P4_M1_Pr5_ Câncer de pele

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Câncer d� pel�
OBJETIVOS
1. Compreender os fatores de risco e fisiopatologia
do câncer de pele.
2. Conhecer o câncer de pele (epidemiologia,
fisiopatologia, quadro clínico, tipos, diagnóstico,
prognóstico, estadiamento, tratamento e
prevenção).
3. Relacionar as escalas de Breslow e Clark com o
câncer de pele.
CÂNCER DE PELE
❖ Anatomia e fisiologia da pele:
- Maior órgão do corpo humano.
- Funções da pele: proteção contra radiação solar
(melanina, pelos e células de defesa).
Como uma de suas funções é atuar como barreira
com contato direto com o meio externo, é alvo de
constantes agressões.
FOTOTIPOS DE FITZPATRICK
- De acordo com sua sensibilidade à radiação solar e sua
resposta quando exposta.
Dentre os espectros da radiação solar, o que causa mais
danos na pele é a radiação solar ultravioleta .
❖ UVA - penetra até as camadas mais profundas da
pele e está constante ao longo do dia.
❖ UVB - mais presente entre 10 da manhã e 4 da tarde,
atinge as camadas mais superficiais da pele e é
responsável pelas queimaduras solares.
O Índice Ultravioleta é influenciado pela camada de O3,
pelas nuvens, pela estação do ano e pela altitude.
FATORES DE RISCO/FISIOPATOLOGIA
PREDISPOSIÇÃO FAMILIAR/GENÉTICA
Principal fator de risco relacionado ao CA de tireóide. Os
principais proto-oncogenes relacionados a esta
suscetibilidade são o RET, Met, BRAF e RAS, responsáveis
pela proliferação celular descontrolada e genes
supressores tumorais. Alguns outros fatores contribuem
para essa predisposição genética:
➢ CA de tireóide papilar em familiares ( 3x)
➢ Síndrome de Gardner ( carcinoma papilífero)
➢ Síndrome de Cowden (alta taxa de malignidade
sistêmica)
O carcinoma folicular é o único que não possui associação
com síndromes familiares.
fotodermatoses
EXPOSIÇÃO A CURTO
PRAZO
EXPOSIÇÃO A LONGO
PRAZO
Efélides Melanose solar
Queimaduras de 1º e 2º
grau
Elastose solar
- Leucodermia Gutata
lesões pré malignas
QUERATOSE ACTÍNICA
Placas eritematosas com a superfície descamativa, podem
ser mais palpáveis do que visíveis. Ocorre principalmente
em áreas fotoexpostas, pois a radiação UV deixa os
queratinócitos aberrantes. Risco de transformação para
CEC.
Tratamento ➛ cremes tópicos, criocirurgia ou curetagem.
DOENÇA DE BOWEN
CEC in situ com potencial de transformação maligna em
5%. Placa eritematosa com crostas e superficial. Mesmo
tratamento da queratose actínica. No pênis o risco de
transformação maligna é de 33%. Quando ocorre no corpo
do pênis é chamado de papulose Bowenoide e na mucosa
eritroplasia de Queyrat.
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CORNO CUTÂNEO
Acúmulo de material queratinizado. O tratamento é a
excisão da lesão.
tipos
❖ Epitelial (carcinoma basocelular - CBC, carcinoma
espinocelular CEC, carcinoma de glândulas sebáceas,
síndrome do nevo basocelular e melanoma).
❖ Não epitelial (linfoma cutâneo,
dermatofibrossarcoma, tumor neuroendócrino na pele
- carcinoma das células de Merkel).
Ca cutâneo não melanoma
Epidemiologia
Os cânceres cutâneos não melanoma (CCNM) são os tipos
mais comuns de tumores malignos que o ser humano
adquire no curso de sua vida. Possuem taxa de mortalidade
baixa, mas alta morbidade, como perda de função e
desfiguramento. Com relação ao prognóstico, possui taxa de
sobrevida em cinco anos de apro- ximadamente 95%, sendo
a maior parte das mortes atribuídas a metástases de CEC.
tipos
Os dois tipos principais são o carcinoma basocelular (CBC) e
carcinoma espinocelular (CEC), mas existem outras
neoplasias originadas de estruturas dérmicas e do tecido
subcutâneo que constituem uma pequena porcentagem de
todos esses tumores e têm diferentes origens.
O CBC é o mais frequente dos dois e, embora ambos se
originem de células epidérmicas, apresentam diferenças
clínicas e comportamentais.
CBC: crescimento lento, é destrutivo localmente e é raro
metastatizar.
CEC: neoplasia maligna de células queratinizadas
epidérmicas e tem um comportamento biológico que
depende do tipo de apresentação, do tamanho, da
profundidade, da etiologia e do sítio anatômico do tumor.
Apresenta, ainda, riscos maiores de metástases.
Etiologia, fatores de risco e patogenia
A probabilidade de se desenvolver CCNM varia com as
características genotípicas e fenotípicas do indivíduo, assim
como a área geográfica de sua residência. Há uma
correlação direta entre a incidência de CCNM e a exposição à
radiação ultravioleta (RUV), assim como uma relação
inversa com o grau de pigmentação cutânea (com pele,
cabelos e olhos claros, sem proteção natural do pigmento
melânico, que sempre se queimam e nunca se bronzeiam à
exposição solar). Portanto, raramente acometem a raça
negra e sua freqüência aumenta à medida que se aproxima
da linha do Equador.
Tanto nos homens como nas mulheres, 80% dos CCNM
iniciam-se na cabeça e no pescoço, sendo nos homens mais
comuns nas orelhas e no nariz e, nas mulheres, no nariz e
nas extremidades inferiores.
A idade avançada, o sexo masculino e o efeito cumulativo da
exposição à RUV estão associados com um maior risco de
desenvolver CBC e CEC. A incidência dos CCNM é comparável
nos homens e nas mulheres até os 45 anos de idade,
passando depois a predominar no sexo masculino. Os
homens desenvolvem duas a três vezes mais CCNM que as
mulheres, provavelmente pela exposição ocupacional.
Indivíduos com predisposição genética apresentam mais
tumores cutâneos nos locais com maior sensibilidade à luz
solar (xeroderma pigmentoso, albinismo).
Fatores extrínsecos
Radiação ultravioleta (RUV)
O fator etiológico de maior importância no desenvolvimento
dos CCNM é a RUV (90% dos casos). As localizações mais
freqüentes dos CCNM são as áreas de maior exposição solar
(segmento cefálico, antebraços e dorso das mãos). A RUV é
composta por três tipos de radiação: UVA, UVB e UVC.
UVA: mais prevalente que a UVB. Altas doses de UVA por
longos períodos podem desenvolver o câncer cutâneo, pois a
radiação UVA aumenta o efeito da radiação UVB, atuando
como um co-carcinógeno. O uso de cabines de
bronzeamento artificial e da PUVAterapia (RUVA +
psoralênicos), principalmente combinado à exposição da luz
solar natural, aumentaria o risco relativo de um indivíduo
desenvolver CCNM.
UVB: radiação primariamente responsável pela indução do
CCNM por meio do dano fotoquímico do DNA e seu reparo e
alteração no sistema imune, com supressão parcial da
imunidade. Uma vez absorvida, a RUV causa alterações do
DNA das células cutâneas, promovendo uma ligação
covalente entre bases pirimidínicas (C e T) adjacentes na
molécula, formando dímeros da pirimidina ou fotoprodutos
dipirimidínicos que causam distorção da dupla hélice,
alterando a replicação e a transcrição do DNA. Esses
fotodímeros seriam os responsáveis pelos efeitos
mutagênicos e citotóxico induzindo o carcinoma cutâneo.
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Porém, as células se defendem dos danos da RUV pelo
reparo do DNA lesado por um mecanismo que remove esses
fotoprodutos neoformados e por apoptose de alguns
queratinócitos. Células em apoptose são incapazes de
reparar o DNA lesado e, antes de sustentarem as mutações
induzidas pela RUV, morrem como um mecanismo de
proteção.
UVC: é um potente agente carcinogênico, mas é filtrada
pela camada de ozônio. A depleção na camada de ozônio
está diretamente associada ao aumento dos casos de
neoplasias cutâneas (-1% na camada de ozônio = + 4% no
número de casos de CCNM).
Radiações ionizantes
As radiações ionizantes, principalmente os raios X, foram no
passado grandes causadoras de CCNM, quer por motivos
ocupacionais e terapêuticos. O período de latência entre a
exposição à radiação e o desenvolvimento dos tumores é
longo nos indivíduos idosos e curto nos jovens. Depende da
dose cumulativa e nas áreas irradiadas, a RUV age como um
co-carcinógeno.
Portadores de síndrome do nevo basocelular e de
epidermodisplasia verruciformesão mais susceptíveis a ação
carcinogênica da radiação ionizante.
Carcinógenos químicos
Certas substâncias químicas são responsáveis por causar
câncer cutâneo por ação carcinogênica direta ou como
co-carcinógeno da RUV. Destacam-se os hidrocarbonos
aromáticos policíclicos (coaltar, asfalto, fuligem, ceras
parafinadas e óleos de corte lubrificantes), óleos minerais,
creasoto e clorofenóis.
A exposição crônica ao arsênico tem sido ligada ao
aparecimento de múltiplos CBC e CEC em áreas expostas e
cobertas da radiação solar. A ingestão oral de arsênico pode
ser medicinal, em áreas em que existe água contaminada e,
eventualmente, em exposições ocupacionais (mineração,
pesticidas). O aparecimento dos tumores se dá após 18 a 45
anos da exposição, em geral são múltiplos e estão
associados com hiperpigmentação e queratose da pele.
A PUVA terapia (psoralênicos + radiação UVA), usada em
várias doenças dermatológicas, aumenta o risco de
desenvolvimento de CCNM em 2,6 vezes.
HPV
A associação entre a infecção pelo HPV e o desenvolvimento
de CEC de colo uterino, mucosa genital e pele já se encontra
bem estabelecida. O HPV 16 é o vírus freqüentemente
envolvido nesses casos. A epidermodisplasia verruciforme é
uma genodermatose caracterizada pela susceptibilidade dos
indivíduos adquirirem infecções pelo HPV, muitos deles
oncogênicos, fazendo que os doentes desenvolvam CBC e CEC
em áreas de exposição solar.
Fatores intrínsecos
Fatores genéticos
As células da pele são constantemente bombardeadas pela
RUV e certos genes são responsáveis pelo reparo dos danos
celulares que esta produz.
O gene patched, quando inativo, leva a uma proliferação
celular excessiva (gene supressor de tumor), relacionando-se
com o desenvolvimento de CBC. Seu locus cromossômico se
encontra no braço longo do cromossomo 9 e é diretamente
responsável pela apoptose. Outro gene de grande
importância no desenvolvimento de CCNM é o gene supressor
p53, localizado no braço curto do cromossomo 17, sendo
responsável por sintetizar uma proteína que tem como
função deter o crescimento celular enquanto se faz o reparo
do DNA celular lesado. Também pode levar a apoptose nas
células que apresentam lesão no seu genoma funcionando
como um mecanismo de defesa. A RUV seria uma das
principais responsáveis pela mutação do p53.
Se um desses dois genes patched ou p53 é herdado na
forma mutada, suas funções estarão afetadas, e a chance de
se desenvolver o câncer cutâneo é grande. Os que recebem o
p53 em sua forma mutada têm 50% de chance de
desenvolver câncer cutâneo até os 30 anos de idade e 90%
até os 70 anos.
Genodermatoses
Uma série de doenças genéticas raras tem sido associada
com o aumento da suscetibilidade da pele à RUV e,
conseqüentemente, ao maior risco de se desenvolver CCNM.
São elas:
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Xeroderma pigmentoso: doença autossômica recessiva
caracterizada pela hipersensibilidade aos RUV, levando ao
desenvolvimento de múltiplos cânceres cutâneos (CBC, CEC,
melanoma) em indivíduos muito jovens. Está relacionada ao
defeito no reparo e na síntese do DNA das células após a
RUV.
Síndrome do nevo basocelular: doença autossômica
dominante que cursa com múltiplos CBC.
Albinismo: doença autossômica recessiva caracterizada
por perda de melanina e aumento do risco de desenvolver
CA cutâneo, principalmente o CEC.
Epidermodisplasia verruciforme: doença autossômica
recessiva na qual os portadores apresentam suscetibilidade
aumentada ao HPV (principalmente oncogênico), resultando
no desenvolvimento de CCNM em áreas verrucosas.
Epidermólise bolhosa distrófica: doença autossômica
dominante e recessiva. Caracteriza-se pela formação de
bolhas que dão origem a áreas exulceradas crônicas da pele,
unhas e membranas mucosas, podendo se desenvolver CEC
sobre essas áreas.
Lesões precursoras
Nevo sebáceo: a mais importante relacionada aos CBC
(não existem muitas).
Queratose actínica: condição pré-maligna mais comum
no desenvolvimento de CEC. É marcador importante do
efeito cumulativo da radiação solar sobre a pele. O risco de
um doente com numerosas queratoses actínicas desenvolver
CEC é de aproximadamente 12%.
Doença de Bowen e Eritroplasia de Queirat: duas formas
de CEC in situ, podendo se transformar em CEC invasivo,
assim como, mais raramente, a papulose bowenóide,
associada com o vírus HPV.
Fatores imunológicos
A imunossupressão predispõe o indivíduo a desenvolver
muitos cânceres, entre eles os de pele. Doentes
transplantados, submetidos a imunoterapia supressiva,
portadores de tumores ocultos ou de infecção pelo HIV,
apresentam com maior freqüência CCNM por perda de sua
imunovigilância contra esses tumores.
Tipos clínicos
Carcinoma basocelular (CBC)
O CBC se apresenta sob várias formas clínicas, todas elas
com predileção por áreas de exposição solar, principalmente
face.
CBC nodular ou nódulo-ulcerativo
Tipo clínico mais freqüente, caracterizando-se por pápula ou
nódulo perláceo com telangiectasias e margens bem
definidas. Com o crescimento, a lesão pode ulcerar (CBC
ulcerado). A melanina pode estar presente na lesão em
quantidades variáveis, tornando o tumor de coloração
marrom clara a negra (CBC pigmentado). Tem o crescimento
lento, podendo, com o tempo, adquirir grandes dimensões,
invadindo estruturas profundas como osso, cartilagem ou
músculo, destruindo estruturas como pálpebras, orelhas e
nariz. Quando cresce em profundidade, é chamado de CBC
terebrante e, na lateralidade, CBC fagedênico.
CBC superficial multicêntrico
É variante comum do CBC, mais freqüente no tronco,
também encontrado na cabeça e no pescoço. É lesão plana,
eritematosa, com discreta descamação, podendo mostrar
nas bordas aspecto papuloso e perláceo. O diâmetro varia
de um a vários centímetros. No início, o crescimento é
horizontal e lento, podendo se infiltrar com ulcerações e
formações de nódulos. O crescimento subclínico lateral é
importante por ser responsável pelas freqüentes recidivas
desses tumores.
CBC esclerodermiforme
A lesão é endurecida de cor marfínica, podendo apresentar
telangiectasias na superfície. É importante por seu
crescimento subclínico e pela maior possibilidade de
recidivas após o tratamento.
Variedades clínicas de CBC
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CBC cístico: a degeneração cística é frequente,
apresentando-se como lesão clara ou acinzentada de
aparência cística.
Fibroepitelioma de Pinkus: variante com aspecto
histopatológico típico. Costuma se localizar na parte inferior
do dorso e se apresenta como nódulos firmes, levemente
eritematosos, podendo ser pedunculados.
Outros: angiomatoso, gigante e hiperqueatótico.
Tipos especiais de CBC
Síndrome do nevo basocelular
CBC linear: erupção congênita de um CBC névico não
hereditário, unilateral.
Síndrome de Bazéx: doença autossômica dominante
caracterizada por atrofodermia folicular com múltiplos CBC,
hipoidrose e hipotricose.
Síndrome de Torre: associação de múltiplas neoplasias
sebáceas (incluindo CBC) e múltiplas malignidades internas
de baixo grau.
CBC metastático: raro, sendo os sítios mais frequentes de
metástases os linfonodos, pulmões e ossos.
Carcinoma espinocelular (CEC)
Doença de Bowen
Considerada tanto lesão pré-maligna como CEC in situ. Pode
se tornar invasivo em 3 a 5% dos casos. Caracteriza-se por
lesões lenticulares papulosas ou placas circulares com
superfície eritêmato-descamativas. Eventualmente, pode
tornar-se hiperqueratósica ou verrucosa. Acomete mais
freqüentemente áreas de exposição solar, porém pode ser
encontrado em áreas cobertas. Acomete indivíduos de
meia-idade e idosos e pode ter relação com ingestão de
arsênico.
Eritroplasia de Queirat
Considerada a doença de Bowen de mucosa. É mais comum
dos 20-60 anos, em homens não circuncisados, envolvendo
glande, uretra, meato urinário, frênulo, sulco
bálano-prepuciale prepúcio. Apresenta-se como placa bem
delimitada, eritematosa, de superfície aveludada.
Carcinoma espinocelular invasivo (CEC)
Nos casos de lesões preexistentes, estas se tornam mais
infiltradas, nodulares, ulceradas e vegetantes. A história
natural do CEC invasivo é variável, podendo crescer em
todas as direções. Em torno de 2% dos casos diagnosticados
já cursam com metastáses. O local mais freqüente é o
linfonodo regional e em torno de 5 a 10% as vísceras.
Carcinoma verrucoso
Forma de CEC de baixo grau de malignidade. Caracteriza-se
por massa tumoral de aspecto verrucoso com crescimento
exofítico se estendendo à profundidade. Localizam-se com
freqüência nos pés (epitelioma cuniculatum), região perianal
e genital (condiloma acuminado gigante de
Buschke-Loewenstein) e mucosa oral (papilomatose florida).
Ocorre em ambos os sexos, tem sido associado ao HPV e
metastatiza raramente.
CEC de vulva
Ocorre em mulheres (60 aos 70 anos) e se caracteriza como
nódulo-erosivas ou vegetantes que apresentam com
freqüência lesões prévias de eritroplasia ou leucoplasia.
CEC de lábio
Principal localização mucosa do CEC é o lábio inferior. Afeta
mais homens que mulheres e parece ter relação importante
com a exposição solar. Tem como lesão prévia freqüente a
queilite actínica (edema de lábio inferior, com placas
brancas, descamação e, por vezes, aspecto atrófico), que
progressivamente torna-se infiltrada, ulcerada e vegetante.
Metástases são freqüentes e acometem primariamente os
linfonodos regionais.
CEC de pênis
Possui potencial de malignidade alto, distinto da forma
verrucosa. Usualmente, inicia-se na glande podendo ter
como lesões predisponentes a eritroplasia de Queirat ou
líquen esclero-atrófico. Caracteriza-se por placa indurada,
que se torna com o tempo vegetante.
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diagnóstico
Os diagnósticos desses tumores são realizados por meio da
clínica e do exame histopatológico. Os dados de histologia
permitem não só o diagnóstico do tumor, como também
avaliar o risco maior de possíveis recidivas e metástases,
assim como o planejamento terapêutico.
CBC com tipos histológicos infiltrativos, micronodulares e
esclerodermiformes costumam recidivar com freqüência. CEC
menos diferenciados, mais espessos e com invasão neural
têm maior probabilidade de metastatizar.
estadiamento
Os exames complementares como RX, USG, TC, RM e
bioquímica sangüínea fornece dados para estadiamento e
acompanhamento destes doentes.
tratamento
Todo tratamento de um tumor visa a destruição ou remoção
total deste, a preservação máxima do tecido normal e da
função com melhor resultado estético possível. Para tanto,
devem ser considerados fatores, como tipo histológico, idade
do doente, número, tamanho e localização das lesões,
estado imune do hospedeiro e tratamentos prévios. Uma vez
feita essa análise, pode-se utilizar no tratamento desses
tumores:
Curetagem e eletrocoagulação: eficácia controversa,
porque cauteriza a lesão, mas se perde a quantidade de
tecido para estudo histopatológico.
Cirurgia excisional: mais comum para lesões menores de
pele. Consiste na retirada completa da lesão associada a
radioterapia, não sendo possível retirar material profundo
em algumas localizações.
Cirurgia micrográfica de Mohs: possui altos índices de
cura e é considerado o melhor método terapêutico cirúrgico.
Indicado para lesões de bordas de difícil visualização e com
maior risco de recidiva.
Terapêutica tópica com 5-fluoracil: quimioterápido
disponível em forma de pomada, sendo utilizado para lesões
superficiais.
Radioterapia: indicada para lesões grandes e de difícil
tratamento cirúrgico, áreas com maior risco de recidiva e
efeito paliativo.
Terapia fotodinâmica
Criocirurgia: uso de gelo para a ressecção da lesão.
Interferon intraleional
Quimioterapia
Iniquimode tópico
Melanoma cutâneo
Melanoma é um tumor maligno, potencialmente letal, que
tem origem nos melanócitos. Os melanócitos são células
pigmentadas localizadas na camada basal da epiderme.
Estes melanócitos interagem especificamente com os
queratinócitos, definindo as unidades de pigmentação da
epiderme.
Melanomas são muito mais frequentes em indivíduos
caucasianos do que em indivíduos da raça negra. Essa
sensibilidade diferencial, associada à cor da pele, ou mais
propriamente da reação da pele à exposição intermitente a
radiações do tipo UVA e UVB, é um dos melhores exemplos
da interação entre fatores físicos e genéticos no
desenvolvimento de tumores.
epidemiologia
O melanoma é menos frequente, sendo responsável por 3 a
4% dos tumores cutâneos malignos. Contudo, é altamente
agressivo, apresentando altas taxas de mortalidade. É mais
freqüente em adultos jovens de 20 a 50 anos de idade.
Acima dos 50 anos, é mais comum nos homens e, abaixo
dos 40 anos, nas mulheres.
O melanoma é responsável por 75% dos óbitos de câncer
cutâneo. A sobrevida tem relação direta com a espessura
que o tumor apresenta. Doentes com lesões menores que 1
mm de espessura (Breslow) têm 100% de sobrevida em 5
anos, enquanto tumores com mais de 4 mm apresentam
somente 40% de sobrevida no mesmo período.
Etiologia e fatores de risco
Lesões predisponentes
História familiar de melanoma, doente jovem portador de
melanoma e/ou evidência de múltiplos melanomas
primários podem ser indicativos de certas síndromes
clínicas.
Síndrome do nevo displásico
Forma especial de nevo melanocítico atípico com
características clínicas e histopatológicas sugestivas de
formas intermediárias entre o nevo melanocítico comum e o
melanoma. A síndrome do nevo displásico pode ser familiar
ou esporádica e se apresenta como importante marcador
dos melanomas familiares e não familiares. Nas formas
familiares, o risco de desenvolvimento do tumor chega a
56%. Clinicamente, apresentam-se como número grande de
lesões névicas, algumas atingindo até 2 cm de diâmetro
com bordas irregulares e variações na tonalidade de sua
pigmentação.
Xeroderma pigmentoso
Albinismo
Nevos pigmentares: proliferações melanócitas benignas
na junção dermoepidérmica que podem migrar para a
derme. Dividem-se em congênitos e adquiridos.
RUV
Imunossupressão
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Indivíduos que apresentam fenótipos com pele, olhos e
cabelos claros ou ruivos têm risco maior de desenvolver
melanoma.
patogenia
Interação melanócito-queratinócito
Na unidade de pigmentação, os melanócitos estão
geralmente quiescentes, isto é, não se encontram em
proliferação; embora possam proliferar sob estímulo de
queratinócitos em resposta a um microambiente
pró-inflamatório (queratinócitos suprimem a proliferação de
melanócitos através das moléculas caderinas e conexinas). 
Caderinas são moléculas de adesão celular, encontradas em
especializações das membranas: as junções aderentes.
Queratinócitos e melanócitos expressam E-caderinas, que
interagem entre si. As moléculas de E-caderina são as
principais efetoras do processo conhecido como inibição (de
proliferação) por contato, através dos níveis de β-cateninas
para a junção aderente. Admite-se que β-cateninas livres no
citoplasma transloquem para o núcleo, onde, ligando-se a
fatores de transcrição (como por exemplo, Tcf/LEF),
estimulariam a proliferação. Uma vez que as junções
aderentes são formadas, haveria uma diminuição de
β-catenina livre, portanto, haveria menos estímulo para
proliferação. A perda de função ou diminuição de expressão
de E-caderinas é um evento frequente ao longo da
progressão tumoral de diferentes tumores, incluindo-se
melanomas, sendo acompanhada pelo aumento da
expressão de N-caderina, molécula mesenquimal que
resultará em fenótipo celular migratório importante para a
transição epitélio-mesenquima. Melanócitos normais
presentes na derme também deixam de expressar
E-caderina e passam a expressar N-caderina.
Papel do estresseoxidativo
Sabidamente, a origem do melanoma está diretamente
relacionada com alterações nos melanócitos residentes na
epiderme. Por a pele estar situada na interface entre o meio
ambiente e o corpo, atuando como uma barreira protetora
contra injúrias, como as causadas pela RUV ou agentes
químicos exógenos, ela está constantemente suscetível à
exposição a múltiplas fontes geradoras de estresse
oxidativo.
O estresse oxidativo ocorre com o desbalanço entre a
produção e a eliminação de espécies reativas de oxigênio
(EROs). A consequência da instalação desse processo é a
perda das funções celulares que podem, em última
instância, resultar em morte celular. Os principais alvos de
EROS são o DNA, os lipídeos, as proteínas e os açúcares. As
EROS podem ter origem exógena: RUV, irradiação ionizante e
agentes químicos; ou endógena: metabolismo celular, por
exemplo, por meio de elétrons provenientes da cadeia
transportadora de elétrons localizada na mitocôndria.
Também podem ser produzidas durante processos
patológicos, como durante a resposta inflamatória celular,
ou podem ser geradas pelas oxidases, enzimas específicas
que catalisam a reação de oxidação/redução, tendo o
oxigênio como aceptor de elétrons. Portanto, a geração de
EROs ocorre fisiologicamente e o balanço redox
(redução-oxidação) é necessário para garantir a
homeostasia celular, pois a sinalização redox está envolvida
em diferentes eventos celulares como diferenciação,
proliferação e apoptose. No entanto, o acúmulo de EROs
pode resultar em estresse oxidativo.
O maior fator etiológico do melanoma é a RUV, capaz de
causar danos diretamente no DNA e induzir estresse
oxidativo através da produção de EROs. Essas EROs
produzidas em resposta à radiação UV também podem
interagir com o DNA causando danos como quebras nas
duplas-fitas e mutações, podendo resultar no processo de
iniciação das células de melanócitos. Além de relacionadas
com a iniciação, as EROs podem estar relacionadas com a
promoção tumoral, pois vários promotores tumorais, como
o éster de forbol TPA
(12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate), exercem seus
efeitos na proliferação e na diferenciação celular de maneira
dependente da produção dessas espécies reativas. A
progressão tumoral também está relacionada com EROs,
pois essas podem gerar quebras nas fitas de DNA ou
aberrações cromossômicas, eventos capazes de acelerar o
processo de malignização.
As células cutâneas possuem mecanismos de proteção a
danos no DNA ocasionados pela RUV, um deles é a síntese
de melanina. A melanina é produzida nos melanossomos e,
uma vez transformada em grânulos de melanina, é
transferida para os queratinócitos nos quais formam uma
capa sobre o núcleo protegendo o DNA dos danos causados
pela UV. No entanto, a própria síntese de melanina promove
a geração de EROs. Em situações normais, a síntese de
melanina ocorre de forma controlada, onde é sintetizada
tanto na forma pró-oxidante quanto antioxidante. 
A forma antioxidante é predominantemente gerada, o que
garante o sequestro de EROs geradas com sua própria
biossíntese. A formação de melanina se inicia com a
oxidação de L-tirosina em dopoquinona; esse precursor
reativo pode formar monômeros (feomelanina) ou reagir
com grupo SH- da cisteína formando faeomelanina. A
cisteína faz parte da molécula de glutationa, que atua no
sistema de defesa antioxidante, contra a produção de EROs
intracelular. Portanto, o aumento de produção de
faeomelanina induzido por UV ocasiona a diminuição de
glutationa e, consequente, desbalanço no equilíbrio redox,
que pode culminar em estresse oxidativo. Além disso,
durante a carcinogênese, o processo de síntese de melanina
parece se tornar desregulado. A melanina pode ser
progressivamente mais oxidada passando a funcionar como
pró-oxidante, ocasionando aumento na concentração de
EROs intracelular e subsequente ativação de fatores de
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transcrição redox-sensíveis, como NFkB, que acentuam o
estresse oxidativo.
Células inflamatórias estão presentes durante todo o
desenvolvimento tumoral. Durante a resposta inflamatória
há a produção de EROs como mediador citotóxico na
tentativa de eliminar o patógeno. Nesse processo também
são liberadas espécies reativas de nitrogênio (NOS) que
reagem com EROs e formam pe- roxinitrito, agente
mutagênico que interage com o DNA afetando todas as
células que se encontram nas proximidades da reação
inflamatória. Nas células já transformadas, podem ocorrer
alterações genéticas permanentes, como mutações pontuais,
deleções e rearranjos. Essas alterações podem ocasionar
pressão seletiva no desenvolvimento de células tumorais
com elevada resistência a estresse oxidativo. Portanto, a
indução de resposta inflamatória em resposta a exposições
agudas ou crônicas de UV pode contribuir para a
carcinogênese por meio de mecanismos desencadeados com
o estresse oxidativo.
O estresse oxidativo também pode ser determinado pela
atividade dos sistemas antioxidantes desenvolvidos pelas
células a fim de manter o balanço redox, garantindo a
homeostasia celular através de scavenging de EROs. O
sistema tioredoxina citoplasmático é um sistema
antioxidante não enzimático, que atua por reações
reversíveis de oxidação de tioredoxina (Trx) em seus resíduos
de cisteína e sua redução através da tioredoxina redutase
(TrxR) e NADPH. Elevados níveis de Trx e TrxR são
encontrados em queratinócitos epidermais, protegendo a
pele de injúrias causadas pela UVB, e em células endoteliais
dos vasos que estão constantemente expostas ao estresse
oxidativo. Os níveis de Trx encontram-se alterados em
várias doenças, apresentando expressão elevada em certos
tumores, como em melanomas. O aumento de expressão de
Trx está provavelmente relacionado com o processo de
adaptação às condições de estresse oxidativo, favorecendo a
sobrevivência das células tumorais. A atividade de Trx é
controlada por um inibidor endógeno,
thioredoxin-interacting protein (Trxinp), que se liga ao sítio
ativo redox-específico de Trx, resíduos de cisteína, regulando
negativamente a atividade de Trx. O aumento da expressão
de Trxinp também está envolvido no processo de migração
transendotelial das células de melanoma, estudos in vitro
mostraram que aumento da expressão de Trxinp e
consequente diminuição da atividade de Trx promovem a
migração transendotelial de células de melanoma. Isso
sugere que o estresse oxidativo promove os primeiros
estágios de metástase em melanoma.
EROs podem interagir não somente com o DNA, mas
também com proteínas e lipídeos. A interação com proteínas
resulta na oxidação dessas moléculas e consequente
alteração do estado redox celular, podendo alterar a
homeostasia do retículo endoplasmático (RE). Como o
enovelamento proteico ocorre no RE por meio do processo
de oxidação, o acúmulo de EROs em decorrência ao estresse
oxidativo induzido, por exemplo, pela radiação UV, pode
ocasionar alterações no processo de enovelamento proteico
e, consequentemente, gerar o acúmulo de proteínas mal
enoveladas e pode culminar em estresse do RE. O
mecanismo de estresse do RE pode ter relação direta com a
progressão de melanoma através da adaptação e seleção de
células de melanoma resistentes a esse estresse. Em
resposta ao estresse do RE, é ativado o mecanismo
conhecido como resposta a proteínas mal enoveladas (UPR).
Tal mecanismo ativa vias na tentativa de reverter efeitos
deletérios desencadeados em resposta ao estresse do RE.
Entre essas vias alternativas ao estresse estão a diminuição
da tradução proteica, o aumento da síntese de chaperonas,
proteínas responsáveis pelo enovelamento proteico
adequado, e aumento da degradação proteica (ERAD). A UPR
é ativada quando a quantidade de proteínas mal enoveladas
excede a quantidade de chaperonasdisponíveis no RE, como
GRP78 e GRP94. UPR é regulado principalmente pela
chaperona GRP78, pois, em situações normais, essa se
encontra associada a três receptores presentes na
membrana do RE, interferon inducible protein kinase
regulated by RNA (PKR) like ER kinase (PERK), ino- sitol
requiring enzyme 1 alpha (IRE1α) e activating transcription
factor 6 (ATF6). O acúmulo de proteínas mal enoveladas
resulta no recrutamento de GRP78, o desligamento dessa
chaperona induz a ativação desses receptores que
homodimerizam e se autofosforilam desencadeando as
respostas alternativas ao estresse como a diminuição da
tradução proteica, o aumento da síntese de chaperonas e
aumento da degradação proteica (ERAD). Células de
melanoma apresentam elevados níveis de GRP78, sugerindo
que essas células em resposta ao estado pró-oxidativo em
que vivem e consequente indução de estresse oxidativo e
estresse do RE, apresentam vias de escape ou adaptação
como a via de UPR, que permite a sobrevivência dessas
células tumorais.
Fator de crescimento, sobrevida e imortalização de
melanócitos
Em algumas condições fisiológicas, fatores produzidos por
queratinócitos e fibroblastos dérmicos induzem à
proliferação ou sobrevivência sustentada de melanócitos.
Entre os principais fatores mitogênicos para melanócitos
estão os fatores de crescimento como FGF-2 (fator de
crescimento de fibroblastos básico); HGF/SF (fator de
crescimento de hepatócitos/ scatter factor); endotelinas e o
fator de crescimento de mastócitos (também conhecido
como o ligante de c-KIT ou M-SCF). Esses fatores são
produzidos por queratinócitos (FGF-2, endotelinas e M-SCF)
e por fibroblastos (FGF-2, HGF/SF e M-SCF), tendo sua
síntese estimulada por radiação ultravioleta (UV-B, por
exemplo).
Ao longo da progressão tumoral, é frequente se observar a
superexpressão de FGF-2 ou de HGF/SF por células do
próprio melanoma, constituindo alças autócrinas de
manutenção da sobrevivência celular. Com a progressão
para melanomas de crescimento vertical, células de
melanoma passam a expressar níveis elevados FGF-2 e
TGF-α; que passam a estimular a proliferação de
melanomas de maneira autócrina. A interação entre FGF-2 e
seu receptor, que tem atividade de tirosina-quinase, ativa a
via de sinalização do proto-oncogene RAS. Embora
mutações em genes da família RAS sejam relativamente
pouco frequentes em melanomas, a via da proteína RAS
Tut���a P4/M1/Pr5 ��er �� ��le
@mi����u��r
frequentemente está ativada em melanomas. A ativação de
RAS está associada ao recrutamento de
serino/treonino-quinase RAF, que subsequentemente ativa
as quinases associadas à ativação mitogênica ERK1 e ERK2,
que levam ao aumento da transcrição de genes de ciclinas
da transição da fase G1/S. Uma das formas de RAF, BRAF,
encontra-se mutada em altíssima frequência (cerca de 75 a
80% dos casos estudados), já em lesões névicas.
Fatores de crescimento como FGF-2 não atuam somente
estimulando a proliferação de melanócitos. A persistente
expressão de FGF-2 está associada ao recrutamento,
proliferação e migração de células endoteliais, favorecendo
a invasão da massa tumoral por vasos neoformados
(angiogênese); ainda, FGF-2 é um potente modulador da
migração de melanócitos e melanomas, favorecendo o
processo de metásta- se. Assim, além de estar associado à
formação dos nevos, FGF-2 também está associado à
progressão de melanomas em fase de crescimento radial
para melanomas em fase de crescimento vertical. Ainda,
outros fatores de crescimento, como VEGF e PDGF-α,
passam a ser expressos e secretados, atuando de maneira
parácrina no microambiente do melanoma, agindo sobre
células endoteliais e fibroblastos, respectivamente.
Ciclo celular de melanócitos e células de melanoma
Enquanto a proliferação de melanócitos normais e das
células das fases iniciais da progressão de melanomas
depende da ação sinergística de diferentes fatores de
crescimento, melanomas de lesões metastáticas proliferam
de maneira autônoma. A comparação entre os elementos de
controle do ciclo celular de melanócitos e melanomas vem
sugerindo um importante papel dos genes supressores de
tumor da família RB (inicialmente identificadas no
retinoblastoma) na gênese de melanomas.
As proteínas codificadas pelos genes da família do
retinoblastoma (pRB, p107 e p130) se caracterizam por
serem proteínas nucleares, frequentemente en- contradas
como fosfoproteínas, isto é, fosforiladas em aminoácidos
específicos e que controlam a função de uma família de
fatores transcricionais: a família E2F. Fatores da família E2F
controlam a transcrição de um grande número de genes,
que controlam, por exemplo, a síntese de DNA. A interação
entre pRB e E2F depende do grau de fosforilação de pRB.
Formas pouco fosforiladas de pRB estão associadas à
repressão transcricional dos genes controlados por E2F; a
hiperfosforilação da pRB está associada à liberação do papel
de E2F. Essa função de pRB parece associada a flutuações
do grau de organização da cromatina em torno de
complexos pouco fosforilados (mais compacta) ou
hiperfosforilados (mais frouxa) de pRB. Os genes da família
RB controlam assim a passagem das células pelo ponto de
restrição entre as fases G0/G1 e S. A perda funcional de pRB
ou sua persistente hiperfosforilação estão associadas à
contínua proliferação.
Em melanomas, não se observam mutações ou deleções de
genes da família RB com frequência; porém, a proteína pRB é
frequentemente hiperfosforilada nessas células. A
fosforilação de pRB depende de quinases-dependentes de
ciclinas, como CDK (cyclin-dependent kinases) 2, 4 e 6.
Ciclinas da fase G1 são as ciclinas D e E. Essas ciclinas
existem em complexos com CDK2 (ciclinas A e E) e CDK4 e
CDK6 (ciclinas D). Esses complexos fosforilam pRB,
controlando assim sua função.
Os complexos ciclinas-CDK, encontrados como complexos
binários em muitas células tumorigênicas, são encontrados
como complexos quaternários em células normais
quiescentes. Nesses complexos, além da ciclina e da quinase,
encontram-se também um inibidor da quinase e o antígeno
nuclear de células proliferativas (PCNA). Este último não é
funcional enquanto associado ao complexo. São exemplos
de inibidores das quinases, moléculas como os produtos
gênicos de CDKN2A (p16INK4A, CDK4I), de CDKN2B (p15INKb),
p21, e p27. Quando células normais são estimuladas a
proliferar, os complexos quaternários tendem a se dissociar,
ou alternativamente há relativo excesso dos complexos
binários ciclinas-CDK: pRB é hiperfosforilado atenuando-se a
repressão transcricional de genes associados à transição
G1→ S, o que leva à replicação do DNA e subsequente
divisão celular. O crescimento autônomo de melanomas
depende em parte da ativação constitutiva de membros da
família E2F (principalmente E2F2 e E2F4). A ativação
constitutiva desses fatores transcricionais não é suficiente
para a transformação maligna de melanócitos.
Gene supressor de tumor CDKN2A
A elucidação, ainda que parcial, dos mecanismos
moleculares associados à ativação constitutiva dos
membros da família E2F, veio de estudos genéticos nos
quais se avaliaram pacientes portadores de formas
hereditárias do melanoma cutâneo (síndrome do nevo
displástico).
Essa síndrome é caracterizada pelo risco aumentado para o
desenvolvimento de melanoma cutâneo, já em idade precoce,
frequentemente associado a múltiplos melanomas primários
e presença de nevos displásticos. Ao mesmo tempo que são
marcadores de predisposição genética, como já discutido,
também são lesões potencialmente precursoras do
melanoma maligno. Indivíduos com nevos displásticos
apresen- tam um risco relativo pelo menos 89 vezes maior
de desenvolvimento de melanomas do que indivíduos da
população geral; e, quando portadores de um mela- noma
primário, seu risco para o desenvolvimento de um segundoTut���a P4/M1/Pr5 �â��er �� ��le
@mi����u��r
melanoma primário é 230 vezes maior que o de indivíduos
da população geral.
Estudos de ligação genética em pacientes com sín- drome
do nevo displástico permitiram a identificação do loci no
cromossomo 9p21 fortemente associados ao
desenvolvimento de melanomas. Essa região do
cromossomo 9p21 está associada a possíveis genes
supressores de tumor11. A organização genômica desses loci
de suscetibilidade ao melanoma é bastante complexa. Pelo
menos três genes mapeiam em 9p21, no lócus INK4a/ARF: os
genes dos inibidores de CDK, CDKN2B e CDKN2A (produzem
as proteínas p15INK4b e p16INK4a, respectivamente) e ARF
(produz a proteína p14ARF em humanos, e p19ARF em
camundongos). Os genes CDKN2A e ARF são genes distintos
e transcritos independentemente, porém compartilham
sequências codificadoras: nucleotídeos do segundo éxon de
CDKN2A também constituem o segundo éxon de ARF, porém
traduzidos em quadro de leitura alternado (daí seu nome
ARF: alternative reading frame).
O gene CDKN2A codifica um inibidor de CDK4 e CDK6, as
atividades de CDK4 e CDK6 estão associadas à
hiperfosforilação de pRB, levando à ativação ou liberação
funcional de membros da família de E2F. Enquanto o alvo de
p16INK4a é a via de pRB; o alvo de p14ARF é a via de uma
outra proteína supressora de tumor, a p53 (produto do gene
TP53) (Figura 157.2). Entre várias funções, a proteína p53
induz a transcrição do inibidor universal de CDKs, a proteína
p21. A função normal de p53 é controlada por HDM2
(produto do gene HDM2), uma proteína que leva à
degradação de p53; essa função de HDM2, por sua vez é
inibida por p14ARF. Na presença de p14ARF, a vida média de
p53 normal é maior, o que, especula-se, estaria associado à
estabilidade genô- mica de células expostas a agentes que
lesam o DNA (agentes genotóxicos). Assim, a suscetibilidade
de células deficientes em p14ARF ao acúmulo de mutações
seria maior do que a de células normais.
Papel das vias de reparo de DNA na transformação maligna
e progressão do melanoma
Melanomas frequentemente acometem pacientes com
xeroderma pigmentosum29. Nessa síndrome, o sistema de
reparo de DNA por excisão de nucleotídeos está
funcionalmente comprometido. Assim, dímeros de
pirimidinas, frequentemente formados por indução de
radiação UV, não são excisados e reparados, formando
assim mutações típicas de transição C→T e CC→TT30. O
risco de desenvolvimento de melanomas e outros tumores
cutâneos é significativamente maior nesses pacientes (2 mil
vezes maior que o risco da população geral). Reconhece-se
atualmente que ex- posição ao sol (e, portanto, à radiação
UV) é o fator ambiental isolado mais importante para o
desenvolvi- mento de melanomas. O risco de
desenvolvimento de melanomas em indivíduos com baixa
capacidade de bronzeamento ou que apresentem nevos
displásticos (esporádicos) parece ser modificado pela
capacidade de reparo de DNA. Melanócitos possuem menor
capacidade de reparo de lesões causadas por estresse
oxidativo e também de lesões causadas por ação direta da
UV sobre o DNA31. Esses dados tomam grande relevância
uma vez que a radiação UVA e UVB, ambas presentes na
radiação solar, são descritas como geradoras de lesões
oxidativas e lesões diretas no DNA, respectivamente. Tais
dados sugerem que um sistema de reparo menos eficiente
possa contribuir para o processo de transformação maligna
dos melanócitos, uma vez que sua menor eficiência em
reparar lesões causadas pela exposição solar possa levar ao
acúmulo de mutações potencial- mente carcinogênicas.
A epidemiologia molecular busca encontrar variações
genéticas dentro da população em geral que possam
conferir maior suscetibilidade a doenças como, por exemplo,
câncer. Mais especificamente para melanoma, alguns
estudos caso-controle têm identificado variações genéticas
em genes de reparo, principalmente em genes de reparo da
via Nucleotide excision repair (NER), os quais estão
relacionados ao reparo de lesões ocasionadas pela radiação
UV. Essas variações genéticas, em última análise, seriam
capazes de conferir atividade diferencial de reparo nas
respectivas proteínas e, em conjunto com fatores de risco,
como exposição à radiação solar, aumentariam a chance de
desenvolvimento de melanomas.
Um dos primeiros genes de reparo associados é o gene XPD,
o qual possui a troca do aminoácido lisina por glutamina no
códon 751 da proteína (Lys751Gln), a qual levaria a uma
taxa de remoção de lesões menos eficiente. Outro gene que
pode atuar como gene de suscetibilidade a melanoma é o
gene XPC, que exerce importante papel no reparo de DNA
por atuar no reconhecimento de lesões no DNA,
principalmente em regiões não transcritas. Dentre os
polimorfismos de XPC, os que mais têm ganhado destaque
como fatores de risco são: a presença de 83 pares de bases
de repetições AT no íntron 9 do gene (também conhecido
como PAT+) e a troca de lisina por glutamina no códon 939
(Lys939Gln). Estudo avaliando os polimorfismos de XPC na
população brasileira encontrou um risco maior de três vezes
para o desenvolvimento de melanoma. Regiões de alta
incidência solar como, por exemplo, o Brasil, a penetrância
dos polimorfismos seria maior, o que explicaria o elevado
risco de de- senvolvimento de melanoma encontrado no
estudo. Outro importante dado que põe em evidência o
papel de XPC é a alta taxa de mutações típicas de lesões UV
em regiões não transcritas do genoma sequenciado de
células de melanoma34, justamente região de maior
atuação da proteína. Um terceiro gene que pode ter
variantes genéticas associadas ao desenvolvimento de
melanoma é o gene da polimerase eta ou XPV. Esse gene
codifica uma DNA polimerase responsável por corrigir lesões
tipo UV em dímeros de timina durante a replicação de DNA. 
Indução sustentada de angiogênese e metástases
A expansão da população tumoral a níveis clinicamente
detectáveis pressupõe necessariamente a infiltração do
tumor por vasos neoformados. Melanomas produzem
diferentes polipeptídeos capazes de induzir a forma- ção de
vasos linfáticos e sanguíneos, que uma vez formados
anastomosam com capilares já existentes, garantindo assim
o influxo de nutrientes para a massa tumoral. Os principais
fatores angiogênicos são VEGFs e FGF-2, que induzem tanto
a linfangiogênese como a angiogênese. Células de
Tut���a P4/M1/Pr5 ��er �� ��le
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melanoma também produzem e secretam citocinas
pró-inflamatórias que recrutam neutrófilos e macrófagos
para o interior do tumor. Essas citocinas são, por exemplo,
interleucina 8 (IL-8) e MCP-1 (Monocyte Chemoattactive
Protein-1, também conhecida como CCL2). Em modelos
experimentais, a expressão de MCP-1 em células de
melanoma de crescimento radial (não tumorigênicas em
animais de experimentação) induzem seu crescimento como
tumores (conversão para melanoma de crescimento
vertical). 
Da mesma forma que os vasos neoformados canalizam o
influxo de nutrientes e células do hospedeiro para o tumor,
esses vasos podem mediar o efluxo de células tumorais para
o organismo, consistindo em via de escape para a
metastatização. Admite-se que os vasos neoformados têm
membranas basais incompletas, o que facilitaria sua
invasão pelas células tumorais (um processo chamado de
intravasamento). Nessa situação, o revestimento do vaso é
formado, também, pela própria célula tumoral. Esse
fenômeno depende da expressão de caderinas pelas células
tumorais e endoteliais. Além das caderinas, as células
endoteliais de vasos neoformados também expressam αvβ3
integrinas42. Essa observação é a base para a utilização de
anticorpos específicos contra essa integrina em abordagens
antiangiogênicas. O bloqueio da função normal dessa
integrina em células endoteliais está associado à apoptose
da célula endotelial, após disrupção das interações com a
matrizextracelular.
Das moléculas associadas às fases finais do processo de
metastatização de melanomas e seu organotropismo,
destacam-se: a integrina α4β1, expressa em melanomas e
que interage com a molécula de adesão de endotélios, VCAM
(vascular cell adhesion molecule); receptores de quimiocinas,
como CCR7, associado a metástases para linfonodos
regionais e CXCR4, associado às me- tástases pulmonares
em sistemas experimentais43. Estudos iniciais mostram que
o gene que codifica CXCR4 é um dos vários genes
controlados pelo fator transcricional induzido por hipóxia
(HIF, do inglês hypoxia inducible factor). Esse achado
interligaria o processo de indução sustentada de
angiogênese com a determinação do fenótipo metastático.
Evidências que sugerem que a metástase não é um evento
tardio na progressão tumoral, e que não depende apenas
das células tumorais. Células não tumorais se estabelecem
nos sítios metastáticos anteriomente à chegada das células
tumorais. Sugerindo a formação de “nichos
pré-metastáticos”, onde células progenitoras hemato-
poiéticas, macrófagos, são recrutadas para esses sítios
através da liberação de fatores de crescimento e/ou
citocinas pró-inflamatórias pelas células tumorais. As
células recrutadas interagem com as células residentes para
promover um fenótipo imunossupressor e anti-inflamatório,
a fim de que as células tumorais não sejam submetidas ao
processo de imunoedição. Também ocorrem nos nichos
pré-metastáticos a libe- ração de fibronectina por
fibroblastos e o aumento da expressão de lisil oxidase (LOX)
modificando a matriz extracelular local, entre outros
eventos que favorecem o estabelecimento de um
microambiente favorável para a adesão e disseminação das
células tumorais. 
Classificação patológica
Melanoma extensivo superficial
Constitui a variante clínica mais freqüente em indivíduos de
pele clara (70%). Localiza-se preferencialmente no tronco
(dorso), nos doentes de sexo masculino, e nos membros
inferiores (pernas), nos femininos. A média de idade mais
acometida é a dos 40 anos. A lesão evolui lentamente em 1
a 5 anos com crescimento radial (horizontal) a nível
epidérmico, e é freqüente a associação com lesões
preexistentes como nevos displásicos. Clinicamente, é
assimétrica, com borda ligeiramente elevada, arciforme com
margens denteadas e irregulares; sua superfície é
discretamente elevada e tem coloração variável que vai do
marrom ao preto, podendo ser mesclada de rosa, cinza e
branco e tem diâmetro maior que 6 mm.
Melanoma nodular
Segunda apresentação clínica mais comum nos indivíduos de
pele clara (10 a 15%). É mais freqüente no tronco, cabeça e
pescoço. Pode ocorrer em qualquer faixa etária com média
nos 40 anos. Tem evolução rápida (6 a 8 meses) e
apresenta crescimento vertical. Seu aparecimento é mais
comum em pele aparentemente normal que em lesões
preexistentes. Clinicamente, apresenta-se como nódulo de 1
a 2 cm, elevado, de cor escura ou acinzentada. Pode crescer
com aspecto poliplóide.
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Melanoma lentiginoso acral
Tipo menos freqüente em indivíduos de pele clara (2 a 8%),
porém mais comum nos de pele escura (negros, hispânicos e
asiáticos). A média de idade de acometimento é dos 55 aos
65 anos. Localiza-se preferencialmente nas regiões
palmo-plantares e falanges distais, podendo ser
periungueais ou subungueais. Evolui lentamente, tendo, no
início, crescimento horizontal. Do ponto de vista clínico, a
lesão é macular, medindo de 2 a 3 cm, enegrecida (preta,
marrom escura ou cinza) e tem bordas irregulares. Pode
evoluir com pápulas e nódulos.
Lentigo maligno melanoma
Acomete em torno de 5% dos indivíduos de pele clara. Difere
dos outros tipos clínicos por sua aparência clínica,
localização anatômica (face e pescoço, sendo mais freqüente
na região malar e nasal), evolução lenta (3 a 15 anos) e
tendência ao aparecimento tardio (média de 70 anos de
idade). Passa por uma fase percursora de lentigo maligno
antes de tornar-se invasivo. Clinicamente, a lesão é
maculosa, de coloração variável (marrom, preta,
acinzentada), com bordas irregulares medindo de 3 a 6 cm.
Pode se tornar papulosa ou nodular.
diagnóstico
Clínico
Existe uma regra prática, denominada A, B, C, D e E, que
contribui para o diagnóstico clínico do melanoma:
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Dermatoscopia
Microscopia de superfície ou epiluminescência.
Exame histopatológico
Devem ser realizadas em lesões sugestivas, de preferência
totalmente retiradas (excisional). Quando não for possível,
faz-se biópsia por punch ou incisional na área mais
infiltrada.
A característica histopatológica do melanoma primário da
pele é a presença de melanócitos neoplásicos invadindo a
derme. São valorizados os seguintes parâmetros para
avaliação da diagnose, estadiamento, planejamento
terapêutico e prognóstico do tumor:
Subtipos histológicos
Profundidade das lesões (Níveis de Clark):
sistema baseado na anatomia da pele, ou seja, conforme o
melanoma se aprofunda nas camadas da pele, os níveis de
Clark aumentam e ele vai de I a V. 
Nível I: Melanoma confinado a epiderme.
Nível II: Melanoma invade a derme papilar.
Nível III: Melanoma preenche a derma papilar, mas não
invade a derme reticular.
Nível IV: Melanoma invade a derma reticular.
Nível V: Melanoma invade o tecido subcutâneo.
Espessura da lesão (Índice de Breslow): medida em mm
da porção superior da camada granulosa até a parte mais
profunda do tumor. Quanto mais “alto e profundo” for o
melanoma, maior será o seu índice de Breslow. Quando o
melanoma for ulcerado, o topo é a base da úlcera. Esse
dado é importante porque representa um dos principais
fatores prognósticos para melanoma. Através de estudos
estatísticos, ele é capaz de predizer a sobrevida, recidiva
local e acometimento de linfonodos. Além disso, esse índice
nos guia ao tomar decisões do melhor tratamento cirúrgico,
exames complementares, etc.
Nível I: Melanoma ≤ 1 mm.
Nível II: Melanoma de 1,01 a 2mm.
Nível III: Melanoma de 2,01 a 4,0 mm.
Nível IV: Melanoma ≥ 4,m invade a derma reticular.
Situação das margens de segurança
Número de mitoses
Fase de crescimento: radial ou vertical.
Presença/ausência de ulceração
Presença de infiltrado inflamatório linfocitário
Neutropismo e disseminação angio-linfática
estadiamento
Estágio 0: tumor in situ.
Estágio I: tumor primário, sem metástases ganglionar ou
sistêmica, com 1 mm de espessura com ou sem ulceração ou
1 a 2 mm de espessura sem ulceração.
Estágio II: tumor primário sem metástase ganglionar ou
sistêmica com 1 a 2 mm de espessura com ulceração ou >2
mm com ou sem ulceração.
Estágio III: tumor com qualquer nível de espessura, porém
com metástases em linfonodos regionais e/ou em trânsito
(lesões na pele ou subcutâneo acima de 2 cm, da lesão
primária e abaixo dos linfonodos regionais).
Estágio IV: tumor com qualquer nível de espessura e
metástases à distância.
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tratamento
Estágio 0: excisão com margens.
Estágio I: excisão com margem de 1-2 cm, sem aumento
de chance de recidiva e sem alteração do aspecto estético.
Estágio II: excisão com margem e linfadenectomia seletiva
ou linfonodo sentinela. IFN-alfa-2b, QT, imunoterapia e
bio-quimioterapia como tratamento adjuvante.
Estágio III: excisão com margem de 1-3cm. Tratatamento
adjuvante com IFN-alfa-2b, QT, imunoterapia,
bio-quimioterapia e infusão perfusional.
Estágio IV: tratamento paliativo (RT, QT,
bio-quimioterapia, tamoxifeno, imunoterapia etc).
acompanhamento
Periodicidade
Primeiros 2 anos: a cada 3 meses.
3-5 anos: a cada 6 meses.
6+ anos: anualmente.
Como é feito?
Exames
Exame loco-regional obrigatório
Avaliação dermatológica completa
Exame físico completo
Acompanhamento laboratorial
RX tórax
Dosagem DHL e FA
USG abdominal, pelve e linfonodos regionais: somente nos
pacientescom melanoma > 1 mm de espessura ou com
suspeita clínica de metástase.
Estágios III e IV ou suspeita de metástases
TC tórax, abdome e pelve: se houver dúvidas no RX e USG.
RM de segmento cefálico: em tumores primários de
cabeça e pescoço (repetição anual) e quando houver queixas
indicativas.
Mapeamento ósseo: na presença de queixas clínicas.
Pesquisa de corpo inteiro com anticorpo antimelanoma