Metabolismo do Glicogênio

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Bruna Siqueira de Arruda - Medicina
G�I��GÊNI�: sín�e�� � de���d�ção
Em estado alimentado, a manutenção da glicemia se dá pelos carboidratos da dieta.
Porém, em jejum, outros mecanismos para a obtenção de glicose são necessários.
Há dois tipos de jejum, o jejum curto e o jejum prolongado (não existe um limiar
entre os dois). Em ambos, hormônio normoglicemiante é o glucagon.
Em jejum breve, o glicogênio é rapidamente mobilizado para normalizar a
concentração de glicose sanguínea. Já em jejum prolongado, o glicogênio não é
responsável por manter a glicemia, que é mantida por outro mecanismo.
——Es��ut��� �o g����gêni�——
● É polímero de glicose, classificado como homopolissacarídeo ramificado.
● LIGAÇÕES GLICOSÍDICAS:
○ Na porção linear da molécula, a ligação glicosídicas é do tipo alfa 1 → 4
○ Nos pontos de ramificação, a ligação glicosídica é do tipo alfa 1 → 6 (não na
ramificação inteira; somente na molécula que “inicia” a ramificação).
Obs. 1: Em média, após 8 a 10 resíduos glicosila (glicoses ligadas) há uma
ramificação
Obs. 2: A diferença entre as ligações da porção linear e da porção ramificada é a
razão pela qual necessita-se de enzimas diferentes para sintetizar e degradar as
ligações glicosídicas.
● Para que as moléculas sejam montadas, faz-se necessário um iniciador/primer.
O primer de glicogênio é proteico, chamado de glicogenina.
● O glicogênio possui formato esférico e grande. No centro está localizada a
proteína glicogenina e, em volta, as moléculas do glicogênio. O formato
arredondado é uma vantagem, pois, assim, a molécula tem várias áreas de
contato com as enzimas que a degradam, o que facilita a mobilização rápida
de glicose quando necessária.
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● POR QUE ARMAZENAMOS GLICOSE EM FORMA DE GLICOGÊNIO?
Se a glicose fosse armazenada em forma de mono ou oligossacarídeo, a
osmolaridade da célula seria aumentada (já que composto se dissolveria na
água da célula), o que faria com que a célula necessitasse de muito mais água.
Em formato de polissacarídeos, a osmolaridade quase não é alterada (se
comparado com monossacarídeo) e, por isso, pode ser armazenada. Do ponto
de vista osmótico da célula, o lipídeos é a melhor reserva energética (apolar,
então, não interage com a água da célula). Além disso, os lipídios possuem
maior rendimento energético, comparando a mesma quantidade de glicogênio.
Estrutura do glicogênio
——Gli���êni� ��� te����s——
Em quase todos os tecidos há glicogênio, mas os 2 principais estoques são o tecido
muscular esquelético (~ 1% a 2% da massa) e o tecido hepático (~ 10% da massa).
— TECIDO HEPÁTICO —
● O glicogênio do fígado é responsável pela manutenção da glicemia, sendo a
primeira e imediata fonte de glicose para o restabelecimento da normalidade.
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● No jejum, o fígado não realiza glicólise e, por isso, não necessita da glicose
(oriunda da quebra do glicogênio), sendo ela destinada ao sangue.
— TECIDO MUSCULAR —
● O glicogênio muscular é utilizado somente para a síntese de ATP para o
próprio músculo, durante contração muscular intensa.
● Em períodos curtos de jejum, o glicogênio muscular não é afetado e só
diminui moderadamente em jejuns prolongados ou em ação de exercícios
extenuantes.
Obs. 1: O que difere a quebra de glicogênio no músculo e no fígado é a saída da
glicose no caso do tecido hepático, dependente da enzima glicose-6-fosfatase, que
será vista mais adiante. Acontece em situação pós prandial / hiperglicemia.
Obs. 2: A reserva de glicogênio é reposta após a alimentação contendo carboidrato.
——Gli���êne��——
A glicogênese é o processo de síntese de glicogênio. Nele, as ligações glicosídicas
alfa 1 → 4 e alfa 1 → 6 necessitam ser formadas. O início, na maioria das vezes, se dá por
prolongamento de cadeia polissacarídica de uma molécula de glicogênio
preexistente. A glicogênese acontece igual em todos os tecidos. Acontece em
situação pós prandial / hiperglicemia.
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— 1º ETAPA: ativação da glicose —
(1) Glicose + ATP ⟶ Glicose 6-fosfato + ADP + H+ (hexoquinase/glicoquinase)
(2) Glicose 6-fosfato ⇌ Glicose 1-fosfato (fosfoglicomutase)
(3) Glicose 1-fosfato + UTP ⇌ UDP-glicose + PPi (UDP-glicose-pirofosforilase)
(1) A síntese de glicogênio inicia com a fosforilação da glicose a glicose 6-fosfato
pela enzima hexoquinase (tecidos extra-hepáticos) ou glicoquinase (tecido
hepático).
(2) Há a conversão de glicose 6-P a glicose 1-fosfato pela enzima fosfoglicomutase,
que troca a posição do grupo fosfato.
(3) A rota biossintética requer energia. Por isso, o fosfato rico em energia do UTP é
utilizado para ativar os resíduos de glicosil em UDP-glicose, pela enzima
UDP-glicose-pirofosforilase. A glicose ativada (glicose ligada a um nucleotídeo,
UDP) entra na síntese de glicogênio.
— 2º ETAPA: formação da cadeia linear —
Cadeia de glicogênio já existente:
O prolongamento da cadeia polissacarídica se dá por adição de resíduos glicosil a
partir de UDP-glicose às extremidades, por ação catalítica da enzima
glicogênio-sintase (marca-passo). A glicogênio-sintase não cria ramificação,
SOMENTE promove ligações do tipo alfa 1 → 4. Quando essa cadeia fica grande o
suficiente, outra enzima promove a ramificação.
Sem cadeia de glicogênio já existente:
Síntese de glicogênio em situação de depleção de glicogênio.
A proteína glicogenina atua como aceptora de resíduos de glicose oriundos da
UDP-glicose. A glicogenina glicosila-se (autoglicosilação) pela ligação do resíduo
glicosil da UDP-glicose com um resíduo de tirosina (-OH livre). O crescimento
acontece até que a enzima glicogênio-sintase possa prolongar a cadeia de
glicogênio.
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— 3º ETAPA: ramificações —
Quando a cadeia de resíduos de glicose atinge 11 resíduos em comprimento, um
pedaço de 6 a 8 resíduos é quebrado pela enzima ramificadora
(amilo-4:6-transferase) e religado a uma unidade de glicose (glicosil) por uma
ligação alfa 1 → 6, formando uma ramificação. Ambas as cadeias continuam o
prolongamento até que estejam longas o suficiente para produzirem outras
ramificações.
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——Gli����nóli��——
A glicogenólise é a degradação do glicogênio. Esse processo acontece igual em
todos os tecidos até a molécula de glicose-6-P.
— 1º ETAPA: enzima glicogênio-fosforilase —
Para liberar a glicose que compõe o glicogênio é preciso que haja fosforilação desses
resíduos de glicose. Então, a enzima glicogênio-fosforilase fosforila o carbono 1 do
resíduo glicosil da extremidade, liberando glicose 1-P. Vale ressaltar que essa enzima
depende do pirofosfato (cofator; originado da vitamina B6, piridoxina).
Durante a degradação do glicogênio, várias glicogênio-fosforilases atuam ao mesmo
tempo, em diferentes pontos da molécula de glicogênio, permitindo uma rápida
mobilização para a normalização glicêmica.
A glicogênio-fosforilase não pode agir sobre os quatro resíduos glicosil mais
próximos de um ponto de ramificação. Para isso, faz-se necessária outra enzima.
— 2º ETAPA: enzima desramificadora —
A enzima desramificadora, responsável pela remoção dos quatro resíduos mais
próximos à ramificação, possui duas ações catalíticas, sendo elas:
○ TRANSFERASE: remove três resíduos de glicose da ramificação que foi
encurtada, desfazendo as ligações alfa 1 → 4, e liga esses resíduos a uma
extremidade de uma cadeia mais longa por ligações alfa 1 → 4.
○ Promove a hidrólise da ligação alfa 1 → 6, liberando a glicose (sem ser
fosforilada).
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— 3º ETAPA: enzima fosfoglicomutase —
As glicoses liberadas pela desramificação estão em forma de glicose 1-P, exceto a
glicose do início da ramificação. Então, a enzima fosfoglicomutase converte
glicose-1-P a glicose-6-P, realizando uma troca da posição do grupo fosfato.
Obs.: a reação catalisada pela fosfoglicomutase é reversível e o que define a direção
da reação é a concentração deglicose 1-P ou de glicose 6-P.
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Glicose 1-fosfato ⇌ Glicose 6-fosfato (enzima fosfoglicomutase)
TECIDO MUSCULAR
A glicose 6-P é destinada para as vias energéticas quando o músculo estiver
necessitar de ATP.
TECIDO HEPÁTICO
A glicose 6-P não pode sair da célula, já que o GLUT 2 não a transporta (somente
glicose). A enzima glicose-6-fosfatase é responsável por converter glicose 6-P a
glicose, para que possa sair do fígado para a corrente sanguínea.
Em estado alimentado (hiperglicemia), a via glicolítica está ativa pela presença de
insulina, tendo, assim, glicose 6-P presente no citosol. Nessa situação, a
glicose-6-fosfatase não pode estar presente no citosol, se não a glicólise não seria
viável. Ela é encontrada, então, na membrana do retículo endoplasmático, onde a
glicose 6-P é desfosforilada.
A glicose 6-P entra no RE pelo transportador de G6P e é convertida em glicose**, que
sai para o citosol e, posteriormente, para o sangue.
**A glicose que sai não entra em via glicolítica no tecido hepático nesse momento
porque, em jejum, a enzima glicoquinase está no núcleo (sofre sequestro nuclear;
por isso não acontece glicólise).
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Duração do glicogênio hepático:
Quando o jejum é muito prolongado, a taxa de glicogenólise diminui para evitar
depleção de glicogênio.
Observe: 4h de jejum → taxa de glicogenólise está no máximo. Depois, a taxa reduz
muito.
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ESQUEMA GERAL DA DEGRADAÇÃO E DA SÍNTESE DE GLICOGÊNIO NO FÍGADO:
GLICOGÊNESE
● Momento metabólico: estado pós-prandial ou alimentado; hiperglicemia.
● Dependente de ATP/UTP, ou seja, acontece em momento de riqueza
metabólica.
● Presença do hormônio normoglicemiante insulina
GLICOGENÓLISE
● Momento metabólico: estado pré-prandial ou jejum; hipoglicemia.
● Não depende de ATP/UDP, ou seja, acontece em momento de pobreza
metabólica.
● Presença do hormônio normoglicemiante glucagon
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——Reg���ção �l���éri��——
TECIDO HEPÁTICO
Enzima glicogênio-sintase (marcapasso) é:
● Ativada em presença de G6P, ou seja, glicose entrando dentro da célula e
sofrendo fosforilação → GLICOGÊNESE
Enzima glicogênio-fosforilase é:
● Inibida em riqueza energética (bastante ATP), em presença de G6P e de
glicose → Não há glicogenólise
MÚSCULO
Enzima glicogênio-sintase (marcapasso) é:
● Ativada em presença de G6P → GLICOGÊNESE
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Enzima glicogênio-fosforilase é:
● Inibida em riqueza energética (bastante ATP), em presença de G6P e de
glicose → Não há glicogenólise
● Ativada em presença de AMP (adenosina monofosfato)
A AMP pode estar presente no músculo em contração muscular vigorosa
(mesmo estando alimentado).
——Reg���ção h����na�——
As rotas de biossíntese e degradação do glicogênio são reguladas principalmente
por alterações na razão insulina/glucagon e pela glicemia, que reflete a
disponibilidade de glicose na dieta.
Hormônio insulina agindo → enzima glicogênio-sintase ativa
Hormônio glucagon agindo → enzima glicogênio-sintase inativa
Além disso, a adrenalina elevada inibe a enzima glicogênio-sintase. A adrenalina é
liberada em resposta a um exercício, à hipoglicemia e outras situações de estresse,
nas quais a necessidade de glicose no sangue é imediata .
——Gli����no���——
Glicogenoses são doenças associadas ao metabolismo do glicogênio, pela redução
ou ausência de alguma enzima.
A mais comum é a glicogenose do tipo I ou Doença de Von Gierke.
DOENÇA DE VON GIERKE
● Deficiência de enzima glicose-6-fosfatase, que desfosforila a G6P e libera
glicose do fígado para o sangue em situação de jejum.
● Herança autossômica recessiva
● Sinais e sintomas:
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○ Hipoglicemia após pequenos períodos de jejum → palidez, suor frio,
convulsões
○ Hepatomegalia
○ Obesidade troncular
○ “Face de boneca”
● A doença é descrita nos primeiros 28 dias de vida (período neonatal)
● Observa-se acidose láctica: a presença de G6P em excesso no fígado aumenta
a atividade da glicólise, resultando em piruvato em excesso, que é destinado ao
metabolismo anaeróbico (fermentação láctica), pois não há oxigênio o
suficiente para seguir a via aeróbica.
● O aumento dos produtos da via glicolítica, como NADH, fosfato,
glicerol-3-fosfato, resulta em hiperlipidemia.
● O paciente deve receber glicose o tempo todo. É recomendado amido de milho
cru. Frutose e sacarose não são recomendados.
http://revistadepediatriasoperj.org.br/detalhe_artigo.asp?id=584
https://link.springer.com/article/10.1007/s00424-020-02439-5
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http://revistadepediatriasoperj.org.br/detalhe_artigo.asp?id=584
https://link.springer.com/article/10.1007/s00424-020-02439-5