SISTEMA CARDIOVASCULAR

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EMBRIOLOGIA – 27/04/2020
Sistema cardiovascular 
· O coração humano:
· Inicialmente, na 3 semana de desenvolvimento, existia uma demanda crescente por nutrientes e oxigênio, e um aumento da quantidade de resíduos metabólitos, apresentando, assim, a necessidade de um sistema circulatório eficiente.
· Durante a 3 semana de desenvolvimento: células do hipoblasto liberam TGF-β e activina à migração de um grupo de células do epiblasto com potencial cardiogênico (localizadas nas laterais da linha primitiva); período em que ocorre a gastrulação - disco	trilaminar: ectoderma, mesoderma e endoderma; mesoderma com diferentes regiões; mesoderma cardiogênico; Formação	 da área cardiogênica, anterior à placa pré-cordal;
· Mesoderma Esplâncnico – primórdio do coração (células laterais mais próximas do saco vitelínico).
· Primeiros e segundos campos cardíacos: células laterais da linha primitiva, ampliando seu potencial a partir do desenvolvimento da linha primitiva, as células progenitoras cardíacas são derivadas do mesoderma intraembrionário (forma um arco de potencial cardiogênico – formato de ferradura).
· O sinal mais precoce do coração é o aparecimento de um par de cordões no mesoderma cardiogênico durante a 3ª semana.
· Esplancnopleura: é onde está localizada a região cardiogênica, sinalização molecular a partir do endoderma: agregam-se na porção ventral do celoma pericárdico; formam os cordões angioblásticos (par de cordões endoteliais – aproximadamente 18º dia).
-Cordões angioblásticos (sinal mais precoce da formação do coração).
-Canalização dos cordões angioblásticos	(~21º dia) à tubos endocárdicos;
-Dobramento lateral do embrião: fusão tubos endocárdicos - tubo cardíaco (primórdio do coração);
· 4ª semana: dobramento no plano mediano. Tubo Endocárdico - formado a partir da canalização dos cordões angioblásticos. Com o dobramento do embrião na 4ª semana, os tubos endocárdicos se aproximam e se fundem para formar um tubo cardíaco único.
· Desenvolvimento do coração: 
-Espessamento das esplancnopleura ao redor do tubo endocárdico à manto mioepicárdico.
-Manto mioepicárdico à inicia a	formação do miocárdio e do epicárdio.
-O miocárdio em desenvolvimento à produz a geleia cardíaca.
-Geleia cardíaca à tecido conjuntivo gelatinoso e espesso, rico em hialuronana. Preenche o espaço entre o tubo endocárdico e o miocárdio.
-Tubo cardíaco à o primórdio do coração (coração tubular).
-Entre o 21º e o 22º dia à início do desenvolvimento do miocárdio (a partir de células progenitoras do mesoderma esplâncnico).
-Miocárdio em desenvolvimento à produção de uma matriz extracelular à geleia cardíaca (rica em hialurona).
· Tubo cardíaco:
-Tubo endocárdico = endocárdio.
-Geleia cardíaca = tecido subendocárdico.
Manto mioepicárdico = miocárdio e epicárdio.
· Tubo endocárdico: limita o lúmen do TC e irá revestir as cavidades internas do coração. Revestimento interno do coração – endotélio (endocárdio).
· Miocárdio: parede muscular do coração.
· Epicárdio (pericárdio visceral): reveste a parte externa do TC – formará a membrana serosa de revestimento do músculo cardíaco.
· O tubo cardíaco primitivo é inicialmente suspenso na cavidade pericárdica em desenvolvimento por um mesocardio dorsal (mesentério dorsal do coração) formado pelo mesoderma esplâncnico localizado atrás do intestino anterior. Este mesocardio dorsal rapidamente se rompe = formação do seio pericárdio transverso.
· Atuação de genes homebox: fator de transcrição expressos no campo cardíaco esquerdo, atua na definição do padrão esquerdo-direito do tubo cardíaco durante a formação da alça cardíaca;
· Atuação dos genes da família T-box: especificação das câmaras cardíacas, desenvolvimento das válvulas e septos cardíacos, sistema de condução.
· Formação da alça cardíaca – o início das torções (dilatações e constrições):
-Alongamento do coração tubular.
-Dilatações e constrições alternadas: bulbo cardíaco (tronco arterioso – TA, cone arterioso e cone cardíaco); ventrículo; átrio; seio venoso;
· Entre a quarta e a oitava semana, o tubo cardíaco primitivo sofre um processo de dobramento, remodelamento, realinhamento e septação que transforma sua luz única em quatro câmaras do coração definitivo, assim oferecendo as bases para a septação das circulações pulmonar e sistêmica no nascimento.
· Tubo cardíaco primitivo: Uma série de constrições (sulcos) e expansões se forma no tubo cardíaco primitivo.
· Área cardíaca secundária: fontes adicionais dos precursores cardiogênicos são recrutadas pelo mesoderma imediatamente adjacente e mediano para a meia lua cardíaca inicial. Há um recrutamento contínuo de células progenitoras cardíacas da região externa da meia-lua cardíaca original em ambos os polos arterial (cranial) e venoso (caudal). O alongamento do tubo cardíaco pela área cardíaca secundária possui importante papel no dobramento e septação adequados do coração.
· Dobramento ventro caudal e dorso cefálico: no 23º dia, o tubo cardíaco primitivo começa a se alongar e simultaneamente a se encurvar em uma estrutura em forma de C.
· Aproximadamente no 28º dia, o alongamento do tubo cardíaco está completo.
· O resultado final do dobramento cardíaco é colocar as quatro futuras câmaras do coração nas suas relações espaciais corretas uma com a outra.
· Importante: Quando o dobramento é concluído, o tubo cardíaco de parede lisa começa a formar trabéculas primitivas em duas áreas bem definidas localizadas proximal e distalmente ao forame interventricular primário. O bulbo permanece temporariamente com parede lisa. O ventrículo primário, que agora está trabeculado, é chamado de ventrículo esquerdo primitivo. Do mesmo modo, o terço proximal trabeculado do bulbo cardíaco é chamado de ventrículo direito primitivo.
· Formação dos vasos sanguíneos associados ao tubo cardíaco: os vasos de entrada e de saída do futuro coração fazem as conexões com o endocárdio do coração primitivo, mesmo antes que esse tubo seja translocado ao tórax. Ad aortas dorsais pares se desenvolvem no mesoderma dorsal, ao lado da notocorda, e se conectam aos tubos endocárdios em fusão, enquanto o dobramento do corpo progride. A medida que a flexão e o crescimento da prega cefálica carregam o tubo cardíaco primitivo na região cervical e depois para a região torácica, as extremidades craniais das aortas dorsais são puxadas ventralmente, até que elas formem uma dobra dorsoventral, o primeiro arco aórtico.
· Na quarta semana o coração começa a bater e a circular o sangue. O trato de saída está agora conectado aos quatro pares de arcos aórticos e as aortas dorsais pares que circulam o sangue da cabeça e do tronco. Os três pares de veias – umbilical, vitelina e cardinal – liberam o sangue para a extremidade de entrada do coração
· Coração tubular (4 semanas), drenado por três pares de veias:
-Veias vitelinas: conduzem o sangue pobre em O2 da vesícula umbilical.
-Veias umbilicais: transportam sangue oxigenado do saco coriônico para	o coração.
-Veias cardinais comuns: retornam o sangue pobre em oxigênio do corpo do embrião.
· No 22º dia, o sistema circulatório primitivo é bilateralmente simétrico.
· Inicialmente os dois cornos do seio venoso são do mesmo tamanho, entretanto o corno direito passa a se desenvolver muito mais do que o esquerdo.
· No coração tubular as contrações são de origem miogênica, iniciam-se no seio venoso, camadas musculares atriais e ventriculares são contínuas, contrações são em ondas.
· Sentido circulatório do tipo fluxo e refluxo. Ao final da 4ª semana as contrações passam a ser coordenadas e o fluxo sanguíneo unidirecional. O sangue chega ao coração pelo seio venoso e provém: do embrião, por meio das veias cardinais comuns/ da placenta em formação, através das veias umbilicais/ da vesícula umbilical (vitelina), através das veias vitelinas.
· O desenvolvimento do seio venoso desvia o fluxo sanguíneo da esquerda pra direita. 
· Dentro das próximas semanas, o sistema venoso é remodelado, por isso todo o sangue venoso sistêmico passa a entrar no corno direito do seio via veia cava superior e inferior.Quando a entrada venosa se desloca para a direita, o corno esquerdo do seio para de crescer e é transformado no saco venoso pequeno na parede posterior do coração.
· Através de um processo chamado de intussuscepção (dobramento de uma camada externa) do seio venoso direito, a abertura ou óstio das veias cavas superior e inferior e futuro seio coronário (formador do corno esquerdo do seio venoso) são incorporados na parede dorsal do átrio direito definitivo, onde eles formam os orifícios das veias cavas superior e inferior e o orifício do seio coronário.
· Septação do coração: 
-Nas regiões atrioventricular e do trato de saída, enquanto o dobramento continua, a matriz extracelular é secretada entre o endocárdio e o miocárdio principalmente próximo a camada endocárdica.
-Perto do término do dobramento cardíaco, algumas das células endocárdicas nas regiões atrioventricular e do trato de saída se submetem a uma transformação epitélio mesenquimal, gerando o mesênquima derivado do endocárdio que invade essa matriz extracelular, prolifera e se diferencia em tecido conjuntivo.
-Formação de coxins endocárdicos atrioventriculares ao final da 4ª semana.
-Transformação	epitélio-mesenquimal (TEM) das células endocárdicas internas.
-Aproximação dos coxins endocárdicos AV (5ª semana).
-Fusão dos coxins - divisão do canal AV: canal AV direito e canal AV esquerdo. 
-Separação parcial do átrio e ventrículo primitivos.
-Atuação transitória dos coxins endocárdicos como valvas AV.
· Defeito de septação do canal atrioventricular!
· Defeito de coxins endocárdicos!
· Tronco arterioso: é parte do bulbo cardíaco e é cranialmente contínuo ao saco aórtico (onde surgem as artérias dos arcos faríngeos).
· Seio venoso: recebe as veias umbilicais (do córion), vitelinas (da vesícula umbilical) e cardinal (do embrião).
· Formação da alça cardíaca no coração primitivo: inicialmente o tubo cardíaco é curto e relativamente reto, mas ao alongar-se ele forma uma alça, trazendo a região atrial para posição cefálica e dorsal ao ventrículo – torções.
· Septação ventricular do coração: 
-Crista mediana -> à septo interventricular muscular. Surge no assoalho do ventrículo, próximo de seu ápice, cresce por proliferação de mioblastos.
-Septo interventricular: porção muscular, que parte do assoalho do ventrículo/ porção membranosa, originada a partir do lado direito do coxim endocárdico.
-Crista Muscular Mediana -> Septo Interventricular Primitivo - Forame Interventricular (7a sem.) - Cristas Bulbares Direita e Esquerda e Coxin Endocárdico.
· Septação atrial do coração:
-Uma etapa necessária na separação das circulações sistêmicas e pulmonar é a separação parcial dos átrios definitivos e a divisão do canal atrioventricular comum em direito e esquerdo.
-Inicia-se ao final da 4ª semana, aproximadamente no 26º dia.
-Divisão em átrio esquerdo e átrio direito.
-Resulta da formação, modificação e fusão dos septos: septum primum e septum secundum;
-Septum primum: formação de uma membrana delgada com a forma de uma lua crescente no teto do átrio primitivo, que cresce em direção aos coxins endocárdicos.
-Septum secundum: prega muscular espessa que surge a direita do septo I. À medida que cresce durante a 5ª e 6ª semanas cobre gradualmente o forame II. Prega muscular fecha incompletamente o forame II deixando uma comunicação entre os átrios direito e esquerdo, forame oval. Este só se fechará depois do nascimento.
· Genes envolvidos no processo de desenvolvimento do coração: o estágio imediato à gastrulaçao é o estabelecimento da geração de diversas linhagens de tecidos, a partir de uma população de células progenitoras pluripotentes e da coloração dos diferentes tipos celulares em seus locais apropriados no embrião. Nessa fase pode se acompanhar o processo de regionalização de progenitores da linhagem de células cardíacas e sua especificação na formação deste órgão. As células cardíacas são recrutadas do epiblasto superficial para a área pré cardíaca, ingressam e migram para dentro do embrião, formando um par de tubos que fusionam em um único tubo, na posição ventral e média. Esse coração primitivo contém múltiplas camadas exibe regionalização rostro caudal e rotação. A camada mesodérmica também contribui com linhagens celulares tanto da região extra embrionária quanto da embrionária, como fonte de células precursoras cardíacas, encontrando se localizada posterior à placa neural. A camada endodérmica que irá também compor o coração emerge recrutada para a formação do coração. Chega se, então, ao formato de coração tubular que migra anterior lateralmente ao tubo neural. Há evidências que o endoderma age como indutor de sinalização para a diferenciação do coração, sendo primordial no estabelecimento da diversidade dos cardomiócitos. Em uma etapa mais tardia também a camada ectodérmica é indutora cardíaca.
· Organização morfológica do coração: direcionada pela função fisiológica das vias de entrada e saída, determinada pela ação de genes que codificam o eixo ântero posterior do coração. Nesse processo morfogenético existem genes que expressam fatores transcricionais tais como:
-Proteína Morfogenética óssea (BMP).
-Fator Amplificador de Miócitos (Mef2C).
-Receptor de Ácido Retinóico (RAR).
-Fatores Transcricionais (GATA-4, 5, 6).
· Também os genes dito seletores, como eHAND e Hox controlam os genes subordinados a eles, chamados de realizadores NKX 5 e Tbx que possuem o código direto da função relativa à diferenciação celular nas linhagens que compõem por exemplo, os órgãos, inclusive o coração que se inicia como um vaso muscular e vai se sofisticando em múltipas câmaras, válvulas, septos endocárdio, trabeculações, sistema de condução, circulação coroniana e uma interfase crítica de lateridade requerendo uma complexa interação entre os tecidos.
· Malformações congênitas do coração e dos grandes vasos:
-Defeitos do septo atrial (DSAs): Se a reabsorção ocorrer em localizações anormais, o
Septum primum ficará fenestrado ou reticulado. Se houver reabsorção excessiva do septum primum, o resultante septum primum encurtado não cobre o forame oval. Se um forame oval anormalmente grande resultar de uma anomalia do desenvolvimento do septum secundum um septum primum normal não fechará o forame oval ao nascimento. DSAs grandes resultam da combinação da reabsorção excessiva do septum primum e de um forame oval grande. Esta anomalia cardíaca é caracterizada por uma grande abertura entre os átrios direito e esquerdo. Defeitos dos coxins endocárdicos e septo atrioventricular com DAS tipo primum: o septum primum não se funde com os coxins endocárdicos, deixando um foramen primum patente; em geral também existe uma fenda na válvula mitral.
-Defeitos do septo ventricular (DSVs): o fechamento incompleto do forame interventricular e a falta de desenvolvimento da parte membranosa do septo interventricular resultam no não crescimento do lado direito dos coxins endocárdicos fundidos que, em conseqüência, não se fundem com o septo aortopulmonar e com a parte
muscular do septo interventricular. A anomalia do septo membranoso constitui o tipo mais comum de DSV.
-Divisão arterial do tronco arterioso: tronco arterioso persistente - resulta da falta de desenvolvimento do septo aortopulmonar, o tronco arterioso não se divide em aorta e tronco pulmonar, o tipo mais observado é um vaso arterial único que dá origem ao tronco
pulmonar e à aorta ascendente, no segundo tipo mais comum, as artérias pulmonares direita e esquerda nascem bem próximas da parede dorsal do tronco arterioso persistente.
-Transposição das grandes artérias (TGA): em casos típicos, a aorta está em posição anterior ao tronco pulmonar e nasce do ventrículo direito, enquanto o tronco pulmonar nasce do ventrículo esquerdo. Para sobrevivência, é preciso que haja uma anomalia do septo (DSA ou DSV), ou um ducto arterioso patente, para permitir alguma troca de sangue entre as circulações pulmonar e sistêmicas. Durante a divisão do tronco arterioso, o septo aortopulmonar não segue um curso em espiral, resulta a inversão dasgrandes artérias.
-Tetralogia de Fallot: combinação de quatro anomalias cardíacas, consistindo em:
1. Estenose pulmonar, ou estreitamento da região da saída do fluxo ventricular direito.
2. Anomalia do septo ventricular.
3. Aorta cavalgante.
4. Hipertrofia do ventrículo direito.
Esta condição causa cianose (roxeamento) dos lábios e unhas dos dedos das mãos, por esta razão, tais bebes são às vezes referidos como "bebês azuis".
· Derivados das artérias dos arcos faríngeos:
· Fatores que influenciam o controle do fechamento do Ducto Arterial: oxigênio/ bradicinina/ prostaglandina E2/ TGF beta/ indometacina e prostaciclina.
· Derivados das estruturas vasculares: Veia Umbilical - transfusão sanguínea (eritroblastose fetal) e ligamento redondo pode permanecer canalizado/ Ligamento Teres - porção intra abdominal da veia umbilical/ Ligamento Venoso - ducto venoso/ Ligamentos Umbilicais Mediais - artérias umbilicais/ Forame Oval - fechamento anatômico no 3 mês, septum primum, septum secundum/ Ducto Arterial - fechamento funcional no 1 dia após o nascimento, fechamento anatômico no 12 semana após o nascimento, formação do Ligamento Arterial.
· Desenvolvimento do sistema linfático: 
corrigir uma mutação em um gene, o MYBPC3, responsável por uma doença chamada cardiomiopatia hipertrófica