FISIOPATOLOGIA DAS DÇAS ALÉRGICAS

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Isabela Didier - 144		Prof.ª Almerinda Maria do Rego
FISIOPATOLOGIA DAS DÇAS ALÉRGICAS
· Alergia: Inflamação e disfunção imune de longo termo asma, anafilaxia, dermatite, rinite, urticária...
· Diminuição da biodiversidade e da exposição a antígenos: melhora de saneamento, vacinação aumento de dças alérgicas (em especial, rinite e asma)
· Microbioma em crianças saudáveis qto maior exposição e de maior biodiversidade, melhor.
BIOMARCADORES E MICROBIOMA
· Alto risco de asma infantil qdo há desbalanço do microbioma:
a) Pulmão:
· Aumento em relativa abundância Veilonella, prevotella, gemelia, moraxelia.
· Diminuição em relativa abundância corynebacterium, dolosigranulum
b) Intestino
· Aumento em relativa abundãncia gemmiger, escherichia, cândida, rhodotorula
· Diminuição em relatvia abundância alchnospira, veilonella, faecalbacterium, rothia, bifidobacterium,akkermansia
· Desenvolvimento das dças alérgicas é multifatorial: desde atuação do genoma (pré-disposição genética); + epigenética (influencia do ambiente no genoma exposição ao fumo intraútero, poluição ambiental, biocontaminantes (vírus em crianças em idade precoce), uso de antimicrobianos em idade precoce (desbalanço do microbioma), dieta e seus alérgenos, aeroalérgenos, outros fatores não específicos (clima, biodiversidade externa, ambiente urbano, condições socioeconômicos, saneamento, mobilidade).
COMO RESPOSTA ALÉRGICA ACONTECE
· Captação de alérgeno (ao nível de epitélio respiratório por cél dendríticas) modificação das cél (perde pseudópodes e migra p/ linfonodos) apresenta alérgeno ao linfócito com receptor específico linfócitos são ativados e proliferados (primeito reconhecimento antigênico acontece no linfonodo) linfócito maduro b produz anticorpos que são secretados e migram pela circulação p/ encontro com alérgeno
· Reações de hipersensibilidade ocorre geralmente por meio de linfócitos B (principal Ac produzido é o IgE), mas certos casos também envolvem resposta por cél T.
· Pós eliminação de Antígenos há contração da resposta Linfócitos não utilizados na resposta sofrem apoptose e pequeno percentual sobrevivem como cél de memória.
· Resposta secundária é muito maior e mais rápida que primária (apenas em nível linfonodal, sem cél de memória circulantes).
CONCEITOS BÁSICOS
· Imunidade pos se torna sensível ao antígeno
· Dças alérgicas são causadas por respostas hipersensíveis (resposta imune anormais)
· Pode ser por:
1- Respostas imunes desreguladas lesão tecidual (dças alérgicas)
2- Falha na autotolerância dças autoimunes
TIPOS DE HIPERSENSIBILIDADE
· Tipo I mediada por IgE (Th2)
· Tipo II mediada por Ac (IgG, IgM)
· Tipo IIImediada por imunocomplexos (IgG, IgM) depósitos em microvasos que leva a dças
· Tipo IV Mediada por cél t (Th1 e CD8 ou citotóxicos)
REAÇÃO DE HIPERSENSIBILIDADE TIPO I OU IMEDIATA
· Reação imediata sintomas minutos ou horas pós contato
· Produção de IgE
· Rinite alérgica, asma, anafilaxia, alergia alimentar
· Alérgeno apresentado a APC que causa proliferação e diferenciação resposta TH2:
· IL4 cél B em plasmócito produtor de IgE) IgE causa degranulação do mastócito; 
· IL5 ativa o eosinófilo (ação das proteases na fase tardia); 
· IL4 e IL13 aumenta de secreção de muco dos órgãos (pulmão) e ativam macrófago (importante na fase de organização/regeneração da inflamação)
INFLAMAÇÃO ALÉRGICA
· Necessário alérgeno; Reação de hipersensibilidade; cél da inflamação alérgica e citocinas em reação alérgica.
ALÉRGENOS
· Substâncias capazes de induzir e reagir com anticorpos IgE específicos e causar evidência clínica de resposta de hipersensibilidade imediata.
· Aeroalérgenos ácaros, fungos, baratas, animais (cão, gato e aves), pólen mais importantes p/ asma, rinite e conjutivite.
· Alérgenos alimentares leite de vaca, soja, ovo e trigo (importantes p/ crianças); nozes e castanhas, peixes, camarão e crustáceos.
· Alérgenos injetáveis picadas de inseto (vespa, abelha e formiga); fármacos (Atb e aines; ressalta fármacos tópicos e colírios)
CITOCINAS EM REAÇÕES ALÉRGICAS
· IL4 Formação de IgE por linfócitos B; predomínio Linf TH2, inibindo TH1 e Treg
· IL13 Semelhante ao IL4 (+mastócito e linf Th2); fibrose tecidual.
· IL5 Diferenciação de eosinófilos
REAÇÃO TIPO 1
· Fase inicial minutos-1h Cél envolvidas: APC, Th2, Linfócito B, mastócito (degranulação de enzimas pré-formadas e de mediadores neoformados desestabilização da membrana)
· Fase tardia horas Cél envolvidas: eosinófilos, basófilos e neutrófilos.
· Ação dentro do mastócito:
· Exocitose de grânulos com mediadores pré-formados: 
· Histamina como mediadora imediata Dilatação vascular, contração de músculo liso
· Proteases dano tecidual 
· Alt de membrana leva a alteração do ácido araquidônico Produção dos mediadores lipídicos neoformados prostaglandinas e leucotrienos tem ação maior e por mais tempo, mais impotante na asmadilatação vascular e contração de ML.
· Alteração dentro do núcleo produção de novas citocinas (TNF) Inflamação (recrutamento de novos leucócitos)
· Fase tardia Th2 além de estimular IL4 p/ estimular leuco b (o que mais acontece na fase imediata), produz IL5 que recruta eosinófilos p/ pulmão com intuito do uso da grande potência destruidora de alérgeno das proteases.
EOSINÓFILOS
· LT C4 e D4
· PAF
· Enzimas
· Proteína principal do eosinófilo (MBP)
· Proteína catiônica eosinofílica (ECP)
· Peroxidase do eosinófilo (EPO)
· Neurotoxina derivada do eosinófilo (EDN)
· Causa de grave dano tecidual remodelação de brônquios (não só bloqueia alérgeno)
· Tipo IV na asma em especial, tipos que envolvem neutrófilos (asmas de adulto)
· Resposta Th2 Clássica
· Resposta tardia com migração de eosinófilos aos tecidos IL5 vai ao nível de medula aumentar tempo de vida de mobilização de esosinófilos moléculas de adesão (VCAM-1 e VLAM) diapedese
EFEITOS BIOLÓGICOS DOS MEDIADORES INFLAMATÓRIOS
a) Monócito ativado:
· Aminas biogênicas (histamina) vasodilatação, extravasamento vascular;
· Mediadores lipídicos Broncoconstricção, hipermotilidade intestinal.
· Citocinas e mediadores lipídicos mais cél migram da circulação p/ tecido (+inflamação)
· Enzimas dano tecidual
b) Eosinófilo:
· Proteinas catiônicas granulares bloqueia ação dos alérgenos
· Enzimas dano tecidual
PATOGÊNESE DA ASMA
· Fatores ambientais será o gatilho inflamação alérgica do tipo 2 IL4 e IL13 na fase inicial injúria epitelial produção de mais mediadores pró-inflamatórios (+inflamação); associado a posterior reparação epitelial cicatrização/Remodelação e fibrose do brônquio (é o quer se evitar evolui p/ DPOC).
REMODELAÇÃO DA VIA AÉREA: ASMA
· Perda das cél epiteliais
· Aumento das cél caliciformes
· Fibrose subepitelial
· Aumento de fibroblastos 
· Mielofibroblastos
· Aumento das céls de músculo liso
· Aumento das céls glandulares na submucosa
· Aumento da vascularização
· Brônquio fibrótico com diminuição da passagem
PATOGÊNESE X TRATAMENTO
· Tratar com corticoide como principal antiinflamatório atua em vários momentos da via
· Broncodilatador só age no efeito final; isolado não trata;
· qto mais fibrose, menor a resposta
· Tratamentos específicos (imunomoduladores biológicos) p/ pontos da via e dependem do fenótipo da asma.
· Mais utilizado: Omalizumabe bloqueador de IgE 
MENSAGENS FINAIS
· Uma variedade de fatores genéticos, ambientais e infecciosos parece modular a suscetibilidade dos indivíduos p/ o desenvolvimento da asma. 
· A imunidade inata participa ativamente da fisiopatologia das dças alérgicas: TRL4, ILC2, macrófagos, cél NK e cél dendítricas.
· Os diferentes fenótipos de asma reforçam a ideia de que asma é realmente uma sd com múltiplos mecanismos subjacentes.
· A asma do tipo 2 com eosinófilos é o fenótipo mais comum e envolve céls do tipo Th2, cél linfóides inatas do tipo 2 (ILC2), céls B secretoras de IgE e eosinófilos.
· As ILC2 predominam na asma eosinófilos não alérgica e são responsáveis pela secreção de IL5, para recrutar os eosinófilos para as vas aéreas.
· Asma neutrofílico tem a participação da IL17 produzida tanto pelas cél Th17 quanto pelas ILC3, estimulandoa inflamação neutrofílica das vias aéreas mais comum em adultos, resistente ao tto com corticoide.
· A ativação das cél epiteliais brônquicas e a liberação de citocinas como IL33, IL25 e TSLP, desempenham papel importante na asma e dermartite atópica.
· Uma melhor compreensão dessas relações levará a novas intervenções para asma, visando componentes-chave da inflamação e remodelação das vias aéreas Ex. A ação do omalizumabe não se aplica a asma neutrofílica e eosinofílica.