DERMATOSES VÉSICO-BOLHOSAS AUTOIMUNES

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Isabela Didier - 144		Prof.ª Vanessa Lucila
DERMATOSES VÉSICO-BOLHOSAS AUTOIMUNES
EPIDERME (união celular)
· Córnea-> compactação dos restos celulares; acelular;
· Granulosa-> ligações intercelulares;
· Espinhosa-> ligações intercelulares;
· Basal-> ligações intercelulares e célula com estruturas não celulares da derme.
POQUE SE FORMA UMA BOLHA NA PELE?
1. Morte celular
· Mecânica-> queimadura, atrito
· Citotoxicidade-> vírus, medicamentos
· Apoptose-> doenças genéticas (Darier; Haley-Haley)
· Inflamação-> degeneração vacuolar 
2. Espongiose (edema intercelular intenso que separa as células)
3. Dano aos pontos de ancoragem das células
· Anticorpos
· Toxinas (Ex-> SSSS)
· Doenças genéticas-> má formação nos pontos de ancoragem (Ex-> epidermólise).
LIGAÇÕES ENTRE OS QUERATINÓCITOS
· Modelo de encaixe que faz as ligações intecelulares (Desmossomas) -> demogleina + desmocolina; além de ptn intracelulares que fazem arcabouço p/ ptns de encaixe.
· Desmogleinas são as mais afetadas pelos processos autoimunes-> tipo 1 mais presente na pele e tipo 3 nas mucosas.
· Lesão dessas estruturas intercelulares-> Bolha epidérmica.
LIGAÇÃO CAMADA BASAL-DERME
· Ligação de célula e estrutura amorfa (Hemidesmossomas)-> lesão leva a bolhas subepidémicas.
DIAGNÓSTICO
· História-> quando surgiu? Distribuição?
· Exame físico
· Biópsia com realização de HP da bolha (não precisa ser grande, precisa estar íntegra)
· IFD e IFI da pele eritematosa perilesional.
IMUNOFLUORESCÊNCIA DIRETA
IMUNOFLUORESCÊNCIA INDIRETA
· Doenças que formam Ac sérico
DOENÇAS BOLHOSAS INTRAEPIDÉRMICAS (da mais superficial a mais profunda)
1. Pênfigo foliáceo
2. Pênfigo vulgar
3. Pênfigo induzido por drogas
4. Pênfigo por IgA
5. Pênfigo para neoplásico
PÊNFIGO FOLIÁCEO
· Ac que ataca desmogleína 1-> ocorre mais na parte superior da derme e um pouco na mucosa (pode dar lesão oral mas, é raro); em contrapartida a tipo 3 está mais na camada basal e na mucosa.
· Doença auto-imune-> IgG 4 contra desmogleína 1
· Não passam pela placenta-> não existe neonatal
· Camadas superiores da epiderme-> subcórnea ou granulosa
· Predisposição genética
· HLA-DR4; HLA-DR14; DRB1 gene
· Polimorfismo no gene da desmogleína
· Quadro Clínico
· Início em regiões altas-> disseminação crânio-caudal (distribuição DSG-1).
· Vesículas e bolhas e bolhas flácidas-> superficiais-> difícil visualização pq se rompem.
· Crostas; erosões; descamação.
· Queimação
· Nikolsky +-> passa o dedo e pele cai
· Subtipos
1. Pênfigo eritematoso
2. Forma endêmica-> Fogoselvagem
3. Forma não endêmico ou esporádico-> Pênfigo Cazenave
4. Pênfigo herpertiforme: pênfigo foliáceo ou vulgar
· PÊNFIGO ERITEMATOSO
· Localizado-> região malar; poucas lesões do tronco.
· Não dissemina
· IgG e C3
· FAN+
· Miastenia graves
· Timoma
· Placa eritematosa infiltrada-edematosa com crosta-> DD: lúpus túmido; sarcoidose; rosácea-> lesão inespecífica.
· PÊNFIGO FOLIÁCEO ENDÊMICO: FOGO SELVAGEM
· Crianças e adultos jovens
· 2-3 décadas
· Processo agudo, intenso e disseminado.
· Início em couro cabeludo, face e pescoço com disseminação rápida.
· Lesões muito sintomáticas-> ardor
· Pacte que vivem em comunidades ribeirinhas
· Fatores ambientais
· Endemicidade
· Mimetismo antigênico: simulídeos-> mosquito; agente com antígenos semelhantes aos que o corpo humano tem naturalmente-> resposta imunogênica acaba levando ao dano no próprio corpo.
· Ac+ em não doentes (IgG)-> não efetivo
· Fatores genéticos
· Casos familiares
· Parentes consanguíneos
· PF NÃO ENDÊMICO: CAZENAVE
· Ocorrência universal
· 4-5 décadas de vida
· Mais áreas seborreicas
· Nem sempre dissemina
· Pacte hígido (diferente no PF endêmico-> pacte debilitado, desidratado, precisa de internação); pode conduzir de forma ambulatorial.
· PÊNFIGO HERPERTIFORME
· Forma mais rara
· Lesão em forma de arco/anel com bolhas nas bordas
· Placas eritematosas urticadas ou erodidas com crostas
· Clinicamente-> dermatite herpertiforme ou pênfigo por IgA
· Lesão mucosa rara, muito prurido
· Histologicamente-> mais Pênfigo vulgar, menos foliáceo
· Há uma mudança no estímulo-> uma hora produção de anti-desmogleína 1, outra hora anti-desmogleína 3 ou desmocolina
· Forma frustra (pouco grave)
 
· DIAGNÓSTICO
· Citologia: células acantolíticas-> dificuldade técnica de amostragem e interpretação
· HP: clivagem sucórnea; pouca inflamação; bolha limpa.
· IFD: IgG e C3 em toda epiderme
· IFI: Ac anti-desmogleína-1 correlação com atividade da doença
PÊNFIGO VULGAR
· IgG 4 contra desmogleína 1 e 3
· Mais comum e mais grave
· 4-5° década de vida
· Distribuição universal
· Gestação-> precipitar ou agravar o pênfigo
· RN de mães com PV:
· AC ultrapassa a placenta-> clínica e laboratório
· Feto + desmogleína 3-> apresenta mais lesão mucosa
· Desaparece em 3 semanas-> eliminação AC-> sem quadro grave, não entra com corticoide.
· Quadro clínico
· Acometimento mucoso
· Início em 50% dos casos
· Podem proceder em meses o aparecimento de lesões na pele
· Gengivite descamativa
· Bolhas flácidas rompem fácil-> erosões dolorosas sangrantes
· Mucosa jugal, palato e gengivas
· Conjuntiva, nasofaringe, esôfago, uretra e vulva.
· Grande placa exulcerada-> dolorosa (pacte pode ter problema p/ se alimentar)
· Comprometimento do estado geral-> micro-hemorragias (pode haver até anemia)
· Bolhas flácidas mais visíveis
· Coalescem e se rompem
· Áreas crodidas, úmidas, sangrantes ou úlceras recobertas por crostas.
· Nikolsky +
 
· Quadro misto: bolha, exulceração, crostas, descamação-> depende da profundidade da bolha.
· PÊNFIGO VEGETANTE
· Variante: 1-2% dos casos de PV; pode coexistir com forma normal
· Jovens
· Quadro clínico
· Lesões inciadas na mucosa oral (como no PV) e evoluem acometendo dobras flexurais e intertriginosas.
· Bolhas flácidas-> ulcerações recobertas por áreas verrucosas e pigmentadas.
· Diagnóstico
· HP: bolha acentolítica supra-basal; lápides de túmulo (manutenção da camada basal); bolha limpa.
· IFD: + p/ IgG/C3 nas camadas inferiores
 
PÊNFIGOS INDUZIDOS POR DROGAS
· Exacerbam ou induzem pênfigo-> tão comum quanto o foliáceo e mais raro que o PV
· 6-12 meses após início da droga
· Tipos
· Não imunológico-> próprio droga cliva o ponto de ancoragem-> grupo sulfidrill (tióis)-> D-penicilamina; captopril (IECAS).
· Imunológico->Mimetismo molecular leva a resposta autoimune-> rifampicina (aqui é comum-> área endêmica de TB); nifedipina; penicilina.
· Remissão após suspensão em 50% quando sulfidril e 15% outros (não imunológico)-> pacte já desenvolveu Ac.
PÊNFIGO POR IgA
· Erupção vesico-pustular com autoanticorpos anti IgA
· Indivíduos de meia idade e idosos
· Raro
· Associado:
· Gamopatia monoclonal IgA; mieloma por IgA
· Linfoma de cél B
· Doença de Chron; intolerância ao glúten
· Artrite reumatoide-> doença muito imunogênica
· HIV
· Quadro clínico
· Iniciam como pústula
a) Desmogleína 1 e 3-> Dermatose neutrofílica intra-epidérmica:
· Pústulas e crostas
· Todo o corpo
· Padrão anular (girassol)-> parecido com queimadura de cigarro
· DD: impetigo
b) Desmocolina 1-> Tipo dermatose pustulosa subcórnea
· Placas eritemato-crostosas, erosões
· Vésico-pústulas
· Disseminadas
· Áreas flexoras
· Sem envolvimento mucoso
a->b->
· Diagnóstico
· HP: Pús-> neutrófilo
· DPS: pústula subcórnea com raras células acantolíticas
· DNIE: Pústulas intra-epidémicas
· IFD: IgA+
· DPS: epiderme superior
· DNIE: homogêneo em toda epiderme
· IFI: anti-IgA
PÊNFIGO PARANEOPLÁSICO
· Pênfigo que acontece no intercurso de uma neoplasia
· Estomatite intratável dolorosa
· Conjuntivite
· DD: Necrose epidérmica tóxica/ Steven-Jhonson; Pênfigo vulgar; líquen plano; estomatites aftóides.
· CA causadores-> principalmente hematológicos
· Fisiopatologia:
· Doenças hematológicas com muita divisão celular de diferentes células que sofreram variadas mutações-> o tempo todo há a apresentação de novos antígenos p/ os linfócitos-> gera ambiente de grande produção de anticorpos antitumorais
· Auto Ac antitumorais
· Ac produzidos pelos TU contra epitélio
· Produção de citocinas pelo TU levando a desregulaçãoimune: aumento de IL-6-> diferenciação de cél B-> produção IgG
· Citotoxicidade medidada por células
· Desmocolina e ptns intracelulares são as mais afetadas-> a depender de qual é afetada há QC diferente->Polimorfismo de lesões.
· Diagnóstico
· HP: (a) Acantólise suprabasal; (b) alteração vucuolar; (c) dermatite de interface.
· IFD: IgG intercelular – ZMB
· IFI: observa-se o polimorfismo dos Ac
· Evolução ruim-> intratável-> pacte morre ou por neoplasia ou por infecção secundária.
DOENÇAS VÉSICO-BOLHOSAS SUBEPIDÉRMICAS
1. Penfigóide bolhoso (Penfigóide gestacional)
2. Penfigóide das membranas mucosas
3. Epidermólise bolhosa adquirida
4. Lúpus eritematoso bolhoso
5. Dermatose por IgA linear
6. Dermatite herpetiforme
PENFIGÓIDE BOLHOSO
· Doença bolhosa auto-imune crônica
· Antígenos: BP 230 e BP 180
· Mais comum em idosos > 60 anos
· Mas comum que PV
· Remissão e exacerbação
· Sem predileção de raça ou sexo
· Desencadeado: trauma; queimaduras; radioterapia ou radiação.
· Quadro clínico
· Placas eritematosas e urticariformes
· Bolhas grandes e tensas-> + profundo
· Pruriginosas
· Conteúdo claro ou hemorrágico
· Predileção por áreas flexurais: face interna das coxas; parte inferior do abdome; axilas.
· Áreas de traumas
· Variantes localizadas
· Não há relação com doenças linfoproliferativas, auto-imunes, neurológicas e medicamentos.
· Coexistência com psoríase e líquen plano.
· FORMA DA INFÂNCIA
· Neonatos e adolescentes
· Disseminada
· Palma, plantas e mucosas.
· Genital e períneo
· Curso benigno
· DD: pênfigo vegetante
· PÊNFIGÓIDE GESTACIONAL
· Abdomen, anular
· Pápulas e placas urticadas
· Vesículas e bolhas
· DD: erupção polimorfa da gestação.
· “herpes gestacional”-> lesão isolada parece com o padrão herpético.
· Quadro clínico
· Predisposição genética HLA-B8; DR3 e DR4
· Relação com cruzamento de antígenos maternos e paternos
· 2° ou 3° trimestre ou mais precoce se mola
· Pós-parto raro-> 1/100000 gestações
· Evolução
· Exacerbação menstrual, pós-parto, anti-concepcionais, nova gestação em 50% dos casos.
· Raramente persiste semelhante à penfigóide bolhoso.
· 10% dos RN podem ter lesão, baixo peso ou prematuridade.
· Diagnóstico
· HP: Bolhas subepidérmicas não acantolíticas; infiltrado misto (mono, NO, LO e eosinófilos)-> bolha suja; muitos eosinófilos.
· IFD: Pele perilesional-> depósito linear na ZMB; C3 100% e IgG 90%
· IFI: Anti-IgG4 70% casos; salt split skin + no teto da bolha
 
· P/ IFI coloca pele no soro fisiológico p/ separar camada basal-> anticorpo no teto da bolha
PENFIGÓIDE DAS MEMBRANAS MUCOSAS
· É um fenótipo-> depende de qual anticorpo contra qual antígeno
· Lesão de pele: BP 230, BP180 e colágeno VII
· Lesão oral: alfa 6
· Laringe/Neoplasias: lâmina 5
· Lesão ocular: Beta 4
· + comum lesão oral e ocular
· Quadro clínico
· Idosos > 60 anos
· 1,5-2x mais mulheres
· Doenças auto-imunes
· Clínica
· Gengivite descamativa
· Dor
· Lesões aftóides ou erosicas-> cicatrizes (bolha mais profunda)
 
· Conjuntiva
· Conjutivite crônica com lacrimejamento e ardor-> cicatrizes e semibléfaros (formação de aderências)
· Triquíase, entrópio, opacidade córnea e perda de visão.
· Pele 25%: placas eritematosas com vesículas e bolhas recorrentes
· Área infiltrada e descamativa, bolhas não são bem visíveis.
· Couro cabeludo; face; pescoço; tronco superior
· Brusting-perry-> colágeno tipo VII
· Sem envolvimen to mucoso
· Bolhas pescoço e no couro cabeludo-> alopecia cicatricial
· Trato respiratório: epistaxe, estenoses, sinusite crônica.
· TGI: disfagia ou assintomático-> perda de peso
· TGU: bolhas e erosões perianais, estenoses.
· Diagnóstico
· HP: semelhante ao penfigóide bolhoso: - eosinófilos e + plasmócitos
· IFD: perilesional ou bolha-> depósito linear na ZMB; IgG, IgA ou C3; mucosa 90%>pele 50%
· IFI: Anti-IgG 20% casos-> salt split skin: acima, ambos ou abaixo (faz mais de uma amostra e se guia pela clínica).
· ME: Depósito de Ig na lâmina densa
DERMATOSE POR IgA LINEAR
· Depósito de IgA linear na ZMB-> BP 230, BP 180, Colágeno VII
· Ocasionalmente pode ser IgG e C3
· Adulto (60-65 anos) e infância (4-5 anos)
· Predominância em mulheres
· INFÂNCIA
· Início abrupto sem alteração sistêmica
· Lesão em formato de roseta-> pode parecer c lesão em alvo se Steven-Johson mas não tem queda do estado geral, s/ acometimento mucoso significativo ou placas eritematosas
· Pele normal ou placas urticariformes
· Vesículas e bolhas tensas podendo ser anular ou arciforme
· Novas lesões periféricas com aspecto de roseta
· Freq perioral e perineal
· Mucosas: conjuntiva e oral
· Prognóstico: involução em 3-5 a ou na adolescência
· ADULTO
· Quadro + difícil-> rara involução.
· Similar dermatite herpertiforme, pênfigo vulgar ou bolhoso.
· Distribuição simétrica nas áreas extensoras, seborreicas, ombros, joelhos e glúteos-> Diagnóstico pela biópsia (imunofluorescência)
· Desencadeantes
· Drogas-> penicilinas, vancomicina, captopril, lítio, furosemida, atorvastina e AINES
· Tumores-> Doença de Hodgkin, linfomas B
· Doenças inflamatórias-> Doença de Chron, RCU
· Infecções
· Diagnóstico
HP: Bolha subepidérmica; infiltrado neutrofílico
IFD: IgA homogêneo e linear ZMB
IFI: Auto-ac IgA 7-30%; salt split skin + no lado; epidérmico 50%
· Doenças causadas por IgA: infiltrado neutrofílico e tto com dapsona.
DERMATITE HERPERTIFORME
· Dermatite bolhosa crônica onde ocorre clivagem subepidérmica e depósito granular de IgA na papila dérmica
· 75% sensibilidade ao glúten-> sintomas inespecíficos e má-absorção (osteoporose, anemia); retirada do glúten da dieta é mandatório no tto (mesmo pacte sem sintomas de intolerância ao glúten)
· 25% na doença celíaca
· > risco de linfomas de TGI e linfomas não-hodgkin.
· Autoimunidade
· Autoanticorpos: anti-transglutaminase intestinal e epidérmica; anti-endomísio IgA; anti-reticulina; anti-gliadina (< frequência).
· Coexistência de outras doenças auto-imunes: Tireóide de Hashmoto; DM tipo2
· Dosagem de G6PD-> Uso de dapsona pode causar hemólise-> dosar antes do tto (dosar IgA total também; pacte com deficiência de IgA primária pode levar a falsiamento)
· Quadro clínico
· Indivíduos 30-40anos-> raro na infância
· Raro em negros e asiáticos
· Parentes de 1° grau-> HLA B8 e DQ2
· Vesículas ou placas eritemato-crostosas e superfícies extensoras, sacral, nádegas, escapulantes.
· Erosões, lesões pápulo-vesiculosas, bolhas tensas
· Pruriginosas
· Sem acometimento mucoso
· Evolui em surtos
· Não compromete o estado geral
· Diagnóstico
· HP: clivagem subepidérmica com festonamento (espaço entre papila e epiderme)
· Microabscessos neutrofílicos na papila
· Retirar vesícula pequena 
· Retirar vesícula pequena íntegra ou lesão urticada próxima-> bolhas grandes, perde o padrão de festonamento
· IFD: Padrão ouro-> IgA granular, fibrilar ou pontilhado nas papilas ou ZMB
· IFI: negativa-> É a transglutaminase epidérmica induzida pela intolerância ao glúten que gera o dano a ZMB.
EPIDERMÓLISE BOLHOSA ADQUIRIDA
· Depósito serrilhado de IgG, IgA ou IgM na ZMG-> contra colágeno tipo VII ou fibrilas de ancoragem (mais profundo)
· Causa indeterminada
· Sem histórico familiar
· Sem predileção por sexo, raça ou distribuição geográfica.
· Predisposição HLA-DR2
· Cruzada com lúpus bolhoso
· Quadro clínico
· Forma clássica-> Placas/bolhas nas extremidades (palma e plantas) e muito pruriginosa
· Adultos/infância: rara com prognóstico melhor
· Fragilidade cutânea mãos e pés-> bolhas subepidérmicas-> cicatrizes residuais e mília (microcisto abaixo da epiderme e branco)
· Prurido
· Formas atípicas: penfigóide bolhoso; penfigóide cicatricial; dermatose por IgA linear
· Diagnóstico
· DD: Penfigóide bolhoso; lúpus bolhoso (colágeno VII); epidermólise bolhosa distrófica (hereditária, crianças)
· HP: Bolha subepidérmica e suja (células inflamatórias LO,NO,EO).
· IFD: depósito serrilhado na ZMB
· IFI: IgG circulante; salt-split-skin + na base (lado dérmico)
TRATAMENTO
· Anti-parasitário-> estrongiloidíase (2x/ano)-> risco de óbito
· Tratar infecções secundárias-> piodermiotes, micoses e candidoses· Água boricada-> secativo e evita infecção
· Debridamento somente após lesão estar seca em regressão
· Tto da neoplasia se associada-> pênfigo paraonco: cirurgia (geralmente, nos pênfigos verdadeiramente ligados a neoplasias os pacte acabam morrendo-> sinal de mau prognóstico)
· Dieta sem glúten na dermatite herpertiforme
· Corticoterapia tópica média potencia-> Betametasona 0,1%; mometasona 1%
· Lesões localizadas-> PF eritematoso, lesões residuais ou resistentes.
· Adjuvante nos casos resistentes em rodízio em áreas do corpo.
· Corticoterapia sistêmica: 1-1,5mg/kg/dia, mínimo de 7-10d-> tentar reduzir dose
· Pacte internado: metilprednisolona
· Pacte não internado: pulso de metilprednisolona; prednisona.
· Dapsona (ATB) 100-300mg/dia-> solicitar dosagem de G6PD
· Adjuvante no PF e PV, penfigóide MM, penfigóide bolhoso
· Obrigatório: pênfigo IgA, dermatite herpertiforme, dermatose por IgA linear
· Outras opções não-imunossupressoras
· Hidroxicloroquina 150mg/dia
· Talidomina 100mg/dia (pode ser até 400mg/dia, mas EC-> neuropatia, sonolência, diminuição do trânsito intestinal).
· Tendência de associar medicamentos ao invés de dose máxima com monoterapia.
· Tto sistêmico-> imunossupressores
· Metotrexato 15mg/semana-> observar fígado
· Micofenolato mofetila 2g/dia-> EC: tosse
· Azatioprina 2-2,5mg/kg/dia-> 1° escolha depois dos não-supressores
· Ciclofosafamida 1-2mg/kg/dia e Ciclosporina 5mg;kg;dia-> tto de resgate ou casos mais graves (pênfigo neoplásico); ciclosporina-> EC e não pode fazer em pacte hipertenso
· Imunoglobulina EV
· Rituximabe-> anti-corpo monoclonal anti CD-20, ciclo de 6 meses; última opção.