Situação Problema 04 - Fígado

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Situação Problema 04
10.09.2021
Hipótese 1: Uma dieta restrita de proteínas ainda pode promover a presença de açúcares nas veias hepáticas, pois o fígado é capaz de realizar a gliconeogênese. Isso se dá pois, em uma alimentação rica em proteínas e pobre em carboidratos, há secreção de insulina, visto que ela atua no metabolismo de aminoácidos, através da desaminação do alfa-amino o que gera outro composto que entra no ciclo do ácido cítrico quebrando moléculas de glicose. Com isso, o organismo fica suscetível à hipoglicemia, pois não há muita glicose disponível. Assim, ocorre a co-secreção de glucagon e o fígado responde com a gliconeogênese, para evitar essa hipoglicemia. Por isso, há açúcares nas veias hepáticas e no fígado mesmo em uma alimentação pobre em carboidratos.
Hipótese 2: Embora o álcool seja absorvido no estômago, ele vai pela veia gástrica e posteriormente pela veia porta até o fígado, onde ele será metabolizado pela álcool-desidrogenase que o transforma em alcetaldeído, substância tóxica mesmo em baixas quantidades. Mas esse será transformado em acetato que entrará no clico de Krebs e formará energia. É comum pessoas com grandes quantidades de álcool ingerida, ficarem hipoglicêmicas. Quando o indivíduo está hipoglicêmico, há uma alta taxa de degradação de ácidos graxos para aumentar a glicose no sangue, porém o subproduto dessa reação são os corpos cetônicos que ao chegarem no cérebro levam a perda de consciência, causando o coma alcóolico. 
Hipótese 3: A participação do fígado na digestão se dá a partir da produção da bile, que inicia sua formação com uma secreção primária que contém sais biliares, lectina, colesterol e bilirrubina. Essa, vai pelos canalículos até os ductos biliares onde é acrescentada de uma segunda secreção, com bicabornato e sódio, formando a secreção biliar que desembocará no duodeno, sendo importante para emulsificação de gorduras.
Hipótese 4: Um processo patológico relacionado ao fígado é a icterícia, que se dá a partir da quebra de hemoglobinas após seu tempo de vida útil, 120 dias. As hemácias velhas são quebradas, liberando hemoglobina que será fagocitadas pelos macrófagos e separada em dois grupamentos. Desses, o grupamento heme forma a biliverdina que é reduzida à bilirrubina não conjugado, que após liberada se direciona ao fígado, onde será transformada em urobilinogênio que por sua vez passará ao intestino para ser eliminado nas fezes ou para os rins para ser eliminado na urina. Caso haja algum impedimento nas vias biliares a bilirrubina se acumula e a coloração que veríamos nas fezes é expressa na pele e nos olhos. 
Hipótese 5: O fígado participa ativamente da síntese proteica e da coagulação sanguínea. Seu papel na coagulação está relacionado a formação de substâncias da coagulação, como a protrombina e alguns fatores de coagulação. Para sua ação é importante a presença da vitamina K para ativar tais compostos, como a protrombina que formará posteriormente a trombina. Esse órgão também sintetiza a maioria das proteínas plasmáticas, como por exemplo a albumina, mas não sintetiza imunoglobulinas. 
Hipótese 5: A circulação porta-hepática é importante para o retorno venoso normal do corpo humano. Quando essa sofre algum tipo de impedimento, veias acessórias entram em ação para que o sangue chegue à veia cava, porém essa não é capaz de gerar a pressão normal para que o retorno venoso ocorra corretamente, levando a retenção sanguínea nos locais abaixo dela, causando o edema de membros inferiores. Além disso, as veias do sistema colateral são menores, e por não suportar tamanha pressão se tornam turgidas, na região gástrica, assim como também no esôfago causando varizes nessas regiões. Ademais, essa maior pressão também leva ao extravasamento do líquido do espaço de Disse, que se dá em razão dos vasos linfáticos não suportarem tal pressão e o líquido destinado a eles extravasar, chamamos essa condição de ascite. Outra possibilidade para a causa do edema de membros inferiores também pode estar ligada a essa situação de elevação da pressão sobre os vasos linfáticos, o que aumenta sua permeabilidade e impede sua correta drenagem, levando ao inchaço em tais membros. 
Termos Desconhecidos:
- Axioma : axioma ou postulado é uma sentença ou proposição que não é provada ou demonstrada e é considerada como óbvia ou como um consenso inicial necessário para a construção ou aceitação de uma teoria. Por essa razão, é aceito como verdade e serve como ponto inicial para dedução de outras verdades.
Objetivo 1: Esclarecer a anatomia e histologia do fígado e sua relação com os órgãos adjacentes
O fígado é a maior glândula do corpo e, depois da pele, o maior órgão. 
1500 gramas - aproximadamente 2,5% do peso corporal de um adulto. 
No feto maduro – no qual atua também como órgão hematopoético – é proporcionalmente duas vezes maior (5% do peso corporal). 
Com exceção da gordura, todos os nutrientes absorvidos pelo sistema digestório são levados primeiro ao fígado pelo sistema venoso porta. Além de suas muitas atividades metabólicas, o fígado armazena glicogênio e secreta bile, um líquido amarelo acastanhado ou verde que ajuda na emulsificação das gorduras. A bile sai do fígado pelos ductos biliares – ductos hepáticos direito e esquerdo – que se unem para formar o ducto hepático comum, que se une ao ducto cístico para formar o ducto colédoco (ducto biliar). A produção hepática de bile é contínua; no entanto, entre as refeições ela se acumula e é armazenada na vesícula biliar, que também concentra a bile por meio da absorção de água e sais. Quando o alimento chega ao duodeno, a vesícula biliar envia a bile concentrada pelas vias biliares até o duodeno. 
• LOCALIZAÇÂO O fígado está situado principalmente no quadrante superior direito do abdome (hipocôndrio direito e epigástrio), onde é protegido pela caixa torácica e pelo diafragma. Ele move-se com o movimento do diafragma e na postura ereta sua posição é mais baixa devido à gravidade. Essa mobilidade facilita a palpação. O fígado ocupa a maior parte do hipocôndrio direito e do epigástrio superior e estende-se até o hipocôndrio esquerdo. 
• FACES O fígado tem uma face diafragmática convexa (anterior, superior e um pouco posterior) e uma face visceral relativamente plana, ou mesmo côncava (posteroinferior), que são separadas anteriormente por sua margem inferior aguda, inferior ao diafragma. 
a) Face Diafragmática: lisa e tem forma de cúpula, onde se relaciona com a concavidade da face inferior do diafragma, que a separa das pleuras, pulmões, pericárdio e coração. Existem recessos subfrênicos – extensões superiores da cavidade peritoneal – entre o diafragma e as faces anterior e superior da face diafragmática do fígado. Esses recessos são separados em recessos direito e esquerdo pelo ligamento falciforme, que se estende entre o fígado e a parede anterior do abdome. A parte do compartimento supracólico da cavidade peritoneal imediatamente inferior ao fígado é o recesso sub-hepático. 
O recesso hepatorrenal (bolsa de Morison) é a extensão posterossuperior do recesso sub-hepático, situada entre a parte direita da face visceral do fígado e o rim e a glândula suprarrenal. Esse recesso é uma parte da cavidade peritoneal dependente da gravidade em decúbito dorsal. 
OBS: Normalmente, todos os recessos da cavidade peritoneal são apenas espaços virtuais, contendo apenas líquido peritoneal suficiente para lubrificar as membranas peritoneais adjacentes. 
A face diafragmática do fígado é coberta por peritônio visceral, exceto posteriormente na área nua do fígado, onde está em contato direto com o diafragma. A área nua é demarcada pela reflexão do peritônio do diafragma para o fígado, como as lâminas anterior (superior) e posterior (inferior) do ligamento coronário.
b) Face Visceral A face visceral do fígado também é coberta por peritônio, exceto na fossa da vesícula biliar e na porta do fígado – uma fissura transversal por onde entram e saem os vasos (veia porta, artéria hepática e vasos linfáticos), o plexo nervoso hepáticoe os ductos hepáticos que suprem e drenam o fígado. Ao contrário da face diafragmática, a face visceral tem muitas fissuras e impressões resultantes do contato com outros órgãos. 
Duas fissuras sagitais, unidas centralmente pela porta do fígado transversal, formam a letra H na face visceral. A fissura sagital direita é o sulco contínuo formado anteriormente pela fossa da vesícula biliar e posteriormente pelo sulco da veia cava. A fissura sagital esquerda (fissura umbilical) é o sulco contínuo formado anteriormente pela fissura do ligamento redondo e posteriormente pela fissura do ligamento venoso. 
O omento menor, que encerra a tríade portal (ducto colédoco, artéria hepática e veia porta) segue do fígado até a curvatura menor do estômago e os primeiros centímetros da parte superior do duodeno. A margem livre e espessa do omento menor estende-se entre a porta do fígado e o duodeno (o ligamento hepatoduodenal) e envolve as estruturas que atravessam a porta do fígado. O restante do omento menor, que se assemelha a uma lâmina, o ligamento hepatogástrico, estende-se entre o sulco para o ligamento venoso do fígado e a curvatura menor do estômago. 
O fígado se relaciona com o 
Estômago – área gástrica, lado direto da face anterior do estômago
Duodeno – área duodenal, parte superior do duodeno 
vesícula biliar – fossa da vesícula biliar 
rim direito – área renal
glândula suprarrenal direita – área suprarrenal 
• LOBOS 
Externamente, o fígado é dividido em dois lobos anatômicos e dois lobos acessórios pelas reflexões do peritônio a partir de sua superfície, pelas fissuras formadas em relação a essas reflexões e pelos vasos que servem ao fígado e à vesícula biliar. Esses “lobos” superficiais não são lobos verdadeiros como o termo geralmente é usado em relação às glândulas e têm apenas relação secundária com a arquitetura interna do fígado. O plano essencialmente mediano definido pela fixação do ligamento falciforme e a fissura sagital esquerda separa um lobo hepático direito grande de um lobo hepático esquerdo muito menor. 
Na face visceral inclinada, as fissuras sagitais direita e esquerda passam de cada lado dos – e a porta do fígado transversal separa – dois lobos acessórios (partes do lobo hepático direito anatômico): o lobo quadrado anterior e inferiormente, e o lobo caudado posterior e superiormente. O lobo caudado foi assim denominado pois muitas vezes dá origem a uma “cauda” na forma de um processo papilar alongado. O processo caudado estende-se para a direita, entre a veia cava inferior e a porta do fígado, unindo os lobos caudado e hepático direito.
VASOS SANGUÍNEOS 
O fígado, como os pulmões, tem irrigação dupla (vasos aferentes): uma venosa dominante e uma arterial menor. Dessa forma, é um órgão incomum, por receber sangue de duas fontes diferentes. 
A veia porta traz 75 a 80% do sangue para o fígado. O sangue porta, que contém aproximadamente 40% mais oxigênio do que o sangue que retorna ao coração pelo circuito sistêmico, sustenta o parênquima hepático (células hepáticas ou hepatócitos). A veia porta transporta sangue pouco oxigenado e rico em nutrientes provenientes das vísceras abdominais, conduzindo praticamente todos os nutrientes absorvidos pelo sistema digestório para os sinusoides hepáticos, com exceção dos lipídios, que são absorvidos pelo sistema linfático e passam ao largo do fígado. O sangue da artéria hepática, rico em oxigênio, representa apenas 20 a 25% do sangue recebido pelo fígado e é distribuído inicialmente para estruturas não parenquimatosas, sobretudo os ductos biliares intra-hepáticos. Os ramos da artéria hepática e da veia porta do fígado levam sangue para os sinusoides hepáticos, onde o oxigênio, a maioria dos nutrientes e algumas substâncias tóxicas são captados pelos hepatócitos. Os produtos dos hepatócitos e os nutrientes de que outras células necessitam são secretados de volta para o sangue, que então flui para a veia central e segue para a veia hepática. 
Esses vasos penetram no fígado através de uma fissura, o hilo hepático, situado na região superior da superfície inferior do lobo direito. No hilo hepático, a veia porta e a artéria hepática dividem-se em ramos para os lobos direito e esquerdo, e os ductos biliares direito e esquerdo juntam-se para formar o ducto hepático comum. 
a. Sistema Portal Venoso 
A veia porta, curta e larga, é formada pela união das veias mesentérica superior e esplênica, posteriormente ao colo do pâncreas – traz sangue venoso dos intestinos e baço para o fígado. Ascende anteriormente à VCI (veia cava inferior) como parte da tríade portal no ligamento hepatoduodenal. 
Na porta do fígado, ou perto dela, a veia porta termina dividindo-se em ramos direito e esquerdo (veia porta direita e veia porta esquerda); esses ramos primários suprem as partes direita e esquerda do fígado, respectivamente. Essas veias se ramificam em vênulas portais (interlobulares) aos espaços porta. As vênulas portais ramificam-se em vênulas distribuidoras, que correm ao redor da periferia do lóbulo. A partir das vênulas distribuidoras, pequenas vênulas desembocam nos capilares sinusóides. Os sinusóides correm radialmente, convergindo para o centro do lóbulo para formar a veia central ou centrolobular. À medida que a veia central progride ao longo do lóbulo, ela recebe mais e mais sinusoides, aumentando gradualmente de diâmetro. Ao final, ela deixa o lóbulo em sua base fundindo-se com a veia sublobular, de diâmetro maior. As veias sublobulares gradualmente convergem e se fundem, formando as veias hepáticas direita e esquerda, que emergem da região dorsal do fígado e desembocam na veia cava inferior bem próximo ao seu ponto de entrada no átrio direito.
b. Sistema Arterial 
A irrigação arterial menor ocorre principalmente por meio da artéria hepática, que traz cerca de 20 a 25% do sangue para o fígado, é responsável pela irrigação dos ductos e de algumas outras regiões. A artéria hepática, um ramo do tronco celíaco, pode ser dividida em artéria hepática comum, do tronco celíaco até a origem da artéria gastroduodenal, e artéria hepática própria, da origem da artéria gastroduodenal até a bifurcação da artéria hepática, que entra no fígado através dos ramos direito e esquerdo – na porta do fígado, ou perto dela, a artéria hepática termina dividindo-se em ramos direito e esquerdo; esses ramos primários suprem as partes direita e esquerda do fígado, respectivamente. 
As artérias hepáticas direita e esquerda ramificam-se repetidamente e formam arteríolas interlobulares, localizadas nos espaços porta. Algumas dessas arteríolas irrigam as estruturas do espaço porta e outras formam arteríolas que desembocam diretamente nos sinusoides, provendo uma mistura de sangue arterial e venoso portal nesses capilares. 
A principal função do sistema arterial é suprir os hepatócitos com uma quantidade adequada de oxigênio. O sangue flui da periferia para o centro do lóbulo hepático. Consequentemente, oxigênio e metabólitos, assim como todas as substâncias tóxicas e não tóxicas absorvidas no intestino, alcançam primeiro as células periféricas e posteriormente as células centrais dos lóbulos. Esta direção do fluxo sanguíneo explica parcialmente por que o comportamento das células mais periféricas (peritubulares) difere daquele das células mais centrais (centrolobulares). 
• DRENAGEM LINFÁTICA 
O fígado é um importante órgão produtor de linfa. Entre 1/4 a metade da linfa recebida pelo ducto torácico provém do fígado. Os vasos linfáticos do fígado podem ser: 
1. Vasos Linfáticos Superficiais - na cápsula fibrosa do fígado subperitoneal (cápsula de Glisson), que forma sua face externa. 
2. Vasos Linfáticos Profundos - tecido conjuntivo, que acompanham as ramificações da tríade portal e veias hepáticas. 
A maior parte da linfa é formada nos espaços perissinusoidais (de Disse) e drena para os linfáticos profundos nas tríades portais intralobulares adjacentes. Os vasos linfáticos drenam para linfonodos que, então, unem-se aos ductos linfáticos direito e torácico. 
• INERVAÇÃO 
Os nervosdo fígado são derivados do plexo hepático, o maior derivado do plexo celíaco. O plexo hepático acompanha os ramos da artéria hepática e da veia porta até o fígado. Esse plexo é formado por fibras simpáticas do plexo celíaco e fibras parassimpáticas dos troncos vagais anterior e posterior. As fibras nervosas acompanham os vasos e os ductos biliares da tríade portal. Além da vasoconstrição, sua função não é clara.
HISTOLOGIA
O fígado é revestido por uma cápsula delgada de tecido conjuntivo (cápsula de Glisson) que se torna mais espessa no hilo, por onde a veia porta e a artéria hepática penetram o fígado e por onde saem os ductos hepáticos direito e esquerdo, bem como os linfáticos. Esses vasos e ductos são circundados por tecido conjuntivo ao longo de toda a sua extensão, até o término (ou origem), nos espaços porta entre os lóbulos hepáticos. Neste ponto, forma-se uma delicada rede de fibras reticulares que suporta os hepatócitos (células do fígado) e células endoteliais dos capilares sinusoides.
UNIDADE FUNCIONAL: LÓBULO HEPÁTICO 
Quantidade no fígado humano: 50.000 – 100.000 
O lóbulo é construído em torno de uma veia central: veia central -> veias hepáticas -> veia cava 
Da veia central irradiam placas celulares, cada uma dessas tem a espessura de duas células hepáticas e entre as células adjacentes temos os canalículos biliares, que drenam para os ductos biliares nos septos fibrosos que separam os lóbulos 
Nesses septos existem pequenas vênulas portais que recebem sangue do trato gastrointestinal pela veia porta: veia porta -> vênulas -> sinusoides hepáticos -> veia central 
No septo também temos arteríolas hepáticas que levam sangue arterial para tecidos septais entre lóbulos adjacentes e muitas delas diretamente para o sinusoide 
Os sinusoides venosos são revestidos por: células endoteliais típicas e células de Kupffer (células reticuloendoteliais-macrófagos residentes capazes de fagocitar bactérias e outras matérias estranhas no sangue dos sinusoides). O endotélio tem poros grandes (fenestrações) 
Abaixo do revestimento endotelial temos o espaço de Disse, que se conecta com vasos linfáticos nos septos interlobulares drenando as substâncias vindas do plasma para esse espaço. 
Objetivo 2: Descrever a fisiologia hepática 
		- Estudar a relação do fígado com os metabolismos proteico, lipídico e glicídico 
 
 Dos carboidratos
✓ Manutenção da glicemia ():
Armazenamento de glicogênio 
Conversão da galactose e frutose. 
Gliconeogênese 
Formação de compostos a partir de produtos intermediários 
Glicogenólise – quebra do glicogênio por ele armazenado 
Gliconeogênese – síntese de novas moléculas de glicose a partir da gordura, ácidos graxos (radical acetil) 
Glicogênese – síntese de glicogênio 
O armazenamento de glicogênio permite que o fígado tire excessos de glicose do sangue, guarde e quando necessário, situações de hipoglicemia, a libere na corrente sanguínea novamente = função tampão da glicose. 
Em casos de hipoglicemia também ocorre o processo de gliconeogênese, no qual grandes quantidades de aminoácidos e de glicerol dos triglicerídeos são convertidos em glicose. 
Dos lipídeos
✓ Absorção de colesterol:
Síntese de sais biliares
Síntese de lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL)
✓Síntese de lipídeos:
Colesterol
Fosfolipídeos
Ácidos graxos
Lipoproteínas 
✓ β-oxidação de ácidos graxos (armazenados no tecido adiposo, usados como reserve de energia)
Manutenção do metabolismo energético de órgãos não-hepáticos
✓ Síntese de Gordura a partir de PTNS e carboidratos 
Glicerol
Ácidos graxos
Gordura radical acetil acetil-CoA 
A acetil-CoA pode entrar no ciclo de Krebs e liberar energia. O fígado não utiliza toda a acetil-CoA formada então ela é convertida em ácido acetoacético, muito solúvel, que passa pelos hepatócitos para o líquido extracelular sendo levado para ser absorvido em outros tecidos corporais, que por sua vez reconverterão o ácido em acetil-CoA e usaram do modo habitual. 
80% do colesterol sintetizado no fígado é convertido em sais biliares o restante é levado por lipoproteínas para o corpo todo. O mesmo ocorre com os fosfolipídeos, no corpo ambos serão usados para formar membranas, estruturas intracelularese múltiplas substâncias químicas 
Das proteínas
Desaminação dos aminoácidos
Formação de ureia a partir da remoção da amônia de líquidos corporais 
Formação de ptns plasmáticas 
Interconversões entre os diversos aminoácidos e síntese de outros compostos a partir deles 
✓ Síntese de todos os aminoácidos não-essenciais
✓ Síntese das proteínas plasmáticas 
✓ Catabolismo proteico – para usar os AA para síntese de outras substâncias ou C para síntese de novas moléculas
A desaminação é necessária antes que os AAs possam ser usados como energia, ou convertidos em carboidratos ou lipídeos.
Grande quantidade de amônia é formada pela desaminação e quantidades adicionais são formadas no instestino por bactérias e logo são absorvidas para o sangue. Se o fígado não formar ureia a [] de ureia se eleva = coma hepático = morte
Quase todas as ptns plasmáticas são formadas pelo fígado, exceto parte das gamaglobulinas. Sua produção pode chegar a 15 a 50g de ptns por dia
Para a produção de aminoácidos não essenciais, um cetoácido com composição quase idêntica ao aminoácido é formado e então uma amina é transferiada através da transaminação de um aminoácido disponível para o cetoácido para tomar lugar do oxigênio ceto. 
- Síntese Proteica 
Essencialmente, todas as proteínas plasmáticas, com exceção de parte das gamaglobulinas, são formadas pelas células hepáticas. Isso representa cerca de 90% de todas as proteínas plasmáticas. As gamaglobulinas restantes são anticorpos formados, principalmente, pelos plasmócitos no tecido linfático do corpo. O fígado pode formar proteínas plasmáticas na intensidade máxima de 15 a 50 g/dia. Portanto, mesmo que cerca da metade das proteínas plasmáticas seja perdida pelo organismo, elas podem ser repostas em 1 ou 2 semanas. 
É particularmente interessante que a depleção das proteínas do plasma provoque rápida mitose dos hepatócitos e crescimento do fígado para maior tamanho; esses efeitos estão associados à rápida produção de proteínas plasmáticas, até que sua concentração no plasma retorne à normal. Na doença hepática crônica (p. ex., cirrose), as proteínas do plasma, tais como a albumina, podem cair a níveis muito baixos, produzindo edema generalizado e ascite. 
Dentre as funções mais importantes do fígado, encontra-se a capacidade de sintetizar certos aminoácidos, assim como outros compostos químicos importantes a partir dos aminoácidos. Por exemplo, os denominados aminoácidos não essenciais podem ser sintetizados pelo fígado. Para fazê-lo, um cetoácido com a mesma composição química (exceto pelo oxigênio ceto) do aminoácido a ser formado é sintetizado. Então, o radical amina é transferido por meio de diversos estágios de transaminação, de aminoácido disponível ao cetoácido, para tomar o lugar do oxigênio ceto.
- Armazenamento de ferro
✓ Ferro: ferritina – os hepatócitos contêm grandes quantidades de da ptn apoferritina que se combina, reversivelmente, com o ferro. 
Ferro + Apoferritina = FerritinaExtra, disponível em líquidos corporais
Quando o nível de ferro nos líquidos corporais abaixa a ferritina libera seu ferro, esse sistema atua como tampão do ferro sanguíneo e como armazenamento do ferro 
No metabolismo do ferro, o fígado participa na síntese de transferrina (carreador), na síntese de ferritina (depósito de ferro), síntese de hemopexina que facilita o transporte intracelular do ferro e do heme. A ferritina diminui a toxicidade do ferro livre, sendo sintetizada pelo retículo endoplasmático liso. Na hemocromatose idiopática ocorre um excesso de ferro no organismo, por uma mutação no gene HFE, causando lesões em diversos órgãos (fígado, coração, pâncreas, articulações, e depósito de ferro na pele).
- Coagulação sanguínea 
As substâncias usadas no processo de coagulação, formadasno fígado, incluem fibrinogênio, protrombina, globulina aceleradora, Fator VII e vários outros fatores importantes. A vitamina K é exigida pelo processo metabólico hepático para a formação de algumas dessas substâncias, especialmente a protrombina e os Fatores VII, IX e X. Na ausência de vitamina K, suas concentrações ficam muito reduzidas, quase impedindo a coagulação sanguínea
A síntese de várias proteínas que participam no processo de coagulação sanguínea ocorre no fígado: fator I (fibrinogênio), II (protrombina), V, VII, IX, X, XII e XIII. Alguns destes fatores são vitamina K dependente (II, V, VII, IX e X). A meia vida destes fatores é relativamente curta (menor que 24 h), podendo alterar nas hepatites agudas, crônicas e na cirrose. O tempo de atividade protrombínica (TAP) e o INR (internacional normalized ratio) são parâmetros utilizados na avaliação de reserva hepática. Quando INR persistente alterado (normal < 1,20) relaciona com pior prognóstico. A maioria da síntese dos anticoagulantes, antitrombina III, proteína C, proteína S ocorre no fígado.
- Metabolização dos fármacos 
O fígado é o órgão central no metabolismo dos fármacos e xenobióticos transformando-os em metabólitos mais polares e que possam ser eliminados pela urina ou bile. 
O meio químico ativo do fígado é bem conhecido, por sua capacidade de destoxificar ou excretar na bile diversos fármacos, incluindo sulfonamidas, penicilina, ampicilina e eritromicina. De modo semelhante, diversos hormônios secretados pelas glândulas endócrinas, são quimicamente alterados ou excretados pelo fígado, incluindo a tiroxina e, essencialmente, todos os hormônios esteroides, tais como estrogênio, cortisol e aldosterona. A lesão hepática pode levar ao excesso de acúmulo de um ou mais desses hormônios nos líquidos corporais, provocando então, hiperatividade dos sistemas hormonais
Em geral, a metabolização ocorre em duas fases, I e II. 
A fase I envolve reação de oxidação, redução e hidrólise, e os produtos originários desta reação são em geral mais reativos e tóxicos do que a droga original ou com potencial carcinogênico. As enzimas do citocromo P450 (CYP1, CYP2, CYP3) codificam as enzimas que participam na biotransformação na fase I. A CYP3A4 é responsável pela metabolização da maioria dos fármacos. 
A fase II envolve a conjugação (junção de uma molécula ao fármaco) e acetilação, tornando o composto mais hidrofílico. As enzimas envolvidas no metabolismo na fase II, são a glicuronosiltransferase, que insere o ácido glicurônico à molécula do fármaco ou xenobiótico ocorrendo nos retículos endoplasmáticos dos hepatócitos. Outra enzima é a n-acetiltransferase que ocorre no citosol das células e insere um grupo acetil na molécula do fármaco ou xenobiótico. A velocidade de acetilação depende do traço herdado configurando os “fenótipos acetiladores”; a toxicidade hepática tende a ser maior nos acetiladores lentos, entretanto o efeito terapêutico parece não diferir entre acetiladores rápidos ou lentos. – ou seja, um fármaco não terá efeito positiva, “de tratamento” melhor por ser acetilado mais facilmente ou não, porém isso irá interferir na sua eliminação e possível toxicidade por permanência no fígado. 
Outras enzimas que participam do metabolismo na fase II são sulfotransferases, metiltransferases, arilsulfotransferases e conjugação com a glutationa que insere glicina, cisteína ou ácido glutâmico, reação catalisada pela enzima glutationa S-transferase encontrada no citosol e retículo endoplasmático dos hepatócitos. 
Para receber o metabolismo da fase II, a droga ou xenobiótico não necessariamente precisa ser metabolizada na fase I. E alguns compostos, ao serem metabolizados na fase I já podem ser eliminados, sem que tenham que receber metabolismo na fase II, desde que o produto seja um composto inativo e já polarizado que possa ser eliminado pela urina ou bile. 
Uma série de fatores pode contribuir para uma menor capacidade de metabolização de uma determinada droga ou xenobiótico, a saber, fatores genéticos (acetiladores lentos, produção deficiente ou em excesso de citocromo P450), diferença de gênero, uso de contraceptivos orais, uso concomitante de drogas indutoras do citocromo; faixa etária – os recém-nascidos e idosos apresentam menor capacidade de metabolização; estado nutricional, estado patológicos; inibição ou competição enzimática quando uma ou mais droga compete pelo mesmo sítio ativo; o uso de álcool, fumo podem interferir na metabolização.
- Explicar a formação do edema hepático 
O fígado é o único órgão que sintetiza albumina, em média 100 a 200 mg/ kg de peso são sintetizados ao dia, com meia vida de três semanas no adulto. A albumina é a proteína sérica responsável por 80% da pressão oncótica plasmática.
Nas hepatites agudas denota pouca alteração, uma vez que a meia vida é longa, entretanto nas hepatites crônicas e principalmente na cirrose valores abaixo de 3,5 g/dL indicam redução na reserva hepática. A deficiência de albumina no sangue pode desencadear alguns problemas no organismo. Se a concentração dessa proteína é reduzida, a pressão osmótica sanguínea diminui e o plasma se propaga em maior proporção para os espaços intercelulares dos tecidos, causando edemas (inchaços)
o edema resulta de diminuição do movimento de líquido do meio intersticial para os capilares, pela ausência de pressão oncótica plasmática adequada, como na síndrome nefrótica, na enteropatia com perda de proteínas, insuficiência hepática ou inanição (não alimentação). 
Objetivo 3: Estudar anatomia e histologia da vesícula biliar, assim como as vias biliares, metabolismo da bilirrubina e relação com a icterícia 
Os ductos biliares conduzem bile do fígado para o duodeno. A bile é produzida continuamente pelo fígado, armazenada e concentrada na vesícula biliar, que a libera de modo intermitente quando a gordura entra no duodeno. A bile emulsifica a gordura para que possa ser absorvida na parte distal do intestino. Os hepatócitos secretam bile para os canalículos biliares formados entre eles. Os canalículos drenam para os pequenos ductos biliares interlobulares e depois para os grandes ductos biliares coletores da tríade portal intra-hepática, que se fundem para formar os ductos hepáticos direito e esquerdo. Os ductos hepáticos direito e esquerdo drenam as partes direita e esquerda do fígado, respectivamente. Logo depois de deixar a porta do fígado, esses ductos hepáticos unem-se para formar o ducto hepático comum, que recebe no lado direito o ducto cístico para formar o ducto colédoco (parte da tríade portal extra-hepática do omento menor), que conduz a bile para o duodeno. 
Obs: Árvore Biliar - A árvore biliar é o termo anatômico dado a via pela qual a bile é secretada pelo fígado. Este é referido como árvore porque inicia com muitos ductos pequenos que terminam no ducto biliar comum.
 
• DUCTO COLÉDOCO Os ductos hepáticos direito e esquerdo emergem do fígado e unem-se no hilo hepático para formar o ducto hepático comum. Logo abaixo, o ducto cístico, proveniente da vesícula biliar, une-se ao ducto hepático comum para formar o ducto colédoco (antes chamado de ducto biliar comum). O ducto colédoco forma-se na margem livre do omento menor e seu comprimento varia de 5 a 15 cm, dependendo do local onde o ducto cístico se une ao ducto hepático comum. Ele avança entre as camadas do omento menor, situando-se anteriormente à veia porta e à direita da artéria hepática. 
O ducto colédoco desce posteriormente à parte superior do duodeno e situa-se em um sulco na face posterior da cabeça do pâncreas. No lado esquerdo da parte descendente do duodeno, o ducto colédoco entra em contato com o ducto pancreático. Esses ductos seguem obliquamente através da parede dessa parte do duodeno, onde se unem para formar uma dilatação, a ampola hepatopancreática (ampola de Vater). A ampola faz com que a mucosa se projete para o lúmen e forme uma eminência, a papila duodenal (papila de Vater), de modo que a extremidade distal da ampola se abra no duodeno. Em cerca de 10 a 15% dosindivíduos, os ductos biliar e pancreático desembocam separadamente no duodeno. 
A porção duodenal do ducto colédoco é circundada por um espessamento de fibras musculares longitudinais e circulares derivadas do intestino. Essa estrutura é denominada esfíncter de Oddi. Quando o esfíncter contrai, a bile não consegue entrar na ampola e no duodeno; portanto, reflui e segue pelo ducto cístico até a vesícula biliar, onde é concentrada e armazenada. 
• VESÍCULA BILIAR 
A vesícula biliar situa-se na fossa da vesícula biliar na face visceral do fígado. Essa fossa rasa está situada na junção das partes direita e esquerda do fígado. A vesícula é uma bolsa piriforme com cerca de 9 cm de comprimento e capacidade de 50 ml. Situase acima do cólon transverso e, em geral, adjacente ao bulbo duodenal, mas bem anterior ao rim direito. Qualquer redução na capacidade de concentração é acompanhada por redução da distensibilidade. 
A relação entre vesícula biliar e duodeno é tão íntima que a parte superior do duodeno no cadáver geralmente é tingida de bile. Como o fígado e a vesícula biliar devem ser rebatidos para cima para expor a vesícula biliar em um acesso cirúrgico anterior (e os atlas costumam representá-la nessa posição), é fácil esquecer que em sua posição natural o corpo da vesícula biliar situa-se anterior à parte superior do duodeno, e seu colo e o ducto cístico situam-se imediatamente superiores ao duodeno. 
A vesícula biliar piriforme consegue armazenar até 50 ml de bile. O peritônio circunda completamente o fundo da vesícula biliar e une seu corpo e colo ao fígado. A face hepática da vesícula biliar fixa-se ao fígado por tecido conjuntivo da cápsula fibrosa do fígado. A vesícula biliar tem três partes: 
1. Fundo - a extremidade larga e arredondada do órgão que geralmente se projeta a partir da margem inferior do fígado. Está direcionada anteriormente, podendo ser palpável no exame abdominal. 
2. Corpo - parte principal, que toca a face visceral do fígado, o colo transverso e a parte superior do duodeno. Estende-se para um infundíbulo estreito que prossegue para o ducto cístico. 
3. Colo - extremidade estreita e afilada, oposta ao fundo e voltada para a porta do fígado; normalmente faz uma curva em forma de S e se une ao ducto cístico 
O ducto cístico (3 a 4 cm de comprimento) une o colo da vesícula biliar ao ducto hepático. As válvulas de Heister são pregas espirais de mucosa na parede do ducto cístico e no infundíbulo da vesícula biliar. A túnica mucosa do colo forma essas pregas espirais, que ajudam a manter o ducto cístico aberto; assim, a bile pode ser facilmente desviada para a vesícula biliar quando a extremidade distal do ducto colédoco é fechada pelo músculo esfíncter do ducto colédoco e/ou músculo esfíncter da ampola de Vater, ou a bile pode passar para o duodeno quando a vesícula biliar se contrai. A prega espiral também oferece resistência adicional ao esvaziamento súbito de bile quando os esfíncteres estão fechados e há aumento súbito da pressão intra-abdominal, como ao espirrar ou tossir. O ducto cístico segue entre as lâminas do omento menor, geralmente paralelo ao ducto hepático comum, ao qual se une para formar o ducto colédoco.
• TRATO BILIAR 
A bile produzida pelos hepatócitos flui através dos canaIículos biliares, dúctulos biliares (canais de Hering) e ductos biliares. Essas estruturas se fundem gradualmente, formando uma rede que converge para formar os ductos hepáticos direito e esquerdo, os quais se fundem para formar o ducto hepático que, após receber o ducto cístico proveniente da vesícula biliar, continua até o duodeno como ducto colédoco ou ducto biliar comum. 
Os ductos hepático, cístico e biliar comum são revestidos por uma camada mucosa com epitélio colunar simples. A lâmina própria é delgada e circundada por uma camada de músculo liso discreta. Esta camada muscular torna-se mais espessa próximo ao duodeno, e finalmente, na porção intramural, forma um esfíncter que regula o fluxo de bile (esfíncter de Oddi). 
• VESÍCULA BILIAR 
A vesícula biliar é um órgão oco, com formato de pera, aderido à superfície inferior do fígado. Pode armazenar de 30 a 50 ml de bile. 
A parede da vesícula biliar consiste em uma estrutura musculoelástica, sem camadas definidas, com o componente muscular particularmente bem desenvolvido no infundíbulo e no fundo. A parede da vesícula consiste em uma camada mucosa composta de epitélio colunar simples e lâmina própria, uma camada de músculo liso, uma camada de tecido conjuntivo perimuscular e uma membrana serosa. 
A mucosa apresenta pregas reticuladas e delicadas; em vez de glândulas, existem indentações profundas, as criptas de Luschka, que penetram na camada muscular. Não existe submucosa nem muscular da mucosa. A camada mucosa contém pregas abundantes que são particularmente evidentes quando a vesícula está vazia. As células epiteliais são ricas em mitocôndrias e têm núcleo localizado no terço basal. Todas essas células são capazes de secretar pequenas quantidades de muco. Glândulas mucosas tubuloacinosas situam-se próximo ao ducto cístico, sendo responsáveis pela secreção da maior parte do muco existente na bile. 
A principal função da vesícula biliar é armazenar bile, concentrá-la por meio da absorção de água e secretá-la no trato digestivo quando necessário. Este processo depende de um mecanismo de transporte ativo de sódio no epitélio de revestimento da vesícula. A contração da musculatura lisa da vesícula é induzida pela colecistoquinina, hormônio produzido por células enteroendócrinas do intestino delgado (células I). A secreção de colecistoquinina, por sua vez, é estimulada por nutrientes no intestino delgado, particularmente por ácidos graxos da dieta
quando as hemácias tiverem completado seu tempo de vida (em média, 120 dias), ficando muito frágeis para existirem no sistema circulatório, suas membranas celulares se rompem e a hemoglobina liberada é fagocitada pelos macrófagos teciduais (também denominado sistema reticuloendotelial) por todo o corpo. A hemoglobina é primeiro cindida em globina e heme, sendo o anel do grupo heme aberto para fornecer (1) ferro livre que é transportado no sangue pela ferritina e (2) cadeia reta de quatro núcleos pirrólicos, que constituem o substrato, a partir do qual a bilirrubina será, eventualmente, formada. A primeira substância formada é a biliverdina, mas esta é, rapidamente, reduzida à bilirrubina livre, também chamada bilirrubina não conjugada que é gradualmente liberada dos macrófagos para o plasma. A bilirrubina livre imediatamente se liga fortemente à albumina plasmática, sendo transportada, nessa combinação, por todo o sangue e fluidos intersticiais. Em questão de horas, a bilirrubina não conjugada é absorvida, através das membranas (basolateral) celulares dos hepatócitos. Ao passar para seu interior, ela é liberada da albumina plasmática e, logo depois, cerca de 80% serão conjugados ao ácido glicurônico, para formar glicuronídeo de bilirrubina, cerca de 10% se unirão ao sulfato para formar sulfato de bilirrubina, e em torno de 10% se associarão à diversidade de outras substâncias. Sob essas formas, a bilirrubina é excretada dos hepatócitos, processo de transporte ativo (BSEP), para os canalículos biliares e daí, para os intestinos. Uma vez no intestino, cerca da metade da bilirrubina “conjugada” é convertida, por ação bacteriana, na substância urobilinogênio, que é muito solúvel. Certa quantidade do urobilinogênio é reabsorvida através da mucosa intestinal, de volta para o sangue. Sua maior parte é reexcretada pelo fígado, novamente para o intestino, mas cerca de 5% são excretados na urina, pelos rins. Após a exposição ao ar, na urina, o urobilinogênio é oxidado em urobilina-, alternativamente, nas fezes, é alterado e oxidado para formar estercobilina.
De acordo com o tipo de bilirrubina predominante, podemos classificar a icterícia em três grandes grupos (Tabela): 1 – icterícia com predomínio da bilirrubina não conjugada; 2 – icterícia de origem hepatocelular; e 3 – icterícia porobstrução mecânica dos ductos biliares.
· Fezes brancas (acolia) e urina muito escura (colúria) – sinais patognomônicos da hepatite 
Objetivo 4: Compreender o papel hepático no metabolismo do álcool e seus efeitos sistêmicos
O excesso de álcool é a principal causa de doença hepática A ingestão excessiva de álcool etílico (etanol) continua sendo a causa mais comum de doença hepática no mundo ocidental. O etanol pode provocar a deposição excessiva de gordura no fígado (esteatose alcoólica), hepatite ou finalmente fibrose (conhecida como cirrose), que, por sua vez, leva à falência hepática. Existem mais de 25.000 mortes anualmente associadas à doença hepática nos Estados Unidos, e 40% delas estão relacionadas à cirrose alcoólica 
Metabolismo do etanol 
O etanol é rapidamente absorvido, com uma quantidade considerável sendo absorvida pelo estômago. Uma parte substancial é eliminada pelo metabolismo hepático de primeira passagem. O metabolismo hepático do etanol mostra cinética de saturação em concentrações bem baixas de etanol, logo a fração de etanol removido diminui com o aumento da concentração que atinge o fígado. Se a absorção do etanol é rápida e a concentração na veia porta é alta, a maior parte do etanol escapa para a circulação sistêmica enquanto, com a absorção lenta, mais é removido pelo metabolismo de primeira passagem. Essa é uma das razões pelas quais beber etanol com estômago vazio produz um efeito farmacológico mais intenso. O etanol é rapidamente absorvido em toda a água corporal e a taxa dessa redistribuição depende principalmente do fluxo sanguíneo para os tecidos individuais, assim como acontece com os anestésicos voláteis. Cerca de 90% do etanol é metabolizado, sendo 5-10% excretados sem sofrer modificação no ar expirado e na urina. Essa fração não é farmacocineticamente significativa, mas fornece a base para estimar a concentração sanguínea de etanol através de medidas na respiração e na urina. 
A taxa da concentração de etanol no sangue e no ar alveolar, medida no fim de uma expiração profunda, é relativamente constante, com 80 mg/100 ml de etanol no sangue produzindo 35 µg/100 ml no ar expirado, sendo esta a base do teste do bafômetro. A concentração na urina é mais variável e proporciona uma medida menos fidedigna da concentração sanguínea. 
Três sistemas enzimáticos são responsáveis pelo metabolismo do álcool no fígado, a álcool desidrogenase (ADH), o citocromo p4502E1 (CYP2E1) e a catalase. A ADH é a principal enzima responsável pelo metabolismo do etanol em doses baixas, enquanto a CPP2E1 metaboliza o etanol quando se há doses elevadas ou nos alcoolistas, apenas em doses extremas é que entra em ação a catalase. 
A metabolização principal ocorre por uma via que envolve oxidações sucessivas, primeiramente para acetaldeído e depois para ácido acético. Uma vez que o etanol geralmente é consumido em grandes quantidades (quando comparado à maioria das drogas), não sendo incomum um a dois mols diários, ele representa uma carga substancial nos sistemas oxidativos hepáticos. 
A oxidação de dois mols de etanol consome cerca de 1,5 kg do cofator nicotinamina adenina dinucleotídeo (NAD+). A disponibilidade de NAD+ limita a taxa de oxidação de etanol para cerca de 8 gramas por hora em um adulto normal, independentemente da concentração de etanol, causando o aparecimento de cinética de saturação no processo. Também leva à competição entre etanol e outros substratos metabólicos para os estoques disponíveis de NAD+, o que pode ser um fator no dano hepático induzido pelo etanol. O metabólito intermediário, acetaldeído, é um composto reativo e tóxico e isso também pode contribuir para a hepatotoxicidade. Um pequeno grau de esterificação do etanol com vários ácidos graxos também ocorre nos tecidos, e esses ésteres também podem contribuir para a toxicidade a longo prazo.
A álcool desidrogenase é uma enzima citoplasmática solúvel que fica confinada principalmente em células hepáticas, e oxida o etanol ao mesmo tempo que reduz o NAD+ a NADH. O metabolismo do etanol faz com que a razão entre NAD+ e NADH diminua, e isso tem outras consequências metabólicas (p. ex., aumento do lactato e lentificação do ciclo de Krebs). 
A limitação no metabolismo do etanol imposta pela velocidade limitada de regeneração do NAD+ levou a tentativas de encontrar um agente para fazer “ficar sóbrio” que funcione regenerando o NAD+ a partir do NADH. Um desses agentes é a frutose, a qual é reduzida por uma enzima dependente de NADH. Em altas doses, proporciona um aumento mensurável na velocidade do metabolismo do etanol, mas não o suficiente para ter um efeito útil na velocidade de volta à sobriedade. 
Normalmente, somente uma pequena quantidade de etanol é metabolizada pelo sistema oxidase de função mista microssômica, mas a indução desse sistema ocorre nos alcoólatras. O etanol pode afetar o metabolismo de outros fármacos que são metabolizados pelo sistema oxidase de função mista (p. ex., fenobarbital, varfarina e esteroides), com um efeito inibitório inicial produzido pela competição, seguido de aumento devido à indução enzimática. 
Praticamente todo o acetaldeído produzido é convertido para acetato no fígado, pela aldeído desidrogenase. Normalmente, somente um pouco do acetaldeído escapa do fígado, dando uma concentração sanguínea de acetaldeído de 20-50 µmol/l após uma dose intoxicante de etanol em seres humanos. O acetaldeído circulante geralmente tem pouco ou nenhum efeito, mas a concentração pode tornar-se muito maior em certas circunstâncias e produzir efeitos tóxicos. Isso ocorre se a aldeído desidrogenase for inibida por fármacos como dissulfiram. Na presença de dissulfiram, que não produz nenhum efeito marcante quando administrado isoladamente, o consumo de etanol é seguido por uma reação grave que compreende rubor, taquicardia, hiperventilação, pânico e angústia consideráveis, o que se deve à acumulação excessiva de acetaldeído na circulação sanguínea. Essa reação é extremamente desagradável, mas não é perigosa, e o dissulfiram pode ser usado como terapia de aversão para desencorajar o consumo do álcool pelas pessoas. Alguns outros fármacos (p. ex., metronidazol; Cap. 51) produzem reação semelhante com o etanol. Interessante é um medicamento chinês feito com ervas, usado tradicionalmente para curar alcoólatras que contém daidzina, um inibidor específico do aldeído desidrogenase.
· O etanol é oxidado no fígado, principalmente pela álcool desidrogenase (ADH), para formar acetaldeído, que é, por sua vez, oxidado pela aldeído desidrogenase (ALDH) em acetato. A nicotinamida adenina dinucleotídio (NAD+) é o cofator para ambas as oxidações, sendo reduzida a NADH. Um citocromo P-450, CYP2E1, também contribui para a oxidação do etanol, mas é quantitativamente menos importante do que a via da ALD-ALDH. 
· O dano hepático nos pacientes que abusam do álcool pode surgir da toxicidade do acetaldeído, que forma adutos-base de Schiff com outras macromoléculas. 
· Cria-se um potencial para o desenvolvimento da acidose lática e, já que o piruvato é um substrato para gliconeogênese hepática, existe também um risco de hipoglicemia. O risco de hipoglicemia é ainda mais aumentado nos alcoólatras quando, por causa dá má nutrição, têm frequentemente baixos estoques de glicogênio hepático. 
· Também, a mudança na proporção de NADH/NAD+ inibe a β-oxidação de ácidos graxos e promove a síntese de triglicerídios: seu excesso é depositado no fígado e secretado no plasma como VLDL. A esteatose hepática pode ser facilmente diagnosticada por ultrassonografia do fígado quando se vê um aumento uniforme da ecogenicidade. Isto está associado à elevação dos níveis séricos de enzimas transaminases.
Efeitos nos neurônios do sistema nervoso central 
Os principais efeitos do etanol estão no SNC onde as suas propriedades depressoras lembram aquela dos anestésicos voláteis. No nível celular, o efeito do etanol é depressor, apesar de aumentar a atividade neuronal – presumivelmente por desinibição – em algumas partes do SNC, principalmentena via dopaminérgica do mesencéfalo que está envolvida na recompensa. Os principais efeitos agudos do etanol que ocorrem em concentrações (5-100 mmol/l) relevantes para o consumo de álcool em adultos são: 
• aumento da inibição mediada pelo GABA e glicina; 
• inibição da entrada de Ca 2+ através de canais de cálcio voltagem-dependentes; 
• ativação de certos tipos de canais de K+; 
• inibição da função do receptor ionotrópico de glutamato; 
• inibição do transporte de adenosina.
Efeitos comportamentais 
Os efeitos da intoxicação aguda por etanol em seres humanos é bem conhecida e inclui fala arrastada, descoordenação motora, aumento da autoestima e euforia. O efeito no humor varia entre as pessoas, a maioria se tornando mais barulhenta e extrovertida, mas alguns tornando-se melancólicos e retraídos. Em níveis mais altos de intoxicação, o humor tende a ficar extremamente lábil, com euforia e melancolia, agressividade e submissão, geralmente acontecendo sucessivamente. A associação entre álcool e violência está bem documentada. Desempenho intelectual e motor e discriminação sensitiva ficam prejudicados pelo etanol, mas as pessoas geralmente ficam incapazes de avaliar isso por si próprias. 
A relação entre a concentração de etanol plasmático e o efeito é amplamente variável. Um grau substancial de tolerância celular se desenvolve em pessoas com hábito de beber, tendo como resultado a necessidade de uma maior concentração para produzir um certo efeito. Em um estudo, a “intoxicação total” (avaliada por uma bateria de testes que mediu a fala, marcha etc.) ocorreu em 30% dos indivíduos entre 50 e 100 mg/100 ml e em 90% dos indivíduos com mais de 150 mg/100 ml. O coma geralmente acontece com cerca de 400 mg/100 ml e a morte por insuficiência respiratória é provável em níveis superiores a 500 mg/100 ml. O etanol aumenta significativamente – algumas vezes a um nível perigoso – os efeitos depressores do SNC de muitos outros fármacos, incluindo benzodiazepínicos, antidepressivos, fármacos antipsicóticos e opioides
Neurotoxicidade 
Além dos efeitos agudos do etanol no sistema nervoso, a administração crônica também causa dano neurológico irreversível (Harper & Matsumoto, 2005). Isso pode ser devido ao etanol propriamente dito ou a metabólitos como acetaldeído ou ésteres de ácidos graxos ou a deficiências nutricionais (p. ex., de tiamina) que são comuns em alcoólatras. Acredita-se que beber em excesso produza mais dano; provavelmente devido às altas concentrações cerebrais atingidas de etanol e a fases repetidas de retirada entre os excessos. Pessoas que bebem muito geralmente apresentam convulsões e podem desenvolver demência irreversível e prejuízo motor associado a afinamento do córtex cerebral (que fica aparente com aumento dos ventrículos), detectado por técnicas de imagem cerebral. Degeneração do cerebelo, dos corpos mamilares e de outras regiões cerebrais específicas também podem ocorrer, assim como neuropatia periférica.
Efeitos em outros sistemas 
O principal efeito agudo cardiovascular do etanol é o de produzir vasodilatação cutânea, central em sua origem, que causa uma sensação de calor, mas que na verdade aumenta a perda de calor. De forma paradoxal, há uma relação positiva entre consumo de etanol e a hipertensão, possivelmente pelo fato de a retirada de etanol causar aumento da atividade simpática. O efeito benéfico de beber moderadamente na função cardiovascular é discutido a seguir. Diurese é um efeito familiar do etanol. É causada pela inibição da secreção do hormônio antidiurético e a tolerância se desenvolve rapidamente, de modo que a diurese não seja mantida. 
Há uma inibição semelhante da secreção de ocitocina, o que pode atrasar o parto. 
O etanol aumenta a secreção salivar e gástrica, o que talvez seja a razão da popularidade em algumas culturas de um copo de xerez antes do jantar. Entretanto, o consumo “pesado” de bebidas causa dano direto à mucosa gástrica, causando gastrite crônica. Tanto isso quanto o aumento da secreção ácida, são fatores na alta incidência de sangramento gástrico em alcoólatras. 
Depressão do SNC predispõe à pneumonia por aspiração e formação de abscessos pulmonares
Pancreatite aguda pode tornar-se crônica com a formação de pseudocistos (coleções de fluido no saco peritoneal), má-absorção de gorduras e, por fim, perda das funções das células B e diabetes melito insulinodependente. 
O etanol produz uma série de efeitos endócrinos. Em particular, ele aumenta a produção de hormônios esteroides adrenais ao estimular a glândula pituitária anterior a secretar o hormônio adrenocorticotrópico. No entanto, a elevação da hidrocortisona plasmática, geralmente observada em alcoólatras (produzindo uma “síndrome pseudoCushing”), deve-se parcialmente à inibição do metabolismo da hidrocortisona no fígado pelo etanol. 
Efeitos tóxicos agudos nos músculos são exacerbados pelas convulsões e imobilidade prolongada; miosite grave (“rabdomiólise”) com mioglobinúria pode causar insuficiência renal aguda. Toxicidade crônica afeta particularmente o músculo cardíaco, dando origem a cardiomiopatia alcoólica e insuficiência cardíaca congestiva. O consumo crônico de etanol também pode resultar em imunossupressão, levando ao aumento da incidência de infecções como pneumonia (vacinação com a vacina pneumocócica é importante nos alcoólatras crônicos) e risco de câncer elevado, principalmente da boca, laringe e esôfago. Homens alcoólatras são geralmente impotentes e mostram sinais de feminilização. Isso está associado a prejuízos na síntese testicular de esteroides, mas a indução das enzimas hepáticas microssomais pelo etanol e, dessa forma, uma taxa aumentada de inativação da testosterona também contribui
Efeitos do etanol no fígado 
Junto com o dano cerebral, o dano hepático é a consequência grave mais comum, a longo prazo, do consumo excessivo de etanol (Lieber, 1995). A acumulação aumentada de gordura (esteatose) progride para hepatite (i. e., inflamação do fígado) e eventualmente para necrose hepática irreversível e fibrose. Cirrose é um estágio final, com fibrose extensa e focos de hepatócitos em regeneração que não são corretamente “canalizados” para o sangue e sistema biliar. Desvio do fluxo sanguíneo portal ao redor do fígado cirrótico geralmente leva ao desenvolvimento de varizes esofágicas, que podem sangrar repentinamente e de forma catastrófica. Ocorre aumento do acúmulo de gordura no fígado, em ratos ou em seres humanos, após uma grande dose única de etanol. O mecanismo é complexo, sendo os fatores principais: 
• liberação aumentada de ácidos graxos do tecido adiposo, que é resultado de estresse aumentado, causando descarga simpática; 
• prejuízo à oxidação dos ácidos graxos, devido à carga metabólica imposta pelo etanol propriamente dito. Com o consumo crônico de etanol, muitos outros fatores contribuem para o dano hepático. Um deles é a desnutrição, já que os indivíduos alcoólatras satisfazem a maior parte das suas necessidades calóricas com o próprio etanol. Trezentos gramas de etanol (o equivalente a uma garrafa de uísque) fornecem cerca de 2.000 kcal, mas ao contrário de uma dieta normal, não fornece vitaminas, aminoácidos ou ácidos graxos. Deficiência de tiamina é um fator importante para causar dano neurológico crônico. A incidência global de doença hepática crônica é uma função do consumo cumulativo de etanol ao longo de muitos anos. Um aumento na concentração plasmática da enzima hepática γ-glutamilpeptidase (um marcador da indução do cromossomo P450 [CYP], geralmente levanta a suspeita de dano hepático relacionado com o álcool, apesar de não ser específico para o etanol.
Amnesia alcoolica – síndrome de Korsacoff
Objetivo 5: Estudar a semiologia hepática 
ANAMNESE 
Dor 
· A dor originária do fígado e das vias biliares localiza-se no quadrante superior direito do abdome e apresenta diferentes características, conforme a afecção que a provoca. O parênquima hepático não tem sensibilidade, mas a cápsula de Glisson, quando distendida abruptamente, ocasiona dor contínualocalizada no hipocôndrio direito e epigástrio, sem irradiação e que piora com a palpação da região. A causa mais comum é a congestão do fígado, que ocorre na insuficiência cardíaca, constituindo o que se costuma denominar hepatomegalia dolorosa. Este tipo de dor pode ocorrer também na hepatite aguda viral, na hepatite alcoólica e no câncer avançado, que se acompanham de rápido crescimento do fígado. A dor do abscesso hepático pode ser muito intensa, com localização mais restrita, correspondente à área de projeção do abscesso, a qual se torna hipersensível, dificultando sobremodo a palpação da víscera. 
· A dor originada nas vias biliares apresenta-se de duas maneiras: (1) cólica biliar, outrora denominada cólica hepática, tem característica de cólica, de início súbito, de grande intensidade, localizada no hipocôndrio direito, com várias horas de duração; em geral, o paciente fica inquieto, nauseado, podendo apresentar vômitos. A causa mais frequente é a colelitíase. O aparecimento de icterícia após episódio de cólica biliar sugere a passagem do cálculo para o colédoco; (2) na colecistite aguda, a dor é contínua, localizada no hipocôndrio direito, podendo irradiar-se para o ângulo da escápula ou para o ombro direito, via nervo frênico. Acompanha-se de hiperestesia e contratura muscular. A palpação da região desperta dor (sinal de Murphy) e pode surpreender uma vesícula distendida.
Icterícia. 
· Icterícia consiste em uma coloração amarelada da pele e das mucosas, devida à impregnação dos tecidos por pigmentos biliares (só se consegue detectar icterícia quando os níveis de bilirrubina são maiores que 2 mg/dℓ (normal, 1 mg/dℓ). 
Em algumas pessoas hígidas (saudáveis), a pele apresenta tonalidade amarelada, mas, nesse caso, a esclerótica não fica pigmentada. 
Alguns alimentos (cenoura e mamão) e certos medicamentos, em especial os antimaláricos, contêm substâncias que podem conferir coloração amarelada à pele, mas, nesses casos, a esclerótica também permanece de cor normal. 
Nas pessoas da raça negra, pode-se perceber uma tonalidade amarela na parte exposta da esclerótica, dado o acúmulo, na conjuntiva, de uma camada de gordura. Mas, como ela não atinge toda a superfície anterior do olho, basta um exame mais detalhado dos olhos para descartar a possibilidade de icterícia. 
A investigação diagnóstica de um paciente com icterícia inclui tempo de duração, intensidade e evolução da icterícia, se foi de instalação súbita ou gradativa, se aumentou progressivamente ou se está havendo flutuação da intensidade. Interessa, também, saber a cor da urina e das fezes e se há ou não prurido. 
Náuseas e vômitos
· Náuseas e vômitos são manifestações clínicas frequentes nas doenças do fígado e das vias biliares. Na colecistite e na colelitíase costumam estar relacionados com a ingestão de alimentos gordurosos.
EXAME FÍSICO
 Exame do fígado 
Inspeção. 
· Somente grandes nódulos ou massas na superfície hepática podem ser percebidos à inspeção. Nestas condições, observa-se elevação ou abaulamento na área hepática (quadrante superior direito ou região epigástrica). A melhor maneira de examinar esta área é inspecionando-a lateral e tangencialmente. 
· A vesícula, quando obstruída, pode aumentar seu volume e ser visível como uma área elevada e arredondada no quadrante superior direito. 
Percussão. 
· A percussão visa determinar os limites superior e inferior do fígado e estabelecer o seu tamanho. Esta manobra é imprescindível para: 
(1) identificar o limite ou borda inferior, precedendo e orientando a palpação; 
(2) determinar a área hepática para biopsia; 
(3) certificar-se do volume hepático.
Nos casos de diminuição do volume do fígado, como ocorre nas cirroses, esta manobra é insubstituível. O limite superior é determinado pela percussão ao longo da linha hemiclavicular, no nível do 5 o espaço intercostal esquerdo, identificado pelo som submaciço. Este som corresponde à musculatura diafragmática sobre a cúpula hepática e é uma transição entre a sonoridade pulmonar e a macicez hepática. 
A percussão do limite ou borda inferior – lembrar que não existe borda superior – é feita, suavemente, de baixo para cima, na projeção das linhas hemiclavicular e medioesternal, em direção à arcada costocondral. Os pontos de macicez correspondem ao limite inferior do fígado e servem como locais de referência para a palpação. A distância entre o limite superior e o ponto de macicez inferior, mais baixo, corresponde, com boa aproximação, ao tamanho real do fígado.
Palpação
- O primeiro elemento a se determinar na palpação é a borda, que pode ser examinada de duas maneiras. 
1. a mão direita, aberta e espalmada, é colocada no ponto onde a percussão identificou o limite inferior. Se a primeira manobra não for possível ou se o examinador tiver dúvidas, a palpação deve começar a partir do quadrante inferior direito. Em ambos os casos, a mão deve estar suave e totalmente apoiada na parede abdominal, com sua borda interna paralela à linha média do abdome, com exceção do polegar. Os demais dedos devem permanecer unidos e estirados. A seguir, imprimem-se movimentos de flexão da articulação intermetacarpiana, rápidos e firmes, deprimindo a parede como se se “telegrafasse” sobre ela, em sentido ascendente. Quando não há hepatomegalia, nenhuma resistência é oferecida até a arcada costal. Quando o fígado está aumentado, as pontas dos dedos encontram resistência sólida, correspondente à sua borda. O examinador deve então prosseguir a manobra de modo a senti-la em toda a sua extensão, ou seja, os lobos direito e esquerdo. 
Após a delimitação da borda, procede-se à análise da sua espessura da seguinte maneira: a mão esquerda do examinador é colocada sob a região lombar, na topografia da loja renal direita, em uma área limitada pela margem externa da musculatura paravertebral e o arco costal. Os dedos devem empurrar as estruturas para cima, podendo-se usar a terceira articulação metacarpofalangiana como fulcro da alavanca cujo ponto de apoio será a cama. Esta manobra tem por objetivo “empurrar” o fígado para diante, aproximando-o da mão direita do examinador, que estará espalmada sobre o abdome, com os dedos indicador e médio tocando a borda hepática. A seguir, pede-se ao paciente que inspire profunda e lentamente. Esta manobra movimenta o fígado para baixo pela descida do diafragma. Assim, a palpação conta com dois movimentos do fígado: para diante e para baixo. Enquanto o órgão está sendo deslocado para baixo, o examinador desloca sua mão para cima. Com isto percebe- se a borda hepática
2. Uma segunda maneira de palpar a borda hepática é por intermédio da “manobra em garra”. Para executá-la, o examinador coloca-se à altura do ombro direito do paciente deitado, podendo o médico ficar em pé ou sentado no leito. Onde as outras manobras identificaram a borda, colocam-se os dedos mínimo, anular e médio de ambas as mãos, no mesmo alinhamento, de tal maneira que as extremidades dos dedos médios se toquem (Figura 91.1). Isso permite formar uma enorme superfície contínua para a palpação. Solicitando ao paciente que inspire profunda e lentamente outra vez, as pontas dos dedos trazem para cima a borda hepática, que pode ser então avaliada. A dimensão dos lobos direito e esquerdo é a distância entre a borda costal e as bordas hepáticas. A medida com fita métrica é mais exata que em “dedos transversos”.
Dimensão (cm)
Borda (espessura)
· Fina ou romba
Superfície
· Regular ou lisa
· Irregular
Sensibilidade
· Indolor
· Dolorosa
Consistência
· Elástica ou normal
· Firme ou aumentada
· Diminuída
Refluxo hepatojugular - Nos pacientes com cardiopatia aguda (ICC), devese fazer a compressão da superfície hepática com a palma da mão. Após uma compressão firme e contínua, o examinador observa se há enchimento e turgência da veia jugular externa direita (o paciente deve ter a cabeça voltada à esquerda, para facilitar a observação). Em caso positivo, se diz que há refluxo hepatojugular, um dos sinais da insuficiência ventricular direita
· Ausente
· Presente
Exameda vesícula biliar 
A vesícula biliar normalmente não é acessível à palpação e só se torna palpável em condições patológicas. É necessário que ocorra alteração na consistência de suas paredes, como no câncer vesicular, ou que haja aumento de tensão no seu interior por dificuldade de escoamento de seu conteúdo em consequência de obstrução do ducto cístico ou do colédoco para se tornar palpável.
A obstrução do cístico quase sempre é de natureza calculosa ou inflamatória, e a vesícula distende-se por acúmulo de sua própria secreção, constituindo a vesícula hidrópica. 
A obstrução do colédoco, por sua vez, pode ser calculosa ou neoplásica. Raramente, entretanto, a obstrução coledociana por cálculo causa distensão da vesícula biliar a ponto de torná-la palpável, sobretudo nas pessoas idosas com vesícula já esclerosada. 
Sinal de Courvoisier. Vesícula biliar palpável em paciente ictérico é sugestiva de neoplasia maligna, a qual, na maioria das vezes, se localiza na cabeça do pâncreas. 
Sinal de Murphy. Na colelitíase e na colecistite crônica, embora a vesícula não seja palpável, é frequente o paciente relatar dor quando é exercida compressão sob a reborda costal direita, no ponto cístico, durante a inspiração profunda. A maneira de pesquisar este sinal é a seguinte: o examinador, à direita do paciente em decúbito dorsal, coloca sua mão esquerda de modo que o polegar se insinue sob a reborda costal direita no nível da borda interna do músculo reto anterior, enquanto a face palmar da mão apoia-se sobre o flanco. Sem afrouxar a pressão exercida pela mão palpadora, solicita-se que o paciente respire profundamente. Em caso de dor, o paciente interrompe o movimento respiratório, ao mesmo tempo que reclama da sensação dolorosa. O ponto de palpação da vesícula pode ser tocado de duas maneiras. Nas pessoas magras, ele corresponde à interseção da borda externa do músculo reto abdominal com a cartilagem costal. Nos pacientes obesos, pela linha que une a crista ilíaca à arcada costal, passando pelo umbigo
Objetivo 6: Definir quais são os exames (laboratoriais, de imagem...) relacionados ao fígado e a vesícula biliar
Exames laboratoriais 
Estudo de lesão hepatocelular 
Estudo da síntese hepática 
Estudo da colestase e icterícia 
Estudo imunológico 
Imagens 
Radiologia convencional 
Ultrassonografia Tomografia computadorizada 
Ressonância magnética
 Colangiorressonância magnética 
Laparoscopia, biopsia e elastografia
Os exames complementares podem ser divididos em dois grandes grupos: métodos não invasivos e invasivos. 
· Métodos não invasivos são aqueles que estudam um órgão, cavidade ou sistema sem romper a integridade dos tecidos nem ocupar espaço (Quadro 92.1). 
· Os exames invasivos são os realizados por instrumentos ou aparelhos que atingem um órgão, cavidade ou sistema, por meio da perturbação da integridade dos tecidos, ou da ocupação do espaço nas vísceras ocas. Biopsia do fígado, peritonioscopia e colangiografia percutânea são exemplos de perfuração. Já a endoscopia é um exemplo de intubação de víscera oca.
Existem centenas de exames laboratoriais que investigam, no soro sanguíneo, diferentes parâmetros da atividade hepática. Entretanto, com um pequeno e selecionado número de testes, o médico pode ter a correta e adequada ideia das alterações hepatobiliares. 
Os testes de que dispomos podem fornecer um diagnóstico funcional ou sindrômico, servindo como elementos de triagem para outros exames mais específicos. 
Estudo de lesão hepatocelular. 
· Para esse estudo, usa-se, com mais frequência, as dosagens da aspartato aminotransferase (AST), da alanina aminotransferase (ALT), da gamaglutamiltransferase (GGT). 
O aspartato aminotransferase (AST), anteriormente conhecido como TGO (transaminase glutâmicooxalacética), catalisa a seguinte reação: Aspartato + Alfacetoglutarato Oxalacetato + Glutamato
Suas maiores concentrações estão no coração, músculo esquelético, cérebro e fígado, nesta ordem. 
A alanina aminotransferase (ALT), que tem sua maior concentração no fígado, antes denominada TGP (transaminase glutamicopirúvica), catalisa a seguinte reação: 
Alanina + Alfacetoglutarato Piruvato + Glutamato 
Ambas as enzimas são de localização citoplasmática e liberadas na circulação quando há necrose tecidual; no caso do fígado, necrose hepatocitária. Seus níveis mais elevados estão presentes na hepatite viral aguda, com predomínio da ALT. Geralmente estão com valores acima de 400 UI. Na hepatopatia alcoólica, os níveis mais elevados são de AST, sendo a relação AST/ALT maior do que 2, porém, os valores estão muito aquém daqueles da hepatite viral aguda. 
Avaliam também a evolução das hepatites crônicas. 
Estudo das colestases e icterícia. 
As bilirrubinas são um derivado do metabólito heme formado na degradação da hemoglobina principalmente no baço (200 a 300 mg/dia), originando a forma denominada livre ou indireta ou não conjugada (BI). A conjugação é feita no hepatócito com o radical SO4 ++e/ou o ácido hialurônico, cuja reação é catalisada pela glicuroniltransferase, passando a se denominar bilirrubina direta (BD) ou conjugada. A fração BI não é hidrossolúvel, circula ligada à albumina e não é filtrada pelos rins, estando, assim, ausente na urina. A BD é hidrossolúvel e filtrada pelos rins; aparece na urina e nas icterícias obstrutivas, manchando a roupa com cor amarela. 
A gamaglutamiltransferase (GGT) distribuise desde o hepatócito até a árvore biliar extrahepática. Ela catalisa a transferência de grupos gamaglutamil de vários peptídios para aminoácidos. Junto com a fosfatase alcalina, é conhecida como marcador de colestase, pois seus níveis séricos elevamse nestas formas de icterícia. Apesar de não ser muito específica, seu aumento geralmente traduz lesão hepatobiliar, e pode identificar as hepatopatias induzidas pelo álcool. 
A fosfatase alcalina (FA) catalisa as reações de hidrólise de vários ésteresfosfato e é encontrada nos ossos, fígado, intestinos, placenta e rins, localizando-se principalmente no nível da membrana plasmática. Os valores obtidos no soro geralmente originam-se do fígado e dos ossos. Durante a fase de crescimento, a criança apresenta valores elevados desta enzima. Outra causa fisiológica de elevação é a gravidez, devido à produção placentária. A sensibilidade desta enzima nas colestases é alta, porém sua especificidade é baixa, pois isoladamente elas não possibilitam o diagnóstico diferencial entre as formas intra e extrahepáticas. Observam-se valores maiores nas colestases extrahepáticas e no câncer do fígado. As lesões ósseas elevam bastante a FA, assim como as metástases hepáticas de neoplasias ósseas. 
Estudo da síntese hepática. 
· A síntese hepática é avaliada pelas dosagens de albumina e de protrombina, duas das várias proteínas produzidas exclusivamente no fígado. Se não houver integridade do hepatócito, não haverá produção nem síntese normal das mesmas. Vários fatores podem causar hipoalbuminemia e devem ser reconhecidos clinicamente, como mostra o Quadro 92.2. Por isso, antes de ver a hipoalbuminemia como resultado de uma lesão da célula hepática, as outras causas devem ser excluídas. Com frequência, elas estão associadas. A cirrose é uma causa importante de déficit na síntese da albumina
EXAMES DE IMAGEM 
Os exames de imagem incluem tomografia computadorizada, colangiorressonância, ecodoppler, ressonância magnética, ultrassonografia e cintilografia abdominal e endoscópica. 
Colangiografia peroperatória. A colangiografia peroperatória é realizada durante a colecistectomia, com a finalidade de detectar cálculos de pequenas dimensões ou cálculos residuais no colédoco e verificar a permeabilidade da árvore biliar. O contraste é injetado diretamente no colédoco. Esse exame pode ser substituído pela ultrassonografia. 
Colangiorressonância magnética. Atualmente substitui a colangiografia transparietohepática e a colangiopancreatografia retrógrada por via endoscópica (CPER). Trata-se de um método não invasivo, não ionizante, mais confortável para o paciente e com maiorprecisão diagnóstica. 
Tomografia computadorizada (TC). É um dos exames de escolha para o estudo detalhado das hepatopatias. A forma do fígado, as características da superfície e a homogeneidade do parênquima podem ser analisadas com detalhes. As lesões que ocupam espaço são mais facilmente diagnosticadas que as parenquimatosas difusas, tais como o hepatocarcinoma e os nódulos hepáticos (adenomas, hemangiomas, hiperplasia nodular focal, entre outras)
PETscan (tomografia por emissão de pósitrons). É um método de diagnóstico por imagem que faz o mapeamento de várias substâncias químicas no organismo, tais como o 2[F18]fluoro2deoxiglicose, chamado de FDG. O elemento radioativo é o flúor18 e a substância química é a glicose. As imagens são captadas após injeção de pequeno volume do composto. As células neoplásicas consomem bastante glicose, e o local no qual a irradiação do flúor é captada denuncia tumor ou metástases. 
Ressonância magnética. Este método é bastante sensível para a demonstração de alterações hepáticas, muitas delas não identificadas por outros procedimentos. Isso ocorre devido às diferentes sequências, estudos com supressão de gordura, de líquidos e outras, como as metástases. É o exame ideal para o diagnóstico não invasivo da esteatose hepática. 
Ultrassonografia. É um método não invasivo. Do ponto de vista técnico, os pacientes magros e sem excesso de gases intestinais são aqueles que realmente mais se beneficiam do exame. As vantagens da ultrassonografia advêm de se tratar de um método não invasivo, rápido e de fácil acesso. Entretanto, exige um examinador experiente. O parênquima hepático tem ecogenicidade homogênea em todos os planos, e seus contornos são regulares e bem definidos. Os ductos biliares são visualizados paralelamente aos ramos da veia porta, medindo de 1 a 3 mm de diâmetro. O sistema vascular – veia porta e veias suprahepáticas – é bem reconhecido. A artéria hepática, contudo, dificilmente é distinguida.
Terça: 14/09 – 1,2 e 3 
Sexta: 17/09 - 4,5 e 6
Fontes:
https://openaccess.blucher.com.br/download-pdf/317/20130