foi encontrado melhores
resultados do xarelto sozinho que do AAS sozinho e, novamente, o xarelto AUMENTOU o
benefício da aspirina.
Basicamente o estudo mostrou que o xarelto é tão eficaz quanto o AAS e que inclusive
aumenta o benefício deste medicamento.
Mesma coisa no AVC, tanto isquêmico quanto hemorrágico.
Até então o xarelto era inserido na prevenção de AVC, em quem tem fibrilação atrial e na
prevenção de TVP em quem fez cirurgia ortopédica de quadril e joelho. Mas, agora pode
ter aberto as portas para o uso dele na prevenção secundária de cardiopatia isquêmica.
Competindo com o uso da varfarina pelo fato de não precisar realizar coagulograma e
não ter metade das interações que a varfarina tem.
Problema é que ele é muito mais caro que a varfarina.
Rivaroxabano: Xarelto:
RivaroXaBAN: bane o fator de coagulação X.
Mecanismo de ação:
Bloqueador direto do fator X ativado. Sendo o fator X o ponto de convergência da via
intrínseca e extrínseca, o rivaroxabano irá impedir a ativação da trombina e da formação
da fibrina.
Existem outros fármacos que agem sobre outros fatores de coagulação que são
importantes, porém, eles não foram aprovados para cardiopatia isquêmica ainda, dentre
eles o Dagibatran (bloqueador de fator II).
Administração:
Via enteral, bem absorvido.
Metabolização:
Pelas enzimas CYP3A4 → interação com cetoconazol e inibidores da HIV protease
(saquinavir).
Meia-vida:
De 5 a 9 horas (em idosos de 11 a 13 horas) e é excretado metade via fecal e metade via
renal.
Tem pouco estudo e é caro.
Hoje (após 2018) tem antídoto*
Antídoto: fator X recombinante. Então, quando fornecido o fator X recombinado o
xarelto se ligaria a esse fator artificial e não ao fator X do organismo → é um antídoto
caro.
Efeitos Adversos:
Estão entre 5-10% de ocorrência, o que não é muito.
Sangramento em diferentes sítios corporais → ocular, TGI, retal, nasal.
Hematomas.
Anemia → muito pouco frequente, só se tiver sangramento crônico.
Dispepsia, dor abdominal, diarreia, náuseas e vômitos.
Fraqueza, tontura e cefaleia → não passa de 2% de prevalência, mas até placebo causa.
Elevação de transaminases → hepatotoxicidade, mas não tem muito relato, podendo ser
transitório.
QUESTÕES:
1 - Paciente de 56 anos deu entrada na emergência de um hospital com angina de
peito instável, infartou há um ano e oito meses. Hipertensa, hipercolesterolêmica
e obesa com IMC de 30 kg/m2. Frequência cardíaca de 143 batimentos por
minuto, pressão arterial de 150/80 mmHg na admissão hospitalar. Colesterol total
em nível de 260mg/dl, HDL de 49 mg/dl e LDL de 177 mg/dl e triglicérides de 120
mg/dl. Angiografia coronariana mostrou distúrbio do ramo descendente anterior
esquerdo da artéria coronária, com estenose proximal e distal e a paciente foi
encaminhada para angioplastia coronariana transluminal percutânea e inserção
de stent. Em instruções para alta, recebeu prescrição de candesartan,
hidroclorotiazida, ticlopidina e AAS (é alérgica a ramipril). Um mês após, a
paciente reapresentou dor anginosa ao fazer esforço e diltiazem (60mg 3x/dia) e
dinitrato de isossorbida (3x/dia) foram adicionados aos medicamentos que ela
usava porque a dor estava indo e voltando a esforços físicos cada vez menos
intensos
1. Varfarina deveria ter sido preferida ao AAS porque baixa a síntese de vários
fatores de coagulação, logo será mais eficaz do que ele. Certo ou errado?
Justifique sua resposta. Utilize do mecanismo de ação da varfarina e de
suas características clínicas (efeitos adversos e interações) e compare com
o benefício do AAS para responder
R: Errado. O AAS é uma DEFINIÇÃO na prevenção secundária, pois seu benefício foi
encontrado em diversos ensaios clínicos, além de ter toxicidade mínima e baixo custo. Já
a varfarina, tem maior prevenção no AVC. Então, ela é usada em pacientes na prevenção
secundária que são portadores de comorbidades como fibrilação atrial crônica, grau de
IC avançado, fração de ejeção <20% e história de AVC embólico. Atuando assim, mais na
prevenção de tromboembolismo pulmonar, profundo venoso, sistêmico e trombose
ligada à válvula prostética cardíaca.
A varfarina atua inativando a enzima epóxido redutase da vitamina K e, essa enzima,
tem como papel reduzir a vitamina K para a forma ativa dela. Dessa forma, ela se torna
utilizável para a síntese dos fatores de coagulação II, VII, IX, X e V. Assim, ao bloquear a
enzima, a varfarina irá impedir a formação desses fatores de coagulação. Já na açãointrínseca, seu efeito não é imediato, demorando de 3 a 5 dias para aparecer. Isso,
porque até baixar os níveis dos fatores de coagulação demora.
Além disso, diferente do AAS, a varfarina é uma droga de baixa margem de segurança já
que possui muitas interações medicamentosas e efeitos colaterais necessitando o
acompanhamento através de coagulograma, por sua dose terapêutica ser muito próxima
a dose limite
Efeitos Adversos:
Náuseas, vômitos, anorexia, diarreia: intolerância do sistema gastrointestinal, sendo
passageira e não limitante. Após 2 a 3 semanas não incomoda tanto o indivíduo
Sangramento e hemtatoma: o mais relevante, existe chance de haver sangramento
intracraniano, além de sangramento nasal, gengival, urinário, gastrointestinal, etc.
Hematomas são coágulos a nível do tecido, que assume aspecto característico púrpuro
que muda de tonalidade conforme vai sendo degradado
Reações alérgicas: não são frequentes, mas podem ser preocupanetes quando reação
urticariforme com angioedema (edema de glote, língua, lábios e garganta) e ai precisa
suspender a medicação
Outros: cansaço, sonolência leve
A varfarina tem antídoto seguro. Então, em caso de intoxicação pode administrar
vitamina K (10-50mg, leva em torno de 6 horas para instalação de efeito mas pleno). Se
não puder esperar o efeito da vitamina K pode começar a fazer administração de plasma
com fatores de coagulação
Interações Medicamentosas:
A varfarina é bem absorvida via oral, mas se liga 99% a proteínas plasmáticas. A meia
vida dela é de 40 horas, ou seja, bem longo e ela exige metabolismo hepático por
enzimas CYP. Tudo isso contribui para que tenham muitas interações medicamentosas
Colestiramina e Colestipol: são sequestradores de sais biliares → a colestiramina se
liga aos ânios de sais biliares, precipita eles e induz a perda fecal desses sais. Da mesma
forma que os sais biliares, a varfarina também possui composição anion iônica, então
também vai se ligar a colestiramina e precipitar, sendo eliminada via fecal. Assim, a
varfarina não atinge a corrente sanguínea e, portanto, a colestiramina e o colestipol
reduzem sua absorção
Estrogênios: são pró-coagulantes, justamente para prevenção de perda sanguínea
demasiada durante o fluxo menstrual. Logo, ocorre oposição ao efeito da varfarina, e
portanto estrogênios reduzem o efeito dela
Indutores hepáticos: principalmente de CYP2C9 podem reduzir meia vida da varfarina
→ deve ser feito ajuste de dose da varfarina caso o paciente faça uso de um dos
medicamentos abaixo
● Carbamazepina, fenitoína, barbitúricos, rifampicina, griseofulvina e erva de são
joão
Inibidores hepáticos da CYP2C9: todos os abaixo aumentam os níveis da varfarina,
aumentando a chance de sangramento
● Fluoxetina, paroxetina, fluxovamina, eritromicina, claritromicina, sulfametaxazol,
levofloxacino, metronidazol e amiodarona
Antiagregantes plaquetários: sinergismo com eles → aumento do potencial para
ocorrer sangramento, mas também pode ter objetivo terapêutico
AAS, AINEs, antipsicóticos típicos e atípicos, antidepressivos tricíclicos, estatinas e
antagonistas de receptores AT1: como a varfarina se liga a 99% das proteínas
plasmáticas ela é deslocada por eles uma vez que esses medicamentos também se ligam
a elas fazendo com que a varfarina fique mais tempo no sangue e chegue ao fígado
exercendo efeito anticoagulante
● Os antagonistas de receptor AT1 tem menor relevância porque é mais difícil de
acontecer
Hormônios tireoideanos com T4 (tiroxina): aumentam o catabolismo dos fatores de
coagulação, assim, pode aumentar o efeito da varfarina. Pode, também, haver
sangramento, já que a varfarina impede a formação dos fatores de coagulação e o T4
ainda realiza o catabolismo dos fatores que já existem
Etanol: o consumo excessivo do etanol que é indutor de enzimas hepáticas pode
acelerar o metabolismo do fármaco. Por sua vez, o uso crônico, pode gerar
hepatotoxicidade e diminuir o metabolismo das drogas. Com o etanol, portanto, a
varfarina fica mais tempo no corpo, tendo mais chance de sangramento
Fontes de vitamina K: podem atenuar o efeito da varfarina pois ela diminui a
disponibilidade de vitamina K, ou seja, oposição direta da função
● Naturais: vegetais folhosos escuros como couve, espinafre, rúcula
● Sintético: polivitamínicos com vitamina K
Antibacterianos que diminuem a flora normal: podem reduzir a síntese de vitamina
K pelas bactérias. Isso porque a conversão da vitamina K, para se tornar uma forma
utilizável pelo organismo, envolve as bactérias da flora intestinal normal. Se perder
bactérias da flora não terá a conversão. Assim, isso em conjunto com o efeito da
varfarina no fígado (de diminuição da vitamina K), irá potencializar o efeito da varfarina.
● Também pode causar diarreia por conta disso
● Cefalexina, cefadroxil, tetraciclina, ciprofloxacino
Assim, a varfarina não é superior o AAS e sua baixa margem de segurança faz com que
ela não seja indicada para todos os pacientes que estão em prevenção secundária
2. Como está sendo usado o AAS, não é necessário incluir ticlopidina. Certo ou
errado? Justifique sua resposta.
R: Errado. Os derivados das tienopiridinas (como Clopidogrel e ticlopidina) em conjunto
com o AAS são eficazes tanto na fase aguda como na prevenção secundária da
cardiopatia isquêmica. O estudo PCI-CURE, chegou a conclusão que o Clopidogrel reduz
em 30% a incidência de desfecho combinado, com NNT de apenas 48 pessoas.
Entretanto, nos pacientes que não realizaram a angioplastia, o grupo que recebeu o
Clopidogrel apresentou redução de RR de 20% na incidência do desfecho composto de
morte, AVC e infarto não fatal. Ainda, o CURE evidenciou que houve a redução de
desfecho composto de morte, AVC, infarto não fatal e isquemia refratária nas primeiras
24 horas de uso do Clopidogrel junto ao AAS. Houve, ainda, uma redução do RR de 34%
se mantido pelo menos 12 meses quando há colocação do stent. Ou seja, o Clopidogrel
tem benefício muito bem estabelecido no prazo de 1 ano, principalmente naqueles que
receberam angioplastia com stent.
3. Poderia ser considerada a substituição do condesartan por um
betabloqueador nesse caso? Justifique sua resposta. Utilize dos impactos
sobre desfechos primordiais para comparar e outros parâmetros que julgar
relevantes.
R: Estudos recentes afirmam que o benefício dos beta-bloqueadores desapareceu por
conta dos acessos aos procedimentos de reperfusão. Conforme os pacientes realizam
mais reperfusão coronariana, a morbidez é corrigida, tendo um benefício superior do
que só com efeito farmacológico, porque os métodos de reperfusão superam os métodos
farmacológicos
● Morte cardíaca: antes baixava 23% e na era de reperfusão voltou para
neutralidade
● Morte súbita: antes baixava 33% mas caiu para 6% na era de reperfusão
● Prevenção de angina se mantém
● Na incidência de AVC a reperfusão melhorou a ação de beta-bloqueadores
As recomendações da Guideline de 2013 são as a seguir:
Prevenção Secundária: a terapia com betabloqueadores deve ser iniciada e continuada
por 3 anos em todos os pacientes com função do ventrículo esquerdo normal, que
tiveram infarto ou síndrome coronariana aguda.
→ É razoável continuar o uso de beta-bloqueadores por mais de 3 anos na terapia
crônica em pacientes com função do VE normal que tiveram IAM ou síndrome
coronariana aguda
Fase aguda: iniciar beta-bloqueadores nas primeiras 24 horas SE houver choque
cardiogênico
→ Em 2017, um estudo baseado em evidências do uso do betabloqueador separou
pacientes que estão em risco maior ou menor de choque cardiogênico:
● Se o indivíduo não tem disfunção sistólica ventricular esquerda é questionado o
uso de BB a longo prazo, por conta dos estudos da era reperfusão
● Se o indivíduo tiver disfunção sistólica do ventrículo esquerdo, os BB a longo
prazo são mantidos
Assim, os beta-bloqueadores na prevenção secundária possuem nível de evidência
máximo, já que reduzem a mortalidade e reinfarto. Dessa forma, seria interessante a
substituição, uma vez que os bloqueadores de AT1 não afetam mortalidadee baixam
pouco a prevalência do infarto.
4. Estabeleça as mudanças de estilo de vida que podem constituir medidas
não farmacológicas importantes nessa situação
Dieta do Mediterrâneo: recomenda-se o consumo de carne por poucas vezes ao mês, o
consumo de doces, ovos e carne de peixe poucas vezes na semana e consumo cotidiano
de vinho, óleo de oliva, além de queijos, iogurtes, feijão, leguminosas e nuts, além de
realização de atividade física. Ainda, frutas e verduras em abundância, além de fontes de
carboidratos como pães, grãos, macarrão e arroz.
Estudo YON: Reuniu 605 pessoas entre 65 e 80 anos que tinham passado por infarto
prévio (prevenção secundária portanto). Dessas pessoas, 302 caíram no grupo que
aderirem a dieta do mediterrâneo e 303 fizeram a dieta da associação americana do
coração.
● Esse estudo encontrou uma queda de 50-70% do risco de recorrência após 27
meses de seguimento
● Houve queda de 75% de incidência de eventos coronarianos e caiu 60% a
mortalidade total
Vieses do Estudo YON:
● Comemos esses alimentos em conjunto e não separadamente durante o dia a dia,
então pode ter um grau de interferência
● Informações sobre a dieta só foram reportadas ao final para 27% do grupo
controle e de 49% do grupo intervenção
● Os pacientes foram divididos em graus diferentes de adesão à dieta do
mediterrâneo, ou seja, a dieta não foi “seguida à risca" por todas as pessoas. Por
isso, foram separadas em adesão alta, moderada e baixa e os benefícios foram
analisados separadamente
● A dieta basal dos pacientes só foi avaliada no grupo de intervenção. Então, não se
sabe quais foram as mudanças que ocorreram no grupo controle
Grupos de Reabilitação: Faz parte de uma estratégia coletiva que visa ensinar o
paciente a se cuidar melhor. Elas farão:
● Exercícios
● Intervenções educativas com grupos de apoio e de discussão do pós infarto/AVC
● Receber informações nutricionais (entender fatores de risco)
● Uso de medicamentos
Tem nível de evidência um pouco mais baixo que a dieta do mediterrâneo, porque é
impossível descobrir qual das medidas fazem mais diferença (co-intervenção sendo um
viés), porém não tira a eficácia do grupo de reabilitação
Estudo COCREM: Foi feito um ensaio com mais 6 revisões prévias que totalizaram 148
ensaios com N>98 mil pacientes. Foi comprovado o benefício de que a participação em
grupos de reabilitação, independente da medida que houve maior adesão, resultou em:
● Queda da admissão hospitalar
● Melhora da qualidade de vida
● Redução DISCRETA da mortalidade após 1 ano de participação no grupo
Não tem custo para os indivíduos, eles participam conforme o que querem realizar e
fazem exercícios conforme eles dão conta de fazer
5. Descreva os benefícios das estatinas na prevenção secundária de
cardiopatia isquêmica e discuta sobre a necessidade de associar a
sinvastatina com ezetimibe nesse caso
R: A enzima HMG-CoA reduz a acetil-coa em mevalonato que irá passar por outras
reações para se obter o colesterol. Ou seja, a obtenção do mevalonato/ácido mevalônico
é a etapa limitante para obtenção do colesterol. Assim, as estatinas irão bloquear a
enzima HMG CoA redutase, diminuindo a fabricação do mevalonato e
consequentemente baixar o colesterol hepático, diminuindo a síntese de proteínas de
baixa densidade. Como menos LDL é sintetizado no fígado, menos será lançado no
sangue. Se tem menos colesterol no sangue, as células se adaptam e vão expressar mais
receptores LDL em sua superfície, dessa forma as células irão captar mais LDL para si,
diminuindo ainda mais o LDL livre na corrente sanguínea.
Efeitos Pleiotrópicos:
● Aumentam a síntese de prostaglandina vasodilatadora, antiagregante plaquetária
● Diminui a expressão de endotelina vasoconstritora
● Diminui a ativação de radical livre, a partir da ativação de receptor de
angiotensina
● Redução da expressão de moléculas de adesão
● Maior liberação de IL4, 5 e 10 e do fator transformador de crescimento beta,
favorecendo resposta TH2 que pode sustentar a ação protetora das estatinas em
enfermidades autoimunes mediadas por linfócitos TH1
● Redução da expressão de complexos de histocompatibilidade maior tipo II.
Segundo o ensaio HPS que teve um N alto (>20 mil) o NNT é de 10 a 14, ou seja, muito
pequeno, o que é muito bom (a cada 14 pessoas 1 é beneficiada com a estatina para
prevenção do evento CV)
● NNT é de 25 para prevenir mortalidade, visto que baixam em 42% o risco de
mortalidade CV
● Portanto, elas são muito relevantes, prevenindo evento cardiovascular agudo,
infarto e também evitam a mortalidade
Ezetimibe: não se tem estudos desse medicamento na prevenção primária, apenas na
prevenção secundária, ele auxilia as estatinas a reduzir o colesterol LDL. A ação do
ezetimibe está no transportador NPC1L1, o qual carrega as micelas de colesterol da luz
intestinal para os enterócitos que depois irão para os vasos linfáticos. Sendo o fármaco
um antagonista bloqueador do transportador de colesterol dos enterócitos, inibe a
absorção do colesterol. Assim, se menos colesterol for absorvido, as lipoproteínas de
densidade baixa a nível hepático serão menos formadas. Ele baixa o LDL em 15% a mais,
quando somado com as estatinas.
ENSAIO IMPROVE IT:
● Segmento de 6 anos, com N maior que 18 mil pessoas
● No grupo que utilizou ezetimibe associado a estatina, baixou apenas 6,4% o RR
do desfecho composto de morte CV, infarto, AVC, admissão por angina e
revascularização coronariana
● Por isso o NNT ficou maior que 300 pacientes por ano, ou seja, é um valor muito
alto, portanto poucas pessoas iriam ter o benefício
Dessa forma, ele só é indicado para quem não atingiu a meta de LDL só com a estatina e
como a paciente não estava ainda em uso de estatina não há necessidade da associação
porque além do fármaco ser mais caro, e não ter tanto benefício, se associado com a
sinvastatina ainda pode intensificar a incidência da miopatia visto que tem relação com
a maior queda de LDL
6. Compare o uso de varfarina com o do rivaroxabano na prevenção
secundária de cardiopatia isquêmica
R: O rivaroxabando é um bloqueador direto do fator X ativado. Sendo o fator X o ponto
de convergência da via intrínseca e extrínseca, o rivaroxabano irá impedir a ativação da
trombina e da formação da fibrina. Assim, ele também irá interferir nos fatores de
coagulação, da mesma forma que a varfarina. Em ensaios o rivaroxabano sozinho teve
melhores resultados que o AAS sozinho e ainda AUMENTOU o benefício do AAS quando
usado concomitantemente, ou seja, ele é tão eficaz quanto o AAS e inclusive aumentar o
benefício desse medicamento, diferente da varfarina. Antes, ele era inserido na
prevenção de AVC, em quem tem fibrilação atrial e na prevenção de TVP em quem fez
cirurgia ortopédica de quadril e joelho. Mas, agora, pode ter aberto as portas para o uso
dele na prevenção secundária de cardiopatia isquêmica, COMPETINDO COM A
VARFARINA pelo fato de não precisar realizar coagulograma e não ter metade das
interações medicamentosas que a varfarina tem, sendo mais seguro. Entretanto, ele é
muito mais caro que a varfarina.